Як лікується гемофілія?

Головним компонентом лікування гемофілії є своєчасне адекватне замісне вжиття заходів, що поповнюють рівень дефіцитного фактора в плазмі. Наразі існує три методи лікування пацієнтів з гемофілією:

• профілактичний;
• лікування вдома;
• лікування при виникненні кровотечі.

Профілактичний метод лікування гемофілії

Це найпрогресивніший метод. Його мета — підтримувати активність дефіцитного фактора на рівні близько 5% від норми, щоб уникнути крововиливів у суглобах. Профілактичне лікування починається у віці 1-2 років до першого гемартрозу або одразу після нього. Для лікування використовуються високоочищені концентрати факторів згортання крові (КФЗ). Препарати вводяться 3 рази на тиждень при гемофілії А та 2 рази на тиждень при гемофілії В (оскільки період напіввиведення фактора IX довший) з розрахунку 25-40 МО/кг. Тривалість профілактичного лікування коливається від кількох місяців до довічного. Пацієнти не мають жодних порушень опорно-рухового апарату, вони повністю соціально адаптовані та можуть займатися спортом.

Концентрати фактора згортання крові VIII

Підготовка	Спосіб отримання	Інактивація вірусів	Застосування
Гемофільна інфекція М.	Імуноафінна хроматографія з моноклональними антитілами до фактора VIII	Розчинник-детергент + імуноафінна хроматографія	Гемофілія А, інгібіторна гемофілія А
Імунітет	Іонообмінна хроматографія	Подвійний: розчинник-миючий засіб + термічний	Гемофілія А, інгібіторна гемофілія А, хвороба фон Віллебранда
Коейт-ДВІ	Хроматографія	Подвійний: розчинник-миючий засіб + термічний	Гемофілія А, інгібіторна гемофілія А
Емоклот Д.І.	Хроматографія	Подвійний: розчинник-миючий засіб + термічний	Гемофілія А, інгібіторна гемофілія А

Концентрати фактора згортання крові IX

Підготовка	Спосіб отримання	Інактивація вірусів	Застосування
Імунін	Іонообмінна хроматографія	Подвійний: розчинник-миючий засіб + термічний	Гемофілія B, інгібіторна гемофілія B
Аймафікс	Хроматографія	Подвійний: розчинник-миючий засіб + термічний	Гемофілія B
Октан F	Хроматографія	Подвійний: розчинник-миючий засіб + термічний	Гемофілія B, інгібіторна гемофілія B

Підходи до призначення цих препаратів такі ж, як і при гемофілії А.

Лікування гемофілії в домашніх умовах

Рекомендується пацієнтам з менш вираженим геморагічним синдромом або обмеженим запасом ліків. Препарат вводять одразу після травми або при найменших ознаках крововиливу, що починається. Негайне введення препарату допомагає зупинити кровотечу на ранній стадії, запобігає пошкодженню тканин або утворенню масивного гемартрозу при меншій витраті ліків. КФС також використовується для домашнього лікування.

Лікування гемофілії після виникнення кровотечі

Таке лікування вимагає невеликої кількості препаратів, але не запобігає масивним міжм’язовим та заочеревинним гематомам і крововиливам у центральній нервовій системі. Пацієнти страждають на прогресуючу артропатію та соціально дезадаптовані. Їм призначають неочищені препарати, що не пройшли вірусну інактивацію: фактор згортання крові VIII (кріопреципітат), СЗП, нативний плазмовий концентрат (НПК).

Вибір методу лікування залежить від форми та тяжкості гемофілії, а також від місця крововиливу або кровотечі.

Для лікування легкої гемофілії з рівнем фактора понад 10% та жінок-носіїв гемофілії А з рівнем фактора VIII нижче 50% використовується десмопресин, який забезпечує вивільнення фактора VIII та фактора фон Віллебранда з депо ендотеліальних клітин. Десмопресин вводять внутрішньовенно крапельно в дозі 0,3 мкг/кг у 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду протягом 15-30 хвилин. Десмопресин показаний при незначних хірургічних втручаннях та операціях у жінок-носіїв. Важка гемофілія вимагає лікування концентратами факторів VIII/IX.

Відомо, що 1 МО фактора, що вводиться на 1 кг ваги пацієнта, підвищує активність фактора VIII у плазмі крові на 2% при гемофілії А та фактора IX на 1% при гемофілії B. Дозу факторів VIII/IX визначають за формулами:

• Доза для дитини віком до одного року = маса тіла х бажаний рівень фактора (%);
• Доза для дитини після одного року = маса тіла х бажаний рівень фактора (%) х 0,5.

Рекомендовані дози факторів VIII/IX варіюються в окремих випадках. Всі ФСК вводяться внутрішньовенно струменевим методом.

У початковій стадії гострого гемартрозу КФС вводять з розрахунку 10 МО/кг, у пізній стадії – 20 МО/кг з повторним введенням кожні 12 годин. Бажаний рівень фактора – 30-40%.

Пункція суглоба

Показання до пункції суглоба: первинний гемартроз; больовий синдром внаслідок масивного гемартрозу; рецидивуючий гемартроз; загострення хронічного синовіту.

Після аспірації крові в порожнину суглоба через день вводять гідрокортизон (гідрокортизону гемісукцинат) 50-100 мг, а для тривалого лікування – бетаметазон (дипроспан).

За наявності ознак хронічного синовіту в гострій стадії та рецидивуючого гемартрозу рекомендується проведення серії пункцій 1-3 рази на тиждень до повного купірування запалення на тлі щоденного гемостатичного лікування (загалом 4-6 пункцій).

За відсутності достатнього ефекту або неможливості адекватного лікування показана синовектомія (радіоізотопна, артроскопічна або відкрита). Через 1-2 дні після операції пацієнтам призначають фізіотерапію та курс профілактичного гемостатичного лікування протягом 3-6 місяців.

Лікування крововиливів у клубово-поперековому м'язі

КФС вводять у дозі 30-40 МО/кг кожні 8-12 годин протягом 2-3 днів за умови дотримання постільного режиму та обмеження фізичної активності.

Лікування носових кровотеч

При носових кровотечах КФС вводять зі швидкістю 10-20 МО/кг кожні 8-12 годин з одночасним зрошенням слизової оболонки носа карбазохромом (адроксоном), трансаміном, етамзилатом (дициноном), 5% амінокапроновою кислотою та тромбіном.

Лікування кровотечі слизової оболонки рота

Така кровотеча тривала. На місці пошкодження часто утворюється пухкий згусток, який перешкоджає зрощенню країв рани. Після введення КФС, зі швидкістю 20-40 МО/кг кожні 8-12 годин, згусток слід видалити та з’єднати краї рани. Антифібринолітичні засоби: амінокапронова кислота, трансамін. Фібриновий клей та охолоджена протерта їжа сприяють місцевому гемостазу.

Санація ротової порожнини

Перед лікуванням каріозного зуба достатньо одноразового внутрішньовенного введення концентратів факторів або, при гемофілії А, фактора згортання крові VIII (кріопреципітату). Амінокапронову кислоту призначають за 72-96 годин до та після процедури: дітям 5% амінокапронову кислоту внутрішньовенно крапельно в дозі 100 мг/кг на інфузію, дорослим – перорально до 4-6 г/добу амінокапронової кислоти в 4 прийоми. Гемостатичне лікування починають до операції та продовжують протягом 2-3 днів після неї. Препарат вводять зі швидкістю 10-15 МО/кг для видалення різців та 20 МО/кг для видалення великих молярів. Додатково використовують місцеві та системні антифібринолітичні засоби та фібриновий клей. Рекомендується суворо щадна дієта та холодні напої.

Лікування ниркової кровотечі

Гемостатичну дію проводять до купірування макрогематурії в дозі 40 МО/кг за одне введення. Бажаний рівень фактора – 40%. Крім того, призначають короткий курс преднізолону перорально в дозі 1 мг/кг на добу з подальшою швидкою відміною.

Застосування амінокапронової кислоти пацієнтам з нирковою кровотечею протипоказане через ризик розвитку тромбозу ниркових клубочків.

Шлунково-кишкова кровотеча

У разі шлунково-кишкової кровотечі показано ендоскопічне дослідження для уточнення причини та джерела кровотечі. Бажаний рівень фактора становить 60-80%. Необхідно активне застосування інгібіторів фібринолізу, а також лікування, загальноприйняте для ерозивно-виразкових захворювань шлунка та кишечника.

Кровотечі, що загрожують життю, включаючи крововилив у мозок, та обширні хірургічні втручання вимагають введення КФС зі швидкістю 50-100 МО/кг 1-2 рази на день до купірування ознак кровотечі та подальшого підтримуючого лікування меншими дозами до загоєння рани. Безперервна інфузія КФС у дозі 2 МО/кг на годину забезпечує їх постійний рівень не менше 50% від норми. Крім того, показано застосування інгібіторів фібринолізу. Згодом гемостатична дія проводиться згідно з профілактичним режимом лікування протягом 6 місяців.

За відсутності синдрому хронічної втоми (СХВ) використовуються фактор згортання крові VIII (кріопреципітат), СЗП та КНП (містять фактор IX).

Середня активність 1 дози фактора згортання крові VIII (кріопреципітату) становить 75 МО. Препарат підтримує рівень фактора VIII у межах 20-40%, що достатньо для хірургічних втручань. Його вводять повільно, внутрішньовенно струменево, у дозі 30-40 одиниць/кг через 8, 12, 24 години, залежно від бажаного рівня та типу кровотечі. 1 одиниця/кг препарату підвищує рівень фактора на 1%.

Якщо лікування пацієнтів з гемофілією B концентратом фактора IX неможливо, КНП застосовують з розрахунку 20-30 мл/кг на добу у 2 прийоми до стабілізації стану, а якщо це неможливо, застосовують СЗП. 1 доза СЗП/КНП містить, в середньому, 50-100 МО фактора IX. СЗП/КНП вводять з розрахунку 1 доза на 10 кг ваги пацієнта.

Об'єктивні обмеження застосування фактора згортання крові VIII (кріопреципітату), СЗП та КНП:

• нестандартність та незначний гемостатичний ефект (призводять до артропатії з обмеженням рухів з дитинства, а пізніше до ранньої інвалідності);
• низька очистка препаратів та відсутність противірусної інактивації (тому у 50-60% пацієнтів з гемофілією є позитивні маркери на гепатит С, 7% є постійними носіями вірусу гепатиту В);
• висока частота алергічних та трансфузійних реакцій;
• ризик перевантаження кровообігу внаслідок введення великих об’ємів цих засобів при мінімальній концентрації в них факторів згортання крові;
• імуносупресія;
• низька якість життя пацієнтів.

Інгібіторна форма гемофілії

Виникнення у пацієнтів з гемофілією інгібіторів антикоагулянтів, що належать до класу імуноглобулінів G, у крові ускладнює перебіг захворювання. Частота інгібіторної форми гемофілії коливається від 7 до 12%, а при дуже тяжкій гемофілії – до 35%. Інгібітор найчастіше з'являється у дітей віком 7-10 років, але може бути виявлений у будь-якому віці. Поява інгібітора до факторів VIII/IX погіршує прогноз захворювання: кровотеча стає профузною, комбінованою, розвивається тяжка артропатія, що призводить до ранньої інвалідності. Тривалість циркуляції інгібітора коливається від кількох місяців до кількох років. Визначення можливого інгібітора є обов'язковим для кожного пацієнта, як до початку лікування, так і під час нього, особливо за відсутності ефекту від замісної дії.

Наявність інгібітора в крові підтверджується за допомогою тесту Бетесда. Значенням вимірювання є одиниця Бетесда (ОБ). Чим вища концентрація інгібітора в крові, тим більша кількість одиниць Бетесда (або вищий титр ОБ). Низьким титром інгібітора вважається менше 10 Од/мл, середнім - від 10 до 50 Од/мл, високим - більше 50 Од/мл.

Лікування пацієнтів з інгібіторними формами гемофілії I

Підвищення ефективності лікування у пацієнтів з низькими титрами інгібіторів досягається шляхом використання високих доз концентратів факторів. Дозу підбирають емпірично для повної нейтралізації інгібітора, а потім концентрацію фактора VIII у крові пацієнта підтримують на заданому рівні протягом необхідного періоду.

При кровотечах, що загрожують життю, або коли потрібне хірургічне втручання, зазвичай використовуються препарати свинячого фактора VIII (Hyate-O), активованого протромбінового комплексу: антиінгібіторний коагулянтний комплекс (Feiba Team 4 Immuno) та (Autoplex), ептаког альфа [активований] (NovoSeven). Свинячий фактор згортання крові використовується при високому титрі інгібіторів у крові (від 10 до 50 МО і вище). У 40% пацієнтів інгібітор до свинячого фактора VIII з'являється через 1-2 тижні лікування. Лікування починають з дози 100 МО/кг (2-3 рази на день протягом 5-7 днів), яку за потреби збільшують. Обов'язкова премедикація гідрокортизоном для запобігання алергічним реакціям та тромбоцитопенії.

Концентрати протромбінового комплексу (ПКК) та концентрати активованого протромбінового комплексу (АКПК) забезпечують гемостаз, минаючи фактор VIII/IX. Вони містять активовані фактори VII та X, що значно підвищує ефективність лікування. Антиінгібіторний коагулянтний комплекс (Фейба Тім 4 Імуно) вводять у дозі 40-50 МО/кг (максимальна разова доза - 100 ОД/кг) кожні 8-12 годин.

Ептаког альфа [активований] (NovoSeven) утворює комплекс з тканинним фактором та активує фактори IX або X. Препарат вводять кожні 2 години. Дози від 50 мкг/кг (для титру інгібітора менше 10 ВЕ/мл) та 100 мкг/кг (для титру 10-50 ВЕ/мл) до 200 мкг/кг (для титру більше 100 ВЕ/мл). Антифібринолітичні засоби призначають у поєднанні з ним, а також з антиінгібіторним коагулянтним комплексом (Feiba Team 4 Immuno). Перевищення доз антиінгібіторного коагулянтного комплексу (Feiba Team 4 Immuno) та ептакогу альфа [активованого] (NovoSeven) призводить до тромботичних побічних ефектів.

У комплексному лікуванні інгібіторних форм гемофілії може бути застосований плазмаферез. Після видалення інгібітора пацієнту вводять 10 000-15 000 МО концентрату фактора згортання крові VIII. Застосовуються різні види імуносупресії: кортикостероїди, імунодепресанти.

Розвиток імунологічної толерантності згідно з Боннським протоколом

У першому періоді вводять фактор згортання крові VIII у дозі 100 МО/кг та антиінгібіторний коагулянтний комплекс (Feiba Tim 4 Immuno) у дозі 40-60 МО/кг 2 рази на день щодня, доки рівень інгібітора не знизиться до 1 МО/мл.

У другому періоді фактор згортання крові VIII вводять по 150 МО/кг 2 рази на день до повного зникнення інгібітора. Згодом більшість пацієнтів повертаються до профілактичного лікування.

Лікування високими дозами згідно з протоколом Мальме

Лікування призначають пацієнтам з титром інгібітора понад 10 ВЕ/кг. Екстракорпоральна абсорбція антитіл проводиться з одночасним введенням циклофосфаміду (циклофосфаміду) (12-15 мг/кг внутрішньовенно протягом перших двох днів, а потім з 3-го по 10-й день перорально по 2-3 мг/кг). Початкову дозу фактора згортання крові VIII розраховують таким чином, щоб повністю нейтралізувати інгібітор, що залишився в кровообігу, та підвищити рівень фактора згортання крові VIII більш ніж на 40%. Потім фактор згортання крові VIII вводять повторно 2-3 рази на день, щоб його рівень у крові залишався в межах 30-80%. Крім того, одразу після першого застосування фактора згортання крові VIII пацієнту внутрішньовенно вводять нормальний людський імуноглобулін G у дозі 2,5-5 г протягом першого дня або 0,4 г/кг на добу протягом 5 днів.

Лікування проміжними дозами препаратів фактора VIII передбачає їх щоденне введення в дозі 50 МО/кг.

Застосування низьких доз фактора згортання крові VIII передбачає його початкове введення у високій дозі для нейтралізації інгібітора. Надалі фактор вводять по 25 МО/кг кожні 12 годин протягом 1-2 тижнів щодня, потім через день. Протокол використовується при кровотечах, що загрожують життю, та хірургічних втручаннях.

Ускладнення замісної терапії

Поява інгібітора факторів дефіциту в крові, розвиток тромбоцитопенії, гемолітичної анемії та вторинного ревматоїдного синдрому. До ускладнень також належать інфекція вірусами гепатиту В і С, ВІЛ, парвавірусом В 19 та цитомегаловірусом.

Практичні рекомендації для пацієнтів з гемофілією

• Пацієнти та члени їхніх сімей повинні отримувати спеціалізовану медичну допомогу в центрах лікування гемофілії, де їх навчають навичкам внутрішньовенних ін'єкцій та основам замісної терапії.
• Виховання дітей проходить нормально, різниця лише в тому, що з раннього дитинства необхідно уникати травм (класти подушки навколо ліжечка, не давати іграшки з гострими кутами тощо).
• Дозволені лише безконтактні види спорту, такі як плавання.
• Профілактична санація зубів проводиться регулярно.
• Пацієнтам роблять щеплення від вірусних гепатитів В та А.
• Хірургічні втручання, видалення зубів, профілактичні щеплення та будь-які внутрішньом'язові ін'єкції проводяться лише після адекватного замісного лікування.
• НПЗЗ можна застосовувати лише за суворими показаннями, лише за наявності гемофільної артропатії та загострення хронічного синовіту. Необхідно уникати прийому антиагрегантів та антикоагулянтів.
• Перед хірургічними втручаннями та якщо лікування неефективне, пацієнтів обстежують на наявність інгібітора факторів VIII або IX.
• Двічі на рік пацієнтам здають аналізи на маркери вірусних гепатитів В і С та ВІЛ, а також проводять біохімічний аналіз крові з печінковими пробами.
• Раз на рік пацієнти проходять медичний огляд.
• Вони реєструють інвалідність дитинства.

Орієнтовна річна потреба одного пацієнта з гемофілією в дефіцитному факторі згортання крові вважається 30 000 МО. Також можна розрахувати потребу в антигемофільних препаратах залежно від чисельності населення: 2 МО фактора на одного мешканця на рік або 8500 доз фактора згортання крові VIII (кріопреципітату) на 1 мільйон мешканців на рік.

Ускладнення гемостатичної терапії та їх профілактика при гемофілії. У пацієнтів з тяжкою формою гемофілії при багаторазових інфузіях концентратів фактора VIII можуть вироблятися нейтралізуючі антитіла проти нього (виявляються у 10-20% випадків), що проявляється низькою активністю фактора VIII у крові, незважаючи на його заміщення великими дозами. Подібні інгібуючі фактори можуть вироблятися проти фактора згортання крові IX при тяжкій гемофілії B.

Наявність інгібіторів слід підозрювати у пацієнтів, у яких замісна терапія не справляє гемостатичного ефекту, а рівень введеного фактора в крові продовжує залишатися низьким. Титр інгібітора в крові опосередковано визначається на основі розрахунку, що 1 одиниця/кг інгібітора нейтралізує 1% фактора згортання крові. Діагноз інгібіторної форми гемофілії підтверджується за відсутності скорочення часу рекальцифікації плазми пацієнта, до якої була додана плазма здорової людини.

Для профілактики інгібіторних форм гемофілії використовуються різні схеми лікування: високодозова терапія концентратами фактора VIII у поєднанні з імуносупресією, застосування середніх або низьких доз.

Ризик інфікування пацієнта гепатитом B або ВІЛ. Найбезпечнішими є очищені моноклональні рекомбінантні концентрати фактора VIII; найнебезпечнішим є кріопреципітат, який готують із суміші плазм сотень (до 2000) донорів. Для СНІДу у дітей типові такі симптоми: гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, втрата ваги, лихоманка; нез'ясована інтерстиціальна пневмонія; персистуючі бактеріальні інфекції (отит, менінгіт, сепсис); пневмоцистоз, рідше цитомегаловірусна інфекція, токсоплазмоз, кандидоз; нез'ясовані прогресуючі неврологічні симптоми; аутоімунна тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія.

Імунокомплексні та аутоімунні ускладнення. При тривалій замісній терапії антигемофільними препаратами у великих дозах можливий розвиток ревматоїдного артриту, гломерулонефриту, амілоїдозу та інших патоімунних захворювань.

Ізоімунні ускладнення. Ризик гемолізу виникає, коли пацієнтам з гемофілією з групами крові A(II), B(III), AB(IV) вводять кріопреципітат, отриманий з плазми сотень донорів.

Показання до термінової госпіталізації: кровотеча з ротової порожнини (прикушування язика, розрив вуздечки, видалення зуба); гематоми в області голови, шиї, ротової порожнини; головний біль, пов'язаний з травмою та наростаючий з часом; великі гематоми коліна та інших великих суглобів; підозра на заочеревинні гематоми; шлунково-кишкова кровотеча.

Профілактика кровотеч у пацієнтів з гемофілією: своєчасне призначення адекватної замісної гемостатичної терапії; профілактика травм із забезпеченням достатньої фізичної активності; профілактика інфекційних захворювань; введення препаратів перорально або внутрішньовенно; внутрішньом'язові ін'єкції виключаються (підшкірні ін'єкції до 2 мл є допустимими); введення гамма-глобуліну під захистом антигемофільного глобуліну; виключення ацетилсаліцилової кислоти; заміна парацетамолом; санація зубів та зміцнення ясен.

Прогноз при гемофілії несприятливий у разі спинномозкової або ниркової кровотечі з закупоркою сечовивідних шляхів та розвитком гострої ниркової недостатності, і сумнівний у разі крововиливу в мозок.

Обсяг реабілітації: повноцінне харчування, збагачене вітамінами; режим з розумними обмеженнями фізичної активності; профілактика травм; звільнення від уроків фізкультури та праці; санація вогнищ хронічної інфекції та своєчасна санація зубів; виключення вакцинації та прийому ацетилсаліцилової кислоти; при гемартрозі - хірургічне та фізіотерапевтичне лікування; лікувальна фізкультура, масаж та всі види апаратної реабілітації; навчання батьків техніці екстреного внутрішньовенного введення гемостатичних препаратів при травмах та виникненні геморагічного синдрому; санаторно-курортне лікування; оптимізація якості життя, сімейна психотерапія та профорієнтація.

Амбулаторне спостереження. Проводиться спільно гематологом спеціалізованого центру та дільничним педіатром. Дитина звільнена від щеплень та уроків фізкультури в школі через ризик травмування. Водночас пацієнту з гемофілією показана фізична активність, оскільки вона підвищує рівень фактора VIII. Харчування хворої дитини не відрізняється від харчування здорових дітей. З лікарських трав показані відвари материнки та заячої губи п'янкої (лагохілус). При застуді не слід призначати аспірин або індометацин (перевага надається ацетамінофену). Баночні процедури протипоказані, оскільки вони можуть спровокувати виникнення легеневих кровотеч.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]