Як лікується гемофілія?

Основний компонент лікування гемофілії - своєчасне адекватне заместительное вплив, заповнюють рівень дефіцитного фактора в плазмі. В даний час існує три методи лікування хворих на гемофілію:

• профілактичний;
• лікування вдома;
• лікування за фактом виникнення кровотечі.

Профілактичний метод лікування гемофілії

Це найбільш прогресивний метод. Його мета - підтримка активності дефіцитного фактора на рівні близько 5% норми, щоб уникнути крововиливів в суглоби. Профілактичне лікування починають у віці 1-2 роки до виникнення першого гемартроза або відразу після нього. У лікуванні застосовують концентрати факторів згортання (КФС) високого ступеня очищення. Препарати вводять 3 рази на тиждень при гемофілії А і 2 рази в тиждень при гемофілії В (так як період напіввиведення фактора IX триваліший) з розрахунку 25-40 МО / кг. Тривалість профілактичного лікування - від декількох місяців до довічного. У пацієнтів відсутні ураження опорно-рухового апарату, вони повністю соціально адаптовані і можуть займатися спортом.

Концентрати фактора згортання крові VIII

Препарат	Спосіб отримання	Інактивація вірусу	Застосування
Гемофілів М	Імуноафінного хроматографія з моноклональними антитілами до фактору VIII	Сольвент-детергентні + імуноафінного хроматографія	Гемофілія А, Інгібіторна гемофілія А
Імунна	Ионообменная хроматографія	Подвійна: сольвент-детергентні + термічна	Гемофілія А, Інгібіторна гемофілія А, хвороба Віллебранда
Coate-DVI	Хроматографія	Подвійна: сольвент-детергентні + термічна	Гемофілія А, інгібіторна гемофілія А
Емоклот Д. І.	Хроматографія	Подвійна: сольвент-детергентні + термічна	Гемофілія А, інгібіторна гемофілія А

Концентрати фактора згортання крові IX

Препарат	Спосіб отримання	Інактивація вірусу	Застосування
Іммунін	Ионообменная хроматографія	Подвійна: сольвент-детергентні + термічна	Гемофілія В, інгібіторна гемофілія В
Аймафікс	Хроматографія	Подвійна: сольвент-детергентні + термічна	Гемофілія В
Октанайн Ф	Хроматографія	Подвійна: сольвент-детергентні + термічна	Гемофілія В, інгібіторна гемофілія В

Підходи в призначенні цих препаратів такі ж, як і при гемофілії А.

Лікування гемофілії на дому

Рекомендується хворим або з менш вираженим геморагічним синдромом, або при обмежених можливостях лікарського забезпечення. Препарат вводять відразу після травми або при найменших ознаках починається крововиливи. Негайне введення препарату сприяє зупинці кровотечі на ранньому етапі, запобігає пошкодженню тканин або утворення масивного гемартроза при меншій витраті препаратів. Для лікування на дому також застосовують КФС.

Лікування гемофілії за фактом виникнення кровотечі

Таке лікування вимагає невеликої кількості препаратів, але не дозволяє уникнути масивних міжм'язової і заочеревинних гематом і крововиливів в ЦНС. Пацієнти страждають прогресуючої артропатией і соціально дезадаптовані. Їм призначають неочищені, які не пройшли вірусну інактивацію препарати: фактор згортання крові VIII (кріопреципітат), СЗП, концентрат нативної плазми (КНП).

Вибір методу лікування залежить від форми та тяжкості гемофілії, а також від локалізації крововиливу або кровотечі.

Для лікування легкої форми гемофілії з рівнем фактора більше 10% і жінок-носії гемофілії А з рівнем фактора VIII менше 50% застосовують десмопрессин, який забезпечує звільнення фактора VIII і фактора Віллебранда з депо ендотеліальних клітин. Десмопрессин вводять внутрішньовенно крапельно в дозі 0,3 мкг / кг в 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду за 15-30 хв. Десмопрессин показаний при необшірний хірургічних втручаннях і при проведенні операцій у жінок-носії. При важкій формі гемофілії потрібне лікування концентратами факторів VIII / IX.

Відомо, що 1 ME фактора, введена з розрахунку на 1 кг маси пацієнта, підвищує активність фактора VIII в плазмі крові на 2% ДФІ гемофілії А і фактора IX на 1% при гемофілії В. Дозу факторів VIII / IX визначають за формулами:

• Доза дитині до року = маса тіла х бажаний рівень фактора (%);
• Доза дитині після року = маса тіла х бажаний рівень фактора (%) х0,5.

Рекомендовані дози факторів VIII / IX в конкретних випадках різні. Все КФС вводять внутрішньовенно струменевий.

У початковій стадії гострого гемартроза КФС вводять з розрахунку 10 МО / кг, в пізній стадії - 20 МО / кг з повторним введенням кожні 12 год. Бажаний рівень фактора - 30-40%.

Пункція смокче

Показання до пункції суглоба: первинний гемартроз; больовий синдром внаслідок масивного гемартроза; рецидивний гемартроз; загострення хронічного синовіту.

У порожнину суглоба після аспірації крові вводять гідрокортизон (гідрокортизону гемисукцинат) 50-100 мг через день, а для пролонгованого лікування - бетаметазон (дипроспан).

При наявності ознак хронічного синовіту в стадії загострення і рецидивуючих гемартрозах рекомендують серію пункцій 1-3 рази в тиждень до повного усунення запалення на тлі щоденного гемостатического лікування (всього 4-6 пункцій).

При відсутності достатнього ефекту або неможливості адекватного лікування показана сіновектомія (радіоізотопна, артроскопічна або відкрита). Через 1-2 дні після операції пацієнтам призначають фізіотерапію і курс профілактичного гемостатического лікування протягом 3-6 міс

Лікування при крововиливах в клубово-поперековий м'яз

КФС вводять в дозі 30-40 МО / кг кожні 8-12 годин протягом 2-3 діб за умови постільного режиму і обмеження фізичних навантажень.

Лікування при носових кровотечах

При носових кровотечах КФС вводять з розрахунку 10-20 МО / кг кожні 8-12 год з одночасним зрошенням слизової оболонки носа карбазохромом (адроксона), трансамін, Етамзилат (дицинон), 5% амінокапроновоі кислотою і тромбіном.

Лікування при кровотечах слизових оболонок порожнини рота

Такі кровотечі носять тривалий характер. На місці пошкодження часто утворюється пухкий згусток, який не дозволяє краях рани з'єднатися. Після введення КФС, з розрахунку 20-40 МО / кг кожні 8-12 год, слід видалити згусток і забезпечити з'єднання країв рани. Антифібрінолітичні засоби: амінокапронова кислота, трансамін. Фібриновий клей і охолоджена протерта їжа сприяють місцевому гемостазу.

Санація ротової порожнини

Перед лікуванням каріозного зуба достатньо одноразового внутрішньовенного введення концентратів факторів або, при гемофілії А, фактора згортання крові VIII (криопреципитата). Протягом 72-96 год до і після процедури призначають амінокапронову кислоту: дітям 5% амінокагфоновую кислоту внутрішньовенно крапельно в дозі 100 мг / кг на одну інфузію, дорослим - внутрішньо до 4-6 г / сут амінокапроновоі кислоти за 4 прийоми. Гемостатичний лікування починають перед операцією та продовжують 2-3 доби після неї. Препарат вводять з розрахунку 10-15 МО / кг для екстракції різців і 20 МО / кг при видаленні великих корінних. Додатково використовують місцеві і системні антифібринолітичні засоби, фібриновий клей. Рекомендують строгукз щадну дієту і холодну питво.

Лікування при ниркових кровотечах

Гемостатичний вплив проводять до купірування макрогематурии в дозі 40 МО / кг на введення. Бажаний рівень фактора - 40%. Крім цього, призначають короткий курс преднізолону всередину в дозі 1 мг / кг на добу з подальшою швидкою скасуванням.

Застосування амінокапронової кислотою пацієнтами з нирковими кровотечами протипоказано у зв'язку з ризиком тромбозу ниркових клубочків.

Шлунково-кишкові кровотечі

При шлунково-кишкових кровотечах показано ендоскопічне дослідження для уточнення причини і джерела кровотечі. Бажаний рівень фактора - 60-80%. Необхідно активне застосування інгібіторів фібринолізу, а також лікування, загальноприйняте при ерозивновиразкових захворюваннях шлунка і кишечника.

Небезпечні для життя кровотечі, в тому числі крововиливи в головний мозок, і великі хірургічні втручання вимагають введення КФС з розрахунку 50-100 МО / кг 1-2 рази на добу до купірування ознак кровотечі і подальшого підтримуючого лікування меншими дозами до загоєння рани. Безперервна інфузія КФС в дозі 2 МО / кг на годину забезпечує їх постійний рівень не нижче 50% норми. Крім того, показано застосування інгібіторів фібринолізу. Надалі гемостатическое вплив ведуть за схемою профілактичного лікування протягом 6 міс.

При відсутності КФС використовують фактор згортання крові VIII (кріопреципітат), СЗП і КНП (містять фактор IX).

Середня активність 1 дози фактора згортання крові VIII (криопреципитата) становить 75 ME. Препарат підтримує рівень фактора VIII в межах 20-40%, що досить для проведення хірургічних втручань. Вводять повільно, внутрішньовенно струйно, в дозі 30-40 од / кг через 8,12, 24 ч, в залежності від бажаного рівня і виду кровотечі. 1 од / кг препарату підвищує рівень фактора на 1%.

При неможливості лікування хворих на гемофілію В концентратом фактора IX використовують КНП з розрахунку 20-30 мл / кг на добу в 2 прийоми до стабілізації стану, а при його відсутності - СЗП. В1 дозі СЗП / КНП в середньому міститься 50-100 ME фактора IX. Вводять СЗП / КНП з розрахунку 1 доза на 10 кг маси пацієнта.

Об'єктивні обмеження застосування фактора згортання крові VIII (криопреципитата), СЗП і КНП:

• нестандартізованность і незначний гемостатичний ефект (призводять з дитинства до артропатии з обмеженням рухів, а в подальшому ~ до ранньої інвалідності);
• низька очищення препаратів і відсутність противірусної інактивації (тому 50-60% хворих на гемофілію мають позитивні маркери гепатиту С, 7% - постійні носії вірусу гепатиту В;
• висока частота алергічних і поеттрансфузіонних реакцій;
• загроза перевантаження кровообігу через введення великих обсягів цих засобів при мінімальній концентрації в них факторів згортання;
• імуносупресія;
• низька якість життя пацієнтів.

Інгібіторна форма гемофілії

Поява у пацієнтів з гемофілією циркулюючих антикоагулянтів-інгібіторів, що відносяться до класу імммуноглобулінов G, ускладнюють перебіг хвороби. Частота ингибиторной форми гемофілії коливається від 7 до 12%, а при дуже важкій гемофілії - до 35%. Інгібітор частіше з'являється у дітей 7-10 років, але може бути виявлений в будь-якому віці. Поява інгібітора до факторів VIII / IX обтяжує прогноз захворювання: кровотечі стають профузними, поєднаними, розвивається важка артропатия, яка веде до ранньої інвалідності. Тривалість циркуляції інгібітора становить від кількох місяців до кількох років. Визначення можливого інгібітора проводять в обов'язковому порядку у кожного пацієнта, як перед початком лікування, так і в його процесі, особливо при відсутності ефекту від замісного впливу.

Присутність інгібітору в крові підтверджують тестом Бетезда (Bethesda). Величина вимірів - одиниця Бетезда (BE). Чим більше концентрація інгібітора в крові, тим більше кількість одиниць Бетезда (або вище титр Бетезда). Низьким вважається титр інгібітора менше 10 од / мл, середнім - від 10 до 50 од / мл, високим - понад 50 од / мл.

Лікування хворих інгібіторної формами гемофілії I

Підвищення ефективності лікування пацієнтів з низьким титром інгібітора досягають великими дозами концентратів фактора. Дозу підбирають емпірично, щоб повністю нейтралізувати інгібітор, а потім підтримують концентрацію фактора VIII в крові пацієнта на заданому рівні протягом необхідного терміну.

При кровотечах, що загрожують життю, або при необхідності хірургічного втручання, зазвичай використовують свинячий фактор згортання крові VIII (Hyate-O), активовані препарати протромбінового комплексу: антиінгібіторний коагулянтной комплекс (Фейба Тім 4 Імуно) і (Autoplex), Ептаког альфа [активоване] ( НовоСевен). Свинячий фактор згортання крові застосовують при високому титрі інгібіторів в крові (від 10 до 50 BE і вище). У 40% пацієнтів через 1-2 тижні лікування з'являється інгібітор до свинячого фактору VIII. Лікування починають з дози 100 МО / кг (2-3 рази на добу протягом 5-7 днів), яку при необхідності збільшують. Для профілактики алергічних реакцій і тромбоцитопенії обов'язкове премедикація гидрокортизоном.

Концентрати протромбінового комплексу (КПК) і активовані концентрати протромбінового комплексу (аКПК) забезпечують гемостаз в обхід дії фактора VIII / IX. До їх складу входять фактори VII і X в активованому вигляді, що значно підвищує ефективність лікування. Антиінгібіторний коагулянтной комплекс (Фейба Тім 4 Імуно) вводять в дозі 40-50 МО / кг (максимальна разова доза - 100 од / кг) кожні 8-12 год.

Ептаког альфа [активоване] (НовоСевен) утворює комплекс з тканинним фактором і активує фактори IX або X. Препарат вводять кожні 2 ч. Дози від 50 мкг / кг (при титрі інгібітора менше 10 ВЕ / мл) і 100 мкг / кг (при титрі 10-50 ВЕ / мл) до 200 мкг / кг (при титрі більше 100 ВЕ / мл). У комбінації з ним, як і з антиінгібіторний коагулянтной комплексом (Фейба Тім 4 Імуно), призначають антифібринолітичні засоби. Перевищення доз антиінгібіторний коагулянтной комплексу (Фейба Тім 4 Імуно) і Ептаког альфа [активованого] (НовоСевен) призводить до тромботическим побічних реакцій.

У комплексному лікуванні інгібіторних форм гемофілії можливе застосування плазмаферезу. Після видалення інгібітора пацієнтові вводять 10 000-15 000 ME концентрату фактора згортання крові VIII. Застосовують різні види імуносупресії: кортикостероїди, імунодепресанти.

Вироблення імунологічної толерантності За боннському протоколу

У перший період вводять фактор згортання крові VIII по 100 МО / кг і антиінгібіторний коагулянтной комплекс (Фейба Тім 4 Імуно) по 40-60 МО / кг 2 рази на добу щодня до зниження інгібітора до 1 ВЕ / мл.

У другій період фактор згортання крові VIII вводять по 150 МО / кг 2 рази на добу до повного зникнення інгібітора. Надалі більшість пацієнтів повертають до профілактичному лікуванню.

Високодозне лікування за протоколом Мальме

Лікування призначають пацієнтам з титром інгібітора більше 10 ВЕ / кг. Проводять екстракорпоральну абсорбцію антитіл з одночасним введенням циклофосфаміду (циклофосфану) (12-15 мг / кг внутрішньовенно в перші дві доби, а потім 2-3 мг / кг застосовують всередину з 3 по 10-у добу). Первісну дозу фактора згортання крові VIII розраховують так, щоб повністю нейтралізувати залишився в циркуляції інгібітор і підвищити рівень фактора згортання крові VIII більш ніж на 40%. Потім фактор згортання крові VIII вводять повторно, 2-3 рази на день, щоб його рівень в крові зберігався в межах 30-80%. Крім цього, відразу після першого застосування фактора згортання крові VIII, пацієнту внутрішньовенно вводять нормальний людський імуноглобулін G в дозі 2,5-5 г в першу добу або 0,4 г / кг на добу протягом 5 днів.

Лікування з використанням проміжних доз препаратів фактора VIII включає їх щоденне введення в дозі 50 МО / кг.

Застосування низьких доз фактора згортання крові VIII передбачає первинне введення його у високій дозі для нейтралізації інгібітору. Надалі фактор вводять по 25 МО / кг кожні 12 годин протягом 1-2 тижнів щодня, далі - через день. Протокол застосовують при загрозливих для життя кровотечах і при хірургічних втручаннях.

Ускладнення замісного лікування

Поява інгібітора до дефіцитним факторів в крові, розвиток тромбоцитопенії, гемолітична анемія і вторинний ревматоїдний синдром. Також до ускладнень відносять інфікування вірусами гепатитів В і С. ВІЛ, парвавірусом В 19 і цитомегаловірусом.

Практичні рекомендації для болих на гемофілію

• Хворі і члени їх сімей повинні отримувати спеціалізовану медичну допомогу в центрах по лікуванню гемофілії, де їх навчають навичкам внутрішньовенних ін'єкцій і основам замісного лікування.
• Виховання дітей звичайне, відрізняється тільки тим, що з раннього дитинства необхідно уникати травм (обкладати ліжечко подушками, не давати іграшки з гострими кутами і т.д.).
• Можливі заняття тільки неконтактними видами спорту, наприклад, плаванням.
• Регулярно проводять профілактичну санацію зубів.
• Хворих вакцинують проти вірусних гепатитів В і А.
• Оперативні втручання, екстракції зубів, профілактичні щеплення та будь-які внутрішньом'язовіін'єкції проводять тільки після адекватного замісного лікування.
• НПЗП можна застосовувати за суворими показаннями, тільки при наявності гемофілічної артропатии і загостренні хронічного синовіту. Необхідно уникати прийому дезагрегантов і антикоагулянтів.
• Перед оперативними втручаннями та при неефективності лікування проводять скринінг пацієнтів на наявність інгібітору до VIII або IX факторів.
• Два рази на рік у хворих визначають маркери вірусних гепатитів В і С та ВІЛ а також роблять біохімічний аналіз крові з дослідженням печінкових проб.
• Раз на рік хворі проходять диспансеризацію.
• Оформляють інвалідність дитинства.

Орієнтовна потреба одного хворого на гемофілію в дефіцитному факторі згортання крові в рік вважається рівною 30 000 ME. Можливі також розрахунки потреби в антигемофільних препаратах в залежності від чисельності населення: 2 ME фактора на кожного жителя в рік або 8500 доз фактора згортання крові VIII (криопреципитата) на 1 млн жителів у рік.

Ускладнення гемостатичної терапії та їх профілактика гемофілії. У хворих на тяжку форму гемофілії при багаторазових вливаннях концентратів фактора VIII до нього можуть вироблятися нейтралізуючі антитіла (виявляються в 10-20% випадків), що проявляється низькою активністю фактора VIII в крові, незважаючи на заміщення його великими дозами. Аналогічні інгібіторні фактори можуть вироблятися проти IX фактора згортання при важкій гемофілії В.

Наявність інгібіторів необхідно припускати у тих хворих, у яких заміщає терапія не дає гемостатического ефекту, а рівень в крові вводиться фактора продовжує залишатися низьким. Титр інгібітора в крові побічно визначають виходячи з розрахунку, що 1 од / кг інгібітора нейтралізує 1% фактора згортання. Діагноз ингибиторной форми гемофілії підтверджується при відсутності укорочення часу рекальцифікації плазми хворого, в яку додали плазму здорової людини.

Для профілактики інгібіторних форм гемофілії застосовують різні схеми лікування: високодозової терапію концентратами фактора VIII в комбінації з імунною супресією, використання середніх або низьких доз.

Ризик інфікування хворого на гепатит В або ВІЛ. Найбільш безпечними є очищені моноклональні-рекомбінантні концентрати фактора VIII; найбільш небезпечним є кріопреципітат, який готується з суміші плазм сотень (до 2000) донорів. Виділяють наступні симптоми, властиві СНІДу у дітей: гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, відставання в масі тіла, лихоманка; незрозуміла інтерстиціальна пневмонія; персистирующие бактеріальні інфекції (отит, менінгіт, сепсис); пневмоцистная, рідше цитомегаловірусна інфекція, токсоплазмоз, кандидоз; незрозуміла прогресуюча неврологічна симптоматика; аутоімунна тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія.

Імунокомплексні і аутоімунні ускладнення. При тривало проведеної в великих дозах замісної терапії антигемофільними препаратами можливий розвиток ревматоїдного артриту, гломерулонефриту, Аміло-доза та інших патоіммунних захворювань.

Ізоімунні ускладнення. Ризик гемолізу виникає при введенні хворим на гемофілію з А (П), В (III), AB (IV) групами крові криопреципитата, отриманого з плазм сотень донорів.

Показання для термінової госпіталізації: кровотеча з порожнини рота (прикус язика, надрив вуздечки, екстракція зуба); гематоми в області голови, шиї, порожнини рота; головний біль, пов'язаний з травмою і наростаюча в динаміці; великі гематоми колінних та інших великих суглобів; підозра на забру-шинні гематоми; шлунково-кишкові кровотечі.

Профілактика кровотеч у хворих на гемофілію: своєчасне проведення адекватної замісної гемостатичної терапії; попередження травматизму при забезпеченні достатнього фізичного навантаження; профілактика інфекційних захворювань; введення лікарських препаратів перорально або внутрішньовенно; виключені внутрішньом'язовіін'єкції (допустимі підшкірні ін'єкції об'ємом до 2 мл); введення гамма-глобуліну під захистом антигемофильного глобуліну; виключення прийому ацетилсаліцилової кислоти; заміна її на парацетамол; санація зубів і зміцнення ясен.

Прогноз при гемофілії несприятливий у разі спинального або ниркового кровотечі з блокадою сечовивідних шляхів і розвитком гострої ниркової недостатності і сумнівний - при крововиливі в головний мозок.

Обсяг реабілітації: дієта повноцінна, вітамінізований; режим з обґрунтованим обмеженням фізичних навантажень; профілактика травматизму; звільнення від уроків фізкультури і праці; санація вогнищ хронічної інфекції і своєчасна санація зубів; виняток щеплень і прийому ацетилсаліцилової кислоти; при гемартрозах - хірургічне та фізіотерапевтичне лікування; лікувальна фізкультура, масаж і всі види апаратної реабілітації; навчання батьків методиці екстреного внутрішньовенного введення гемостатичних препаратів при травмах і початку геморагічного синдрому; санаторно-курортне лікування; оптимізація якості життя, сімейна психотерапія та профорієнтація.

Диспансерне спостереження. Здійснюється спільно гематологом спеціалізованого центру і дільничним педіатром. Дитина звільняється від щеплень і занять фізкультурою в школі через небезпеку травм. Разом з тим фізичні навантаження хворому на гемофілію показані, так як це збільшує рівень VIII фактора. Харчування хворої дитини не відрізняється від харчування здорових дітей. З лікарських трав показані відвари материнки і зайцегуба п'янкого (лагохілус). При простудних захворюваннях не слід призначати аспірин або індометацин (кращий ацетоміфен). Протипоказані банки, так як вони можуть спровокувати виникнення легеневих геморагій.

[1], [2], [3], [4]