Атопические і алергічні стани: причини, симптоми, діагностика, лікування

До реакцій гіперчутливості I типу відносять атонические і багато алергічні порушення. Терміни «атопия» і «алергія» часто використовуються як синоніми, але в дійсності це різні поняття. Атопія надмірний lgE-опосередкований імунну відповідь; все атонические порушення відносяться до реакцій гіперчутливості I типу. Алергія - це будь-який, незалежно від механізму, надмірний імунну відповідь на зовнішній антиген. Таким чином, в основі будь-якої атопії лежить алергічна реакція, але багато алергічні реакції (наприклад, пневмоніт гіперчутливості) не є атопическими порушеннями. Алергічні захворювання - найпоширеніші захворювання у людини.

Атопія найбільш часто вражає носову порожнину, очі, шкіру і легені. Ці порушення включають атопічний дерматит, контактний дерматит, кропив'янку та ангіоневротичний набряк (який первинно може проявлятися ураженнями шкіри або симптомами системного захворювання), алергію на латекс, алергічні захворювання легенів (наприклад, астма, алергічний бронхолегеневий аспергільоз, пневмоніт гіперчутливості) і алергічні реакції на укуси жалких комах.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Причини атопічних станів

До розвитку алергії призводить комплекс генетичних факторів, факторів зовнішнього середовища і місцевих факторів. Роль генетичних факторів полягає в наявності спадкової схильності до захворювань, пов'язаних з атопією і специфічними HLA-локусами, і поліморфізм генів, відповідальних за високу афінність, tnf-ланцюга lgE-рецептора, IL-4nCD14.

Фактори зовнішнього середовища взаємодіють з генетичними на рівні підтримки імунної відповіді Тh2, які активують еозинофіли і продукцію IgE і є проаллергіческімі. У нормі первинна зустріч з бактеріальними і вірусними інфекціями і ендотоксинами (ліпополісахаридами) в ранньому дитинстві зміщує відповідь з натуральних Тh2 на ТМ, які пригнічують Тh2 і індукують толерантність по відношенню до чужорідних антигенів; цей механізм може бути опосередкований Toll-подібних рецептором-4 і реалізується за допомогою розвитку популяції регуляторних Т-лімфоцитів (CD4 +, CD25 +), які пригнічують Тh2-відповідь. В даний час в розвинених країнах існує тенденція до формування маленьких сімей з невеликою кількістю дітей, чистішою домашньої середовищем, раннім застосуванням вакцинації і антибіотикотерапії, що позбавляє дітей подібної зустрічі з антигенами і пригнічує супрессию Th2; такі поведінкові зміни можуть пояснити широке поширення деяких алергічних станів. До інших чинників, що сприяють поширенню алергічних станів, варто віднести хронічний контакт з алергеном і сенсибілізацію, дієту, фізичну активність.

До місцевих чинників відносять адгезійні молекули епітелію бронхів, шкіри, шлунково-кишкового тракту, які направляють Th2 до тканин-мішеней.

Таким чином, алерген індукує lgE-опосередкований і Th2-клітинну імунну відповідь. Алергени майже завжди є низькомолекулярні протеїни, багато з яких можуть перебувати серед частинок повітря. Алергени, серед яких варто відзначити домашній пил, екскременти кліща домашнього пилу, продукти життєдіяльності домашніх тварин, пилок рослин (дерев, трав, бур'янів) і цвіль, часто відповідальні за розвиток гострих і хронічних алергічних реакцій.

[7], [8], [9]

Патологічна фізіологія атопічних і алергічних станів

Після з'єднання алергену з IgE гістамін вивільняється з внутрішньоклітинних гранул опасистих клітин; ці клітини знаходяться в організмі повсюдно, але найбільша їх концентрація відзначається в шкірі, легенях, слизовій шлунково-кишкового тракту; гістамін посилює активацію імунних клітин і є первинним медіатором клінічного прояву атопії. Порушення цілісності тканини і різні хімічні агенти (наприклад, подразнюючі речовини, опіоїди, поверхнево-активні речовини) можуть викликати вивільнення гістаміну безпосередньо, без участі IgE.

Гістамін викликає локальну вазодилатацию (еритема), яка збільшує проникність капілярів і викликає набряк (пухирі), навколишнє артеріолярное вазодилатация опосередковується нейрональних рефлекторним механізмом (гіперемія) і стимуляцією чутливих закінчень (свербіж). Гістамін викликає скорочення гладких міоцитів повітроносних шляхів (бронхоконстрикция) і шлунково-кишкового тракту (посилення перистальтики шлунково-кишкового тракту), збільшує секрецію слинних і бронхіальних залоз. Коли вивільненнягістаміну відбувається систематично, він стає ефективним дилататор артеріол і може викликати широко поширений периферичний стаз крові і гіпотензію; церебральна вазодилатація може бути фактором розвитку головного болю судинного генезу. Гістамін підвищує проникність капілярів; в результаті втрата плазми і білків плазми із судинного русла може викликати циркуляторний шок. Це викликає компенсаторний підйом рівня катехоламінів, джерелом яких є хромафінними клітини.

Симптоми атопічних і алергічних станів

Найбільш загальні симптоми включають ринорею, чхання, закладеність носа (ураження верхніх респіраторних шляхів), задишку і диспное (ураження нижніх респіраторних шляхів) і свербіж (очі, шкіра). Серед симптомів відзначається набряк носових раковин, біль в області додаткових носових пазух при пальпації, задишка, гіперемія кон'юнктиви і набряк, лихенификация шкіри. Стридор, задишка і іноді гіпотензія є загрозливими для життя ознаками анафілаксії. У деяких дітей про хронічних алергічних ураженнях кажуть вузьке і високо вигнуте піднебіння, вузьке підборіддя, подовжена верхня щелепа з глибоким прикусом (алергічне лице).

Діагностика атопічних і алергічних станів

Ретельний збір анамнезу зазвичай більш надійний спосіб, ніж проведення тестів і скринінг. Анамнез включає відомості про частоту і тривалості нападів, зміни, що відбуваються з часом, провокуючі фактори, якщо вони відомі, зв'язок з сезонами або певною ситуацією (наприклад, передбачуване початок нападів під час сезону цвітіння; після контакту з тваринами, сіном, пилом, по час тренувань; в певних місцях), сімейний анамнез подібних симптомів або атопічних порушень; реакцію на застосовуване лікування. Вік, в якому починається захворювання, може бути важливий при діагностиці астми, так як дитяча астма носить атонічний характер, а астма, що починається після 30 років, - немає.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Неспецифічні тести

Певні тести можуть підтвердити або спростувати алергічну природу симптомів.

Проводиться загальний аналіз крові для виявлення еозинофілії у всіх пацієнтів, за винятком тих, хто отримує глюкокортикоїди; ці препарати знижують рівень еозинофілів. При виявленні в лейкоцитарній формулі 5-15% еозинофілів передбачається атопия, але не виявляється її специфіка; 16-40% еозинофілів можуть відображати як Атопія, так і інші стани (наприклад, лікарську гіперчутливість, рак, аутоімунні стану, паразитарні інфекції); 50-90% еозинофілів є ознакою не атопічних порушень, а, скоріше, гіпереозінофільний синдрому або наявності мігруючих личинок гельмінтів внутрішніх органів. Загальна кількість лейкоцитів зазвичай нормальне.

Можна досліджувати кон'юнктивальну, назальний секрецію або слину на вміст лейкоцитів; виявлення будь-якої кількості еозинофілів передбачає Тh2-опосередковане алергічне запалення.

Рівень сироваткового IgE підвищений при атопічних станах, але це не є серйозним діагностичним ознакою, оскільки він може бути збільшений при паразитарних інфекціях, інфекційному мононуклеозі, аутоімунних станах, лікарських алергіях, імунодефіцитних станах (синдром гіперпродукції IgE, синдром Віскотта-Олдріча), і деяких формах множинної мієломи. Визначення рівня IgE корисно для призначення подальшої терапії в разі алергічного бронхолегеневого аспергільозу.

Специфічні проби

У шкірних пробах використовується стандартизована концентрація антигену, що вводиться безпосередньо в шкіру; спеціальні тести проводяться в тому випадку, коли ретельно зібраний анамнез і загальне обстеження не виявили причину симптомів. Шкірні проби більш інформативні при діагностиці риносинуситов і кон'юнктивітів, ніж при діагностиці алергічної астми або харчової алергії; негативну відповідь при харчової алергії дуже високий. Найбільш часто використовуються антигени пилку (дерев, трави, бур'янів), цвілі, кліща домашнього пилу, продуктів життєдіяльності і сироватки тварин, отрути жалких комах, харчових продуктів, р-лактамних антибіотиків. Вибір вводимо антигену грунтується на даних анамнезу і географічному положенні. Можуть застосовуватися дві технології: підшкірне введення (укол) і внутрішньошкірне. Перший спосіб дозволяє виявити більшу кількість алергенів. Внутрішньошкірний тест більш чутливий, але менш специфічний; він може бути використаний при оцінці чутливості до алергену при негативному або сумнівному результатах підшкірного тесту.

При підшкірному тесті крапля екстракту антигену наноситься на шкіру, потім шкіра натягується, проколюється або пунктирують через краплю екстракту кінчиком голки № 27 під кутом 20 ° або за допомогою дозволеного до застосування приладу. При внутрішньошкірної техніці екстракт вводиться під шкіру 0,5 або 1-міліметровим шприцом голкою № 27 з коротким скосом до утворення 1- або 2-мм пухиря (зазвичай близько 0,02 мл). І підшкірна, і внутрішньошкірна проби повинні включати введення ще одного розчину в якості негативного контролю і гістамін (10 мг / мл при підшкірному тесті, 0,01 мл в розчині 1: 1000 при внутрикожном тесті) в якості позитивного контролю. Для пацієнтів з рідкісною генералізованої реакцією (менше 1 разу на рік) на тестований антиген дослідження починається зі стандартного реагенту, розведеного в 100 разів, потім в 10 разів, і, нарешті, стандартної концентрації. Тест вважається позитивним при появі пухиря і гіперемії, причому діаметр пухиря на 3-5 мм більше, ніж в негативному контролі через 15-20 хвилин. Хибнопозитивний відповідь має місце при дермографізму (бульбашки і гіперемія провокуються погладжуванням або скарифікація шкіри). Псевдонегативний відповідь буває при неправильному зберіганні або порушення терміну придатності екстракту алергену або при прийомі деяких (наприклад, антигістамінних) препаратів, що пригнічують реактивність.

Радіоаллергосорбентний діагностика (Расду, RAST - radioallergosorbent testing) визначає присутність алерген-специфічного сироваткового IgE і проводиться при протипоказання до шкірних тестів, наприклад, при генералізованому дерматиті, дермографізм, наявність в анамнезі анафілактичної реакції на алерген або необхідності прийняття антигістамінних препаратів. Відомий алерген в формі нерозчинного кон'югату полімер алерген змішуються з сироваткою і виявляються за допомогою ¹²⁵ 1-мічених анти-1gЕ-антитіл. Будь-алерген-специфічний IgE сироватки зв'язується з кон'югатом і визначається за допомогою вимірювання кількості ¹²⁵ 1-мічених антитіл.

При провокаційних тестах має місце прямий контакт слизових оболонок з алергеном і використовується у пацієнтів, яким необхідно документувати реакцію (наприклад, встановлення професійної шкідливості або непрацездатності) і іноді для діагностики харчової алергії. Офтальмологічне дослідження не має переваг над шкірними тестами і проводиться рідко. Назальні або бронхіальне введення провокуючого агента також є можливим методом дослідження, але бронхіальна провокаційна проба використовується лише в тому випадку, якщо клінічне значення позитивного шкірного тесту не ясно чи не доступні ніякі екстракти антигену (наприклад, професійна астма).

Лікування атопічного і алергічних станів

Контроль за навколишнім середовищем

Видалення або попередження контакту з алергеном - основа лікування алергії.

Тому перевагу слід віддавати подушкам з синтетичними волокнами і щільним покриттям на матрацах; необхідно часто прати постільну білизну в гарячій воді; виключити м'яку оббивку меблів, м'які іграшки, килими, спілкування з домашніми тваринами; зайнятися боротьбою з тарганами; рекомендується також використання вологопоглиначів в туалетних кімнатах, цокольних поверхах та інших погано провітрюваних, сирих приміщеннях. Інші заходи можуть включати обробку житлових приміщень пилососами і фільтрами, які використовують високоефективний специфічний повітря (НЕРА - high-efficiency particulate air), виключення харчових алергенів, обмеження відвідування тваринами певних кімнат, часте вологе прибирання меблів і килимів. Повинні бути виключені або строго контролюватися додаткові неалергенні тригери алергічних реакцій (сигаретний дим, різкі запахи, дратівливий дим, забруднення повітря, низькі температури, висока вологість).

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Антигістамінні препарати

Антигістамінні препарати не впливають на продукцію або метаболізм гістаміну, а блокують його рецептори. Н2-блокатори - головний елемент терапії алергічних захворювань. Н2-блокатори використовуються в першу чергу для придушення секреції соляної кислоти в шлунку і мають обмежене значення в лікуванні алергій; вони можуть використовуватися при певних атопічних порушеннях, особливо при хронічній кропив'янці.

Оральні Н2-блокатори забезпечують симптоматичне лікування різних атопічних і алергічних порушень (сезонна сінна лихоманка, алергічний риніт, кон'юнктивіт, кропив'янка, інші дерматози, незначні реакції при переливанні несумісної крові та введення рентгеноконтрастних речовин); вони менш ефективні при алергічної бронхоконстікціі і вазодилатації. Початок дії наголошується зазвичай через 15-30 хвилин пік досягає через 1 годину, тривалість дії зазвичай 3-6 годин.

Серед пероральних Н2-блокаторів виділяють препарати з седативний ефект або без нього (перевагу слід надавати препаратам з меншим седативним ефектом). Седативні антигістамінні препарати широко доступні, купуються без рецепта. У всіх цих препаратів є значний седативний і антихолінергічний ефект; але у них є також і певні обмеження при призначенні літнім пацієнтам, пацієнтам з глаукомою, що починається гіперплазію простати, запорами, деменцією. Неседативні (НЕ антихолінергічні) антигістамінні препарати краще, за винятком тих випадків, коли необхідний седативний ефект (наприклад, нічний час лікування алергічного захворювання або короткочасне лікування безсоння у дорослих або нудоти у більш молодих пацієнтів). Антихолінергічні ефекти можуть також частково виправдовувати використання седативних антигістамінних препаратів для симптоматичного лікування ринореи при ГРЗ.

Антигістамінні розчини можуть застосовуватися інтраназально (азеластин для лікування ринітів) або у формі крапель для закапування в очі (азеластин, емедастін, кетотифен, левокабастин, олопатадину для лікування кон'юнктивітів). Доступний і діфенгідрамін для місцевого застосування, але його не рекомендують до використання; його ефективність не доведена, він може викликати алергію на ліки у маленьких дітей, які одночасно застосовують оральні Н2-блокатори; може розвинутися Антихолінергічна інтоксикація.

[24], [25], [26], [27]

Стабілізатори тучних клітин

Прикладами цієї групи препаратів можуть служити кромолин і недокромил. Ці препарати блокують вивільнення медіаторів із стовбурових клітин; вони використовуються в тому випадку, коли інші препарати (антигістамінні, місцеві глюкокортикоїди) неефективні або мало толерантні. Використовуються також очні форми (наприклад, лодоксамід, олопатадину, пеміроласт).

Протизапальні препарати.

НПЗП неефективні. Глюкокортикоїди можуть призначатися интраназально або перорально. Оральні глюкокортикоїдних препаратів використовуються при системних важких, але самостійно купирующихся алергічних порушеннях (наприклад, спалахи сезонної астми, важкий широко поширений контактний дерматит) і для лікування станів, рефрактерних до застосовуваної терапії.

Антілейкотріеновие препарати використовуються для терапії легкої форми персистуючої бронхіальної астми і сезонних алергічних ринітів.

Анти-1gЕ-антитіла (омалізумаб) використовуються для лікування середньої тяжкості або персистуючої, або тяжкою формою бронхіальної астми, рефрактерної до стандартної терапії; цей препарат можна використовувати при лікуванні рефрактерного алергічного риніту.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35]

Імунотерапія

Контакт з алергеном в поступово підвищуються дозах (гіпо- або десенсибілізація) за допомогою ін'єкції або у великих дозах сублінгвально може індукувати толерантність і застосовується в тому випадку, якщо контакт з алергеном неможливо запобігти і лікарська терапія не дає бажаних результатів. Механізм невідомий, але може бути пов'язаний з індукцією IgG, який конкурує з IgE за алерген і блокує зв'язування IgE з їх рецепторами на огрядних клітках; а може бути пов'язаний з індукцією інтерферону у, IL-12 і цитокінів, секретується ТМ -лімфоцити або індукцією регуляторнихТ-лімфоцитів.

Для досягнення повного ефекту ін'єкції повинні проводитися щомісяця. Зазвичай починають з дози від 0,1 до 1,0 біологічно активних одиниць (БАЄ, BAU - biologically active units) в залежності від початкової чутливості і потім підвищують щотижня або раз на два тижні в й 2 рази на кожну ін'єкцію до досягнення максимальної толерантною концентрації . Пацієнти повинні перебувати під наглядом протягом 30 хвилин при кожному збільшенні дози через небезпеку анафілаксії після ін'єкції. Максимальна доза повинна вводитися через кожні 4-6 тижнів цілий рік; таке лікування краще, ніж передсезонне або сезонне лікування навіть при сезонних алергіях. При такому лікуванні використовують алергени, контакт з якими зазвичай неможливо виключити: пилок, домашній пиловий кліщ, пліснявий грибок, отрута жалких комах. Яд комах стандартизований за вагою, звичайна початкова доза становить 0,01 мкг і звичайна підтримуюча доза становить від 100 до 200 мкг. Десенсибілізація до продуктів життєдіяльності домашніх тварин зазвичай застосовується для пацієнтів, які не можуть уникнути контакту з алергеном (ветеринари, працівники лабораторій), але даних про користь такого лікування недостатньо. Харчова десенсибілізація не відображено.

Інгаляційні назальні глюкокортикоїди і стабілізатори мембран тучних клітин

Препарат	Дозування при одному уприскуванні	Початкова доза	Кількість доз в балончику (на одну ніздрю)
Інгаляторнимі назальні глюкокортикоїди
Беклометазон дипропіонат	42ккг	> 12 років: 1 впорскування від 2 до 4 разів на день. 6-12 років: 1 впорскування 2 рази на день	200
Будесонід	32ккг	6 років: 2 впорскування 2 або 4 рази на день
Флюнісолід	50ккг	6-14 років: 1 впорскування в кожну ніздрю 3 рази в день або 2 впорскування в кожну ніздрю 2 або 3 рази на день	125
Флутиказон	50ккг	4-12 років: 1 впорскування в кожну ніздрю 1 раз в день. > 12 років: 2 впорскування в кожну ніздрю 1 раз в день	120
Тріамцинолону ацетонід	55ккг	> 6 років: 2 впорскування 1 раз на день	100
Глюкокортикоїди системної дії
Дексаметазон	84ккг	6-12 років: 1-2 впорскування 2 рази в день. > 12 років: 2 впорскування 2 або 4 рази на день	170
Стабілізатори тучних клітин
Кромолін	5,2 мг	6 років: 1 впорскування 3 або 4 рази на день
Він провалився	1,3 мг	6 років: 1 впорскування в кожну ніздрю 2 рази на день

Може проводитися десенсибілізація до пеніциліну і чужорідної (ксеногенної) сироватці.

Побічні ефекти зазвичай пов'язані з передозуванням, іноді з недбалим введенням препарату внутрішньом'язово або внутрішньовенно, і проявляються різноманітними симптомами від легкого кашлю або чхання до генералізованої кропив'янки, важкої астми, анафілактичного шоку і іноді смерті. Вони можуть бути попереджені дуже незначним збільшенням дози, повторенням або зниженням дози в разі, якщо локальна реакція на попередню ін'єкцію була надмірною (2,5 см в діаметрі), зниженням дози при використанні свіжих екстрактів. Рекомендовано зменшення дози препаратів пилку в період цвітіння.