Деменція при хворобі Альцгеймера: що відбувається?

Макроскопічні зміни при хворобі Альцгеймера включають диффузную атрофію мозку зі зменшенням обсягу звивин і розширенням борозен. При патогистологическом дослідженні у хворих з хворобою Альцгеймера виявляються сенільні бляшки, нейрофібрилярних клубочки і зниження чисельності нейронів. Подібні зміни можливі і при нормальному старінні мозку, однак для хвороби Альцгеймера характерні їх кількісна вираженість і локалізація, які мають діагностичне значення.

[1], [2], [3], [4]

Холінергічні системи

При хвороби Альцгеймера в головному мозку порушується функціонування холінергічних систем. Виявлено негативна кореляція між посмертно певною активністю ацетілхолінтрансферази (ферменту, відповідального за синтез ацетилхоліну) та вагою деменції, визначеної за допомогою спеціальних шкал незадовго до смерті. При хвороби Альцгеймера відзначена виборча загибель холінергічних нейронів. Як у лабораторних тварин, так і у людини виявлено негативний вплив антихолінергічних засобів на виконання тестів, що оцінюють пам'ять. У той же час призначення засобів, що підсилюють холінергічну активність, призводило до покращення виконання тестів у лабораторних тварин і людей зі структурними змінами мозку або зазнали впливу антихолінергічних препаратів. Роль ослаблення активності холінергічних систем в патогенезі хвороби Альцгеймера підтверджують і позитивні результати клінічних випробувань інгібіторів холінестерази - ферменту, що забезпечує метаболічну деградацію ацетилхоліну.

[5], [6], [7], [8],

Адренергічнісистеми

Нейрохимические зміни при хворобі Альцгеймера мають складний характер. Зміни холінергічної активності можуть бути потенціювати дисфункцією інших нейромедіаторних систем. Колиндяни, будучи агоністом пресинаптичних альфа2-адренорецепторів, здатний порушувати функцію лобової кори. Антагоністи альфа2-адренорецепторів (наприклад, ідазоксан) збільшують вивільнення норадреналіну, блокуючи пресинаптичні рецептори. Дослідження на тваринах показали, що інгібітори холінестерази посилюють здатність до навчання, а блокада пресинаптических альфа2-адренорецепторів може потенціювати цей ефект. Так, відзначено збільшення навченості лабораторних тварин, яким вводили подпороговую дозу інгібіторів ацетилхолінестерази в комбінації з антагоністами альфа 2-адренорецепторів. В даний час проводяться клінічні дослідження цієї комбінації препаратів.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Механізми загибелі нейронів

Збуджуючі амінокислоти

Збуджуючі амінокислоти (ВАЛ) можуть відігравати важливу роль в патогенезі хвороби Альцгеймера. Встановлено, що апоптоз (програмована загибель клітин) може бути результатом підвищеної активності глутаматергіческіх систем мозку. Висока концентрація глутамату і аспартату виявляється в гіпокампі, кортико-кортикальних і кортико-стріарних проекціях. Активація глутаматних рецепторів призводить до тривалого потенцированию, яке може лежати в основі формування слідів пам'яті. Гіперстимуляція цих рецепторів може викликати нейротоксический ефект. Виявлено три типи іонотропних рецепторів ВAA: NMDA, АМРА ікаінатние. NMDA-рецептори, які відіграють важливу роль в процесах пам'яті і навчання, можуть стимулюватися глутамат і аспартат, при цьому сама NMDA є хімічним аналогом глутамінової кислоти. Ефект стимуляції глутамат NMDA-рецептора аллостеріческого модулюється рецепторними ділянками, взаємодіючими з поліаміном і гліцином. Кальцієвий канал, пов'язаний з NMDA- рецептором, блокується іонами магнію потенціал-залежним чином. Антагоністи NMDA-рецепторів, що діють тільки після активації рецепторів, також мають зв'язує ділянку всередині іонного каналу. На лабораторних тварин показані нейропротекторні властивості антагоністів як NMDA-, так і АМРА-рецепторів.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Окислювальний стрес

Окислення з утворенням вільних радикалів може бути відповідально, принаймні частково, за пошкодження нейронів при хворобі Альцгеймера та інших нейродегенеративних захворювань. Припускають, що токсичний ефект В-амілоїду при хворобі Альцгеймера опосередкований вільними радикалами. «Чистильники» вільних радикалів і інші препарати, які гальмують окисне пошкодження нейронів (наприклад, імуносупресори, інгібуючі транскрипцію чинників, залучених в нейродегенеративних процес) в майбутньому можуть зіграти певну роль в лікуванні хвороби Альцгеймера.

Кальцій

Кальцій - хімічний посередник, який грає життєво важливу роль у функціонуванні нейронів. Більш того, пошкодження нейронів може бути викликано порушенням кальцієвого гомеостазу. У дослідженнях, проведених як на лабораторних тваринах, так і на людях, було показано, що нимодипин (але не інші блокатори кальцієвих каналів) здатний покращувати пам'ять і здатність до навчання.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Запалення

Про участь запальних механізмів у патогенезі хвороби Альцгеймера свідчать епідеміологічні дані, виявлення факторів запалення в зонах нейродегенерации, а також дані, отримані in vitro і на лабораторних тваринах. Так, встановлено, що хвороба Альцгеймера рідше зустрічається у хворих, які тривалий час приймають нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), а також тих, що лікуються з приводу ревматоїдного артриту. Проспективне дослідження в Балтіморі (США) виявило більш низький ризик розвитку хвороби Альцгеймера в осіб, що приймають НПЗЗ більше 2 років, в порівнянні з порівнянної за віком контрольною групою, причому чим довший вони брали НПЗЗ, тим нижче був ризик захворювання. Крім того, удіскордантних пар близнюків з ризиком хвороби Альцгеймера застосування НПЗЗ знижувало ризик розвитку захворювання і затримувало момент його прояви.

З маркерів запального процесу в зонах нейродегенерации при хворобі Альцгеймера виявляються інтерлейкіни ІЛ-I і ІЛ-6, активована мікроглія, Clq (ранній компонент каскаду комплементу), а також реактанти гострої фази. Дослідження на культурах тканин in vitro і на лабораторних тваринах підтверджують концепцію, що запальні фактори можуть брати участь в патогенезі БА. Наприклад, на моделі трансгенних мишей було показано, що підвищена продукція ІЛ-6 пов'язана з розвитком нейродегенерации, а токсичність Р-амілоїду посилюється за допомогою Clq, який взаємодіє з ним і сприяє його агрегації. У різних клітинних культурах ІЛ-2 збільшує продукцію білка-попередника амілоїду і підсилює токсичну дію Р-амілоїду 1-42.

Метаболізм амілоїдного білка

Відповідно до гіпотези амілоїдного каскаду, запропонованої Selkoe, утворення амілоїду - ініціює етап в патогенезі хвороби Альцгеймера. Невритического бляшки, що містять амілоїд, присутні при хворобі Альцгеймера в тих зонах мозку, які беруть участь в процесах пам'яті, при цьому щільність цих бляшок пропорційна вираженості когнітивних порушень. Більш того, генетичні мутації, що лежать в основі хвороби Альцгеймера, пов'язані збільшенням продукції і відкладенням амілоїду. Крім того, у хворих з синдромом Дауна, захворюють до 50 років хворобою Альцгеймера, вже в ранньому віці в мозку виявляються відкладення амілоїду - задовго до розвитку інших патоморфологічних змін, характерних для хвороби Альцгеймера. In vitro бета-амілоїд пошкоджує нейрони, активує мікроглію і запальні процеси, а блокада утворення Р-амілоїду запобігає токсичний ефект. У трансгенних мишей, яким пересадили мутантний людський ген білка-попередника амілоїду, розвиваються багато з патоморфологічних ознак хвороби Альцгеймера. З фармакологічної точки зору, є початковим етапом амілоїдного каскаду - потенційна мішень для терапевтичного втручання при хворобі Альцгеймера.

Метаболізм тау-протеїну

Нейрофібрилярних клубочки - ще один характерний патогістологічний маркер хвороби Альцгеймера, проте вони зустрічаються і при ряді інших нейродегенеративних захворюваннях. Клубочки складаються з парних филаментов, утворених в результаті патологічної агрегації тау-протеїну. Переважно вони виявляються в аксонах. Патологічний фосфоріліріваніе тау-протеїну може порушувати стабільність системи мікротрубочок і брати участь у формуванні клубочків. Фосфорілірованний тау-протеїн виявляється в гіпокампі, тім'яної і лобової корі, тобто в тих зонах, які уражаються при хворобі Альцгеймера. Засоби, що впливають на метаболізм тау-протеїну, можуть захистити нейрони від руйнування, пов'язаного з утворенням клубочків.

Генетика і молекулярна біологія

Розвиток частині випадків хвороби Альцгеймера пов'язано з мутаціями в генах, що кодують пресенілін-1, пресенілін-2 і білок-попередник амілоїду. Інші генотипи, наприклад АРОЕ-є4, пов'язані з підвищеним ризиком розвитку хвороби Альцгеймера. Є три алелі гена аполіпопротеїну Е (АРОЕ), що локалізується на 19-й хромосомі: АРОЕ-е2, АРОЕ-ез і АРОЕ-є4. Аллель АРОЕ-є4 з підвищеною частотою виявляється у людей похилого віку, поміщених в установи по догляду. У деяких дослідженнях присутність алеля АРОЕ-є4 серед хворих на хворобу Альцгеймера з пізнім початком було пов'язане з підвищеним ризиком розвитку захворювання, більш раннім віком смерті і більш важким перебігом захворювання, проте іншими дослідниками ці дані не були підтверджені.