Дисфункція ендотелію у хворих на псоріаз і статини

Псоріаз є однією з найважливіших медико-соціальних проблем сучасної дерматології. Значимість цього захворювання зумовлена його високою популяційною частотою (2-3%), системними проявами, стійкістю до традиційної терапії та значним зниженням якості життя пацієнтів.

Псоріаз – це хронічний рецидивуючий дерматоз багатофакторної природи, що характеризується гіперпроліферацією та порушенням диференціації клітин епідермісу, запальною реакцією в дермі. Захворювання характеризується частим ураженням суглобів та можливим залученням до патологічного процесу інших органів (серця та судин, очей, кишечника, нирок). Пильна увага до цього захворювання зумовлена не лише високою часткою дерматозу серед інших шкірних захворювань, але й зростанням захворюваності, частішими випадками тяжкого перебігу, ураженням молодих людей, ранньою інвалідизацією пацієнтів.

Псоріаз наразі вважається імуноопосередкованим запальним захворюванням шкіри. Імунологічні механізми розвитку належать до типу Th-1, при цьому клітинна відповідь супроводжується експресією інтерферону (IFN) γ, фактора некрозу пухлини (TNF) α, продукцією інтерлейкінів (IL) 1, 2, 6, 8, 17 тощо.

Пацієнти з різними імуноопосередкованими захворюваннями, включаючи псоріаз, мають високий ризик розвитку «системних» супутніх захворювань, таких як серцево-судинні захворювання (ССЗ), ожиріння, діабет, лімфома, розсіяний склероз. Майже половина пацієнтів з псоріазом старше 65 років мають 2-3 супутні захворювання. При псоріазі супутні серцево-судинні захворювання зустрічаються частіше, ніж у загальній популяції (майже 39% пацієнтів) – артеріальна гіпертензія (в 1,5 рази частіше), ішемічна хвороба серця тощо. У 14% молодих пацієнтів з псоріазом реєструється супутня серцево-судинна патологія у вигляді різних порушень ритму, незначних аномалій серця (пролапс мітрального клапана, аномально розташовані хорди), артеріальної гіпертензії.

Велике дослідження поширеності серцево-судинних захворювань (ССЗ) включало 130 000 історій хвороби пацієнтів з псоріазом. При тяжкому псоріазі артеріальна гіпертензія була виявлена у 20% (у контрольній групі - 11,9%), цукровий діабет у 7,1% (у контрольній групі - 3,3%), ожиріння у 20,7% (у контролі - 13,2%), гіперліпідемія у 6% пацієнтів (у контролі - 3,3%). При псоріазі відзначається вищий відсоток курців - 30,1 (у контролі - 21,3%). При легшому перебігу дерматозу відмінності порівняно з контролем були менш вираженими, але зберегли статистичну значущість. Подібні дані були отримані при аналізі пацієнтів з псоріазом у дослідженні EXPRESS-II з інфліксімабом. Частота виникнення цукрового діабету становила 9,9%, артеріальної гіпертензії - 21,1%, гіперліпідемії - 18,4%, що значно перевищує показники в загальній популяції. Виявлено кілька механізмів підвищення артеріального тиску при псоріазі. По-перше, було відзначено підвищене вироблення ендотеліну-1, потужного вазоконстрикторного фактора, кератиноцитами. По-друге, підвищений рівень вільнорадикального окислення при псоріазі призводить до порушення ендотеліальної функції та біодоступності NO.

Європейські вчені, спираючись на ретроспективні дані, стверджують, що псоріаз є незалежним фактором ризику інфаркту міокарда. Причому найбільший ризик інфаркту міокарда спостерігається у молодих пацієнтів з тяжкими проявами псоріазу. У молодих людей, які страждають на псоріаз, відзначено 50% збільшення ризику смерті від серцево-судинних захворювань. Тривалість життя таких пацієнтів коротша, ніж у здорових людей: на 3,5 роки у чоловіків і на 4,4 роки у жінок.

Псоріаз супроводжується почастішанням серцевих скорочень як вдень, так і вночі за даними холтерівського моніторингу, надшлуночковою аритмією. У важких випадках псоріазу розвивається стан гіперкоагуляції.

Тромбоцити адгезивно прилипають до активованих ендотеліальних клітин, секретують ряд прозапальних цитокінів, створюючи основу для раннього формування атеросклеротичної бляшки при псоріазі.

Передбачається, що розвиток коморбідних станів, найімовірніше, базується на спільному патогенезі супутніх захворювань і не залежить від економічних факторів, доступу до медичної допомоги тощо. Запалення відіграє ключову роль у патогенезі багатьох хронічних запальних системних захворювань, включаючи псоріаз, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, та у розвитку атеросклерозу. У сучасній доктрині псоріазу значна патогенетична роль відводиться хронічному запаленню, яке поряд з імунопатологічною патогенетичною «складовою» (імунопатологічною природою запалення) призводить до метаболічних та судинних порушень.

Згідно з клінічними дослідженнями, сам псоріаз може бути фактором ризику атеросклерозу, що узгоджується з відомою ідеєю про роль хронічного системного запалення у розвитку захворювань. Клінічні та експериментальні дослідження показали, що ключову роль у розвитку атеросклерозу та псоріазу відіграють переважно ті самі цитокіни (IL-1, -6, TNF a тощо). Причина зв'язку псоріазу з атеросклерозом залишається предметом наукових дискусій, але за цих патологічних станів може відбуватися активація генералізованого неспецифічного запалення та пошкодження ендотелію реактивними вільними радикалами, окисленими ліпопротеїнами низької щільності (ЛПНЩ), високим гідростатичним тиском, гіперглікемією тощо. Дисфункція ендотелію є одним з універсальних механізмів патогенезу багатьох захворювань, що призводить до прискореного розвитку ангіопатій, атеросклерозу тощо.

У літературі мало інформації про функціональний стан судинного ендотелію при псоріазі. У пацієнтів чоловічої статі з псоріазом виявлено підвищення активності фактора фон Віллебранда, ендотеліну I, особливо при поширеному процесі та в поєднанні з метаболічним синдромом. Дисфункція ендотелію у пацієнтів з псоріазом та артеріальною гіпертензією, ймовірно, зумовлена порушенням активності оксидативного метаболізму L-аргініну та проявляється зниженням біодоступності NO та високим рівнем його інактивації, станом оксидативного стресу та порушенням антиоксидантного статусу. У пацієнтів з псоріазом, за даними ультрасонографії, порушена ендотеліальна функція, шар інтима-медіа потовщений порівняно зі здоровими особами, що дозволяє вважати псоріаз незалежним фактором субклінічного атеросклерозу.

Пошкодження ендотелію може бути наслідком різних факторів, включаючи підвищений рівень гомоцистеїну, ЛПНЩ, інсулінорезистентність тощо, їх рівень корелює з ендотеліальною дисфункцією. Накопичені клінічні та статистичні дані досліджень підтверджують факти порушень ліпідного обміну при псоріазі, характерних для атеросклеротичного процесу. Дисліпідемія IIb типу, яка поєднувалася з тяжким псоріазом, була виявлена у 72,3% пацієнтів з псоріазом, а з серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) - у 60% пацієнтів. Атерогенний профіль сироватки крові спостерігався у пацієнтів чоловічої статі з псоріазом із супутньою артеріальною гіпертензією. Повторні пошкодження ендотелію (механічний тиск на стінки судин при артеріальній гіпертензії тощо) та посилений вогнищевий приплив ліпопротеїнів плазми є основними механізмами атерогенезу.

Нами було показано наявність ендотеліальної дисфункції у пацієнтів із поширеним псоріазом на основі дослідження вмісту в сироватці крові деяких факторів, що пошкоджують ендотелій, та речовин, за допомогою яких ендотелій регулює ріст судин. Одним із багатьох біохімічних маркерів, спрямованих на виявлення ендотеліальної дисфункції, є С-реактивний білок (СРБ). У пацієнтів із псоріазом виявлено значне підвищення вмісту фактора росту судинного ендотелію (VEGF) у крові. У 83,9% пацієнтів рівень VEGF перевищував 200 пг/мл (більш ніж у 3 рази порівняно з контрольною групою). Ступінь зміни цього показника залежав від стадії та поширеності дерматозу, наявності супутньої (серцево-судинної) патології, порушень ліпідного обміну. Значне підвищення вмісту СРБ відзначено у пацієнтів із поширеним псоріазом. Виявлено пряму кореляцію між рівнем СРБ та індексом PASI. Дослідження параметрів ліпідного спектру сироватки крові дозволило встановити порушення ліпідного обміну у 68% пацієнтів, достовірні відмінності у рівнях загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПДНЩ та тригліцеридів у пацієнтів віком до та старше 45 років порівняно зі здоровими особами (p < 0,05). Гіперхолестеринемія виявлена у 30,8% пацієнтів віком до 45 років та у 75,0% пацієнтів віком старше 45 років. У 68% пацієнтів рівень холестерину ЛПНЩ був вищим за норму, а гіпертригліцеридемія виявлена у більшості обстежених. Вміст холестерину ЛПВЩ був нижчим, ніж у здорових осіб, у 56% випадків, частіше у пацієнтів віком старше 45 років.

Вибір методу лікування пацієнта з псоріазом зазвичай визначається тяжкістю захворювання. За деякими оцінками, місцеве лікування ефективне у 60-75% пацієнтів, але у випадку поширеного псоріазу необхідне додаткове застосування фототерапії, системного лікування або їх комбінації. Всі системні методи лікування псоріазу розраховані на короткі курси через значний спектр клінічно значущих побічних ефектів застосовуваних препаратів. Системна терапія не дозволяє контролювати перебіг захворювання протягом тривалого часу; пацієнти з тяжкими формами псоріазу часто розчаровані низькою ефективністю лікування. Необхідно відзначити вплив системної терапії (цитостатиків) псоріазу на стан судинного ендотелію та, відповідно, підвищений ризик розвитку серцево-судинних ускладнень. Таким чином, лікування метотрексатом, поряд з гепатотоксичною дією, супроводжується значним підвищенням рівня гомоцистеїну, одного з маркерів ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Небажані зміни ліпідного обміну також характерні для терапії ацитретином. Циклоспорин має нефротоксичну дію, викликає метаболічні порушення у вигляді гіпертригліцеридемії та гіперхолестеринемії. В останні роки все більше уваги приділяється використанню інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази – статинів при різних хронічних запальних захворюваннях. У пацієнтів з ревматоїдним артритом виявлено сприятливий зв'язок між застосуванням статинів (симвастатин, аторвастатин), активністю захворювання та рівнем маркерів запалення – СРБ, ІЛ-6 тощо. Існує думка, що статини, які є ліпідознижувальними засобами, також мають низку додаткових неліпідних, плейотропних ефектів і можуть бути використані у пацієнтів із хронічними запальними захворюваннями шкіри (обмежена склеродермія, хронічний червоний вовчак). Органопротекторні ефекти статинів – покращення ендотеліальної функції, зниження рівня маркерів запалення, руйнування тканин – розвиваються значно швидше, ніж зниження вмісту ОЦ у крові. У пацієнтів із хронічними запальними захворюваннями шкіри одним із найважливіших у реалізації механізмів дії статинів є їх імуномодулюючі властивості. Статини мають здатність знижувати експресію та дію різних молекул на поверхні лейкоцитів, здатні блокувати трансендотеліальну міграцію та хемотаксис нейтрофілів, секрецію деяких прозапальних цитокінів, таких як TNF a, INF y.

У 2007 році були представлені результати першого дослідження симвастатину у пацієнтів з псоріазом. Терапія симвастатином 7 пацієнтів протягом 8 тижнів призвела до достовірного зниження індексу PASI на 47,3%, а також покращення якості життя за шкалою DLQJ. Лікування 48 пацієнтів з поширеним псоріазом та артеріальною гіпертензією аторвастатином у поєднанні зі стандартною терапією значно знизило вміст ОХ, ТГ та ЛПНЩ, а також індекс PASI до кінця 1-го місяця лікування. До 6-го місяця терапії відзначалося подальше посилення клінічного ефекту.

Розувастатин – це статин останнього покоління, повністю синтетичний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Препарат має найдовший період напіввиведення серед усіх статинів і є єдиним статином, який мінімально метаболізується системою цитохрому Р450, а тому ймовірність його взаємодії з багатьма препаратами низька. Ця властивість розувастатину сприяє його призначенню у складі комплексної терапії для пацієнтів. Молекули розувастатину є більш гідрофільними, ніж молекули більшості інших статинів, високоселективними для мембран гепатоцитів та мають більш виражений інгібуючий вплив на синтез ХС ЛПНЩ, ніж інші статини. Однією з головних особливостей розувастатину є його ліпідознижувальна ефективність вже при початковій дозі (10 мг на добу), яка зростає зі збільшенням дози до максимальної. Також встановлено, що препарат здатний достовірно підвищувати рівень ХС ЛПВЩ, який є незалежним маркером серцево-судинного ризику, і за цим ефектом перевершує аторвастатин. Потужний протизапальний потенціал розувастатину можна пояснити його здатністю потрапляти в системний кровотік у дуже високих концентраціях, тоді як інші статини «працюють» лише в печінці.

Досвід застосування розувастатину (у дозі 10 мг) у комбінованій терапії 24 пацієнтів із поширеним псоріазом віком 47-65 років свідчить не лише про гіполіпідемічний, а й протизапальний ефект препарату до кінця 4-го тижня. Під час терапії розувастатином було отримано достовірне зниження рівнів VEGF (на 36,2%) та СРБ (на 54,4%), ОХ (на 25,3%), ТГ (на 32,6%), ХС ЛПНЩ (на 36,4%) відносно значень до лікування. Відзначено достовірне зниження значення індексу PASI (з 19,3±2,3 до 11,4±1,1 бала).

Слід зазначити, що під час прийому розувастатину не виявлено побічних ефектів, а також змін рівня печінкових трансаміназ, білірубіну та глюкози в крові.

Таким чином, терапія розувастатином призвела не лише до зниження атерогенних ліпідних фракцій та факторів запалення, але й до зниження рівня фактора росту судинного ендотелію. Відсутність кореляції між С-реактивним білком (СРБ) та фактором росту судинного ендотелію (VEGF) свідчить про те, що зниження VEGF є прямим ефектом препарату, а не ефектом, опосередкованим через вплив на ліпіди крові та фактори запалення. Наразі доведено, що ефекти статинів багатогранні – вони позитивно впливають на ліпідний спектр, ріст пухлини, пригнічуючи розвиток цього процесу, та мають сприятливий плейотропний ефект (включаючи покращення ендотеліальної функції, підвищення біоактивності оксиду азоту та, можливо, стабілізацію псоріатичних та атеросклеротичних бляшок завдяки пригніченню ангіогенезу в них). Враховуючи вищеописані ефекти статинів, а також безпеку їх застосування, можливість перорального застосування та відносно низьку вартість, видається доцільним використовувати їх при псоріазі.

Е.І. Сар'ян. Ендотеліальна дисфункція у пацієнтів з псоріазом та статинами // Міжнародний медичний журнал - № 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]