Дисфункція ендотелію у хворих на псоріаз та статини

Псоріаз - одна з найбільш важливих медико-соціальних проблем сучасної дерматології. Значимість цього захворювання обумовлена його високою популяційної частотою (2-3%), системністю проявів, торпидностью до традиційної терапії, значним зниженням якості життя пацієнтів.

Псоріаз - хронічний рецидивний дерматоз мультифакторіальної природи, що характеризується гіперпроліферацією і порушенням диференціювання клітин епідермісу, запальною реакцією в дермі. Для захворювання характерне часте ураження суглобів і можливе залучення в патологічний процес інших органів (серця і судин, очей, кишечника, нирок). Пильна увага до цього захворювання обумовлено не тільки високою питомою вагою дерматозу серед інших хвороб шкіри, але і зростанням захворюваності, почастішанням випадків важкого перебігу, ураження осіб молодого віку, ранньої інвалідизації хворих.

Псоріаз сьогодні розглядається як іммуноопосредованних запальне захворювання шкіри. Імунологічні механізми розвитку відносяться до Th-1 типу, при цьому клітинний відповідь супроводжується експресією інтерферону (ІФН) у, фактора некрозу пухлини (ПІБ) а, продукцією интерлейкинов (ІЛ) 1, 2, 6, 8, 17 і т. Д.

Пацієнти з різними іммуноопосредованних хворобами, включаючи псоріаз, мають високий ризик розвитку «системної» коморбидности, наприклад, серцево-судинні захворювання (ССЗ), ожиріння, цукровий діабет, лімфома, розсіяний склероз. Майже половина хворих на псоріаз у віці старше 65 років має 2-3 коморбідних захворювання. При псоріазі частіше, ніж у загальній популяції, зустрічаються супутні серцево-судинні захворювання (майже у 39% пацієнтів) - артеріальна гіпертензія (в 1,5 рази частіше), ішемічна хвороба серця і ін. У 14% хворих на псоріаз молодого віку реєструється супутня серцево судинна патологія у вигляді різних порушень ритму, малих аномалій серця (пролапса мітрального клапана, аномально розташованих хорд), артеріальної гіпертонії.

У великому дослідженні за поширеністю ССЗ вивчені 130 000 історій хвороб пацієнтів з псоріазом. При важкому псоріазі артеріальна гіпертензія зустрічалася у 20% (у контрольній групі - у 11,9%), цукровий діабет у 7,1% (у контрольній групі - у 3,3%), ожиріння у 20,7% (у контролі - у 13,2%), гіперліпідемія - у 6% хворих (у контролі - у 3,3%). При псоріазі відзначається більш високий відсоток курців - 30,1 (в контролі - 21,3%). При більш легкому перебігу дерматозу відмінності в порівнянні з контролем менш виражені, однак зберігали статистичну значущість. Подібні дані отримані при аналізі хворих на псоріаз в дослідженні EXPRESS-II з инфликсимабом]. Частота випадків цукрового діабету склала 9,9%, артеріальної гіпертензії - 21,1%, гіперліпідемії - 18,4%, що значно перевищує показники в загальній популяції. Виявлено кілька механізмів підвищення артеріального тиску при псоріазі. По-перше, відзначена більш висока продукція кератиноцитами ендотеліну-1 - потужного вазоконстрикторного фактора. По-друге, підвищений рівень вільнорадикального окислення при псоріазі призводить до порушення функції ендотелію та біодоступності NO.

Європейські вчені, грунтуючись на ретроспективних даних, стверджують, що псоріаз є незалежним чинником ризику інфаркту міокарда. Причому найбільший ризик інфаркту міокарда мають молоді пацієнти з важкими проявами псоріазу. Відзначено збільшення ризику смерті від ССЗ на 50% у молодих осіб, які страждають на псоріаз. Тривалість життя таких хворих менше, ніж здорових осіб: чоловіків - на 3,5 року, жінок - на 4,4 року.

Псоріаз супроводжується підвищенням частоти серцевих скорочень як у денний, так і в нічний час за даними холтерівського моніторування, суправентрикулярними порушеннями ритму. При тяжкому перебігу псоріазу розвивається стан гіперкоагуляції.

Тромбоцити адгезируются до активованим ендотеліальних клітин, виділяють цілий ряд прозапальних цитокінів, створюючи основу раннього формування атеросклеротичної бляшки при псоріазі.

Припускають, що розвиток коморбідних станів, швидше за все, засноване на спільності патогенезу поєднаних захворювань і не залежить від економічних чинників, доступності медичної допомоги та ін. Запалення відіграє ключову роль в патогенезі багатьох хронічних запальних системних захворювань, включаючи псоріаз, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак , а також у розвитку атеросклерозу. У сучасному вченні про псоріазі вагома патогенетична роль відводиться хронічного запалення, яке поряд з иммунопатологической патогенетичної «складової» (иммунопатологический характер запалення) призводить до метаболічних і судинних порушень.

За даними клінічних досліджень, псоріаз сам по собі в цілому може бути фактором ризику розвитку атеросклерозу, що узгоджується з відомим поданням про участь хронічного системного запалення в розвитку захворювань. Клініко-експериментальні дослідження показали, що ключову роль у розвитку атеросклерозу і псоріазу переважно грають одні і ті ж цитокіни (ІЛ-1, -6, ФНП а й т. П.). Причина асоціації псоріазу з атеросклерозом залишається предметом наукової дискусії, проте при цих патологічних станах, можливо, відбувається активація генералізованого неспецифічного запалення і пошкодження ендотелію реактивними вільними радикалами, окисленими ліпопротеїнами низької щільності (ЛПНЩ), високим гідростатичним тиском, гіперглікемією і т. П. Порушення функції ендотелію є одним з універсальних механізмів патогенезу багатьох захворювань, призводить до прискореного розвитку ангіопатій, атеросклерозу т. Д.

У літературі є нечисленні відомості про функціональний стан ендотелію судин при псоріазі. У хворих на псоріаз чоловіків встановлено підвищення активності фактора Віллебранда, ендотеліну I, особливо при поширеному процесі і поєднанні з метаболічним синдромом. Дисфункція ендотелію у хворих на псоріаз та артеріальною гіпертензією обумовлена, ймовірно, порушенням активності окисного метаболізму L-аргініну і проявляється зниженням біодоступності N0 і високим рівнем його інактивації, станом оксидативного стресу і порушенням антиоксидантної стану. У хворих на псоріаз, за даними ультрасонографії, порушена функція ендотелію, потовщений шар інтиму-медіа в порівнянні зі здоровими особами, що дозволяє вважати псоріаз незалежним чинником субклинического атеросклерозу.

Пошкодження ендотелію можуть бути підсумком дії різних факторів, в тому числі підвищеного вмісту гомоцистеїну, ЛПНЩ, резистентності до інсуліну і т. Д., Їх рівень корелює з ендотеліальної дисфункцією. Накопичені клініко-статистичні дані досліджень підтверджують факти порушень ліпідного обміну при псоріазі, характерні для атеросклеротичного процесу. У 72,3% хворих на псоріаз виявлено IIб тип дисліпідемії, який поєднувався з важким перебігом псоріазу, у 60% хворих - з ССЗ. При супутньої артеріальної гіпертензії у хворих на псоріаз чоловіків спостерігався атерогенний профіль сироватки крові. Повторювані пошкодження ендотелію (механічний тиск на стінки судин при артеріальній гіпертензії та ін.) І збільшене фокальное надходження ліпопротеїнів плазми є головними механізмами атерогенеза.

Нами показано наявність ендотеліальної дисфункції у хворих на звичайний псоріаз на підставі дослідження вмісту в сироватці крові деяких факторів, що ушкоджують ендотелій, і речовин, за допомогою яких ендотелій регулює ріст судин. Одним з безлічі біохімічних маркерів, спрямованих на виявлення дисфункції ендотелію, є С-реактивний білок (СРБ). У хворих на псоріаз встановлено значне підвищення вмісту судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) в крові. У 83,9% хворих рівень VEGF перевищував 200 пг / мл (більш ніж в 3 рази відносно контрольної групи). Ступінь зміни цього показника залежала від стадії і поширеності дерматозу, наявності супутньої (кардіоваскулярної) патології, порушень ліпідного обміну. Значне збільшення вмісту СРБ відзначено у пацієнтів з поширеним на псоріаз. Виявлено прямий кореляційний зв'язок рівня СРБ і індексу PASI. Вивчення показників ліпідного спектра сироватки крові дозволило встановити порушення ліпідного обміну у 68% пацієнтів, достовірні відмінності ЗХС, ХС ЛПНГ, ХС ЛПДНЩ і ТГ у пацієнтів у віці до і після 45 років у порівнянні з аналогічними у здорових осіб (р <0,05) . Гіперхолестеринемія виявлена у 30,8% пацієнтів до 45 років і 75,0% хворих старше 45 років. У 68% хворих рівень ХС ЛПНГ був вище норми, у більшості обстежуваних виявлено гипертриглицеридемия. Зміст ХС ЛПВЩ виявилося нижче показника у здорових осіб в 56% випадків, частіше у пацієнтів старше 45 років.

Вибір методу лікування хворого на псоріаз, як правило, визначається тяжкістю захворювання. За деякими оцінками, у 60-75% пацієнтів ефективно зовнішнє лікування, однак при поширеному псоріазі необхідно додаткове використання фототерапії, системного лікування або їх поєднання. Всі системні методи лікування псоріазу розраховані на короткі курси в зв'язку зі значним спектром клінічно значущих побічних ефектів використовуваних при цьому лікарських препаратів. Системна терапія не дозволяє контролювати перебіг хвороби тривалий час, пацієнти з тяжкими формами псоріазу часто розчаровуються низькою ефективністю лікування. Необхідно відзначити вплив системної терапії (цитостатики) псоріазу на стан ендотелію судин і, відповідно, підвищення ризику розвитку серцево-судинних ускладнень. Так, лікування метотрексатом поряд з гепатотоксическим дією супроводжується значним підвищенням рівня гомоцистеїну - одного з маркерів ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Несприятливими змінами ліпідного обміну характеризується і терапія ацитретин. Циклоспорин має нефротоксичну дією, викликає метаболічні порушення у вигляді гіпертригліцеридемії і гіперхолестеринемії. В останні роки все більше уваги приділяється застосуванню при різних хронічних запальних захворюваннях інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази - статинів. У пацієнтів з ревматоїдним артритом виявлена сприятлива асоціація між прийомом статинів (симвастатин, аторвастатин), активністю захворювання, а також рівнями маркерів запалення - СРБ, ІЛ-6 і т. Д. Існує думка, згідно з яким статини, які стосуються гиполипидемическим засобів, володіють і рядом додаткових неліпідних, плейотропних ефектів і можуть використовуватися у хворих з хронічними запальними захворюваннями шкіри (обмежена склеродермія, хронічна червоний вовчак). Органопротектівние ефекти статинів - поліпшення ендотеліальної функції, зниження рівнів маркерів запалення, деструкції тканин - розвиваються набагато швидше, ніж знижується вміст ЗХС крові. У хворих з хронічними запальними захворюваннями шкіри одними з найважливіших в реалізації механізмів дії статинів представляються їх імуномодулюючі властивості. Статини мають здатність знижувати експресію і дію різних молекул на поверхні лейкоцитів, здатні блокувати трансендотеліальную міграцію і хемотаксис нейтрофілів, секрецію деяких прозапальних цитокінів, таких як ФНП а, ИНФ у.

У 2007 р представлені результати першого дослідження симвастатину у хворих на псоріаз. Терапія симвастатином 7 пацієнтів протягом 8 тижнів привела до вірогідного зменшення індексу PASI на 47,3%, а також поліпшення якості життя за шкалою DLQJ. Лікування аторвастатином 48 хворих на поширений псоріаз і артеріальною гіпертензією в поєднанні зі стандартною терапією достовірно зменшувала вміст ЗХС, ТГ і ЛПНЩ, індекс PASI до кінця 1-го місяця лікування. До 6-му міс терапії відзначено подальше наростання клінічного ефекту.

Розувастатин - це статини останнього покоління, повністю синтетичний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Препарат має найтриваліший період напіввиведення серед усіх статинів і є єдиним статинів, який мінімально метаболізується системою цитохрому Р450, в зв'язку з чим ймовірність його взаємодії з багатьма лікарськими препаратами невелика. Це властивість розувастатіна полегшує його призначення в складі комплексної терапії хворих. Молекули розувастатіна більш гідрофільні, ніж молекули більшості інших статинів, високо- до мембран гепатоцитів і роблять більш виражену інгібуючу вплив на синтез ХС ЛПНГ, ніж інші статини. Однією з головних особливостей розувастатіна вважається його гіполіпідемічна ефективність вже в початковій дозі (10 мг на добу), яка зростає з підвищенням дози до максимальної. Встановлено також, що препарат здатний достовірно підвищувати рівень ХС ЛПВЩ, який є незалежним маркером кардіоваскулярного ризику, і по цьому ефекту перевершує аторвастатин. Потужний протизапальний потенціал розувастатіна можна пояснити його здатністю потрапляти в системний кровотік в дуже високих концентраціях, тоді як інші статини «працюють» тільки в печінці.

Досвід використання в комплексній терапії 24 хворих на звичайний псоріаз у віці 47-65 років розувастатину (в дозі 10 мг) свідчить не тільки про гіполіпідемічному, а й протизапальну дію препарату до кінця 4-го тижня. У процесі терапії розувастатином отримано достовірне зниження рівнів VEGF (на 36,2%) і СРБ (на 54,4%), ХС (на 25,3%), ТГ (на 32,6%), ХС ЛПНЩ (на 36, 4%) щодо показників до лікування. Відзначено достовірне зменшення значення індексу PASI (з 19,3 ± 2,3 до 11,4 ± 1,1 бала).

Слід зазначити, що будь-яких побічних явищ, а також змін рівня печінкових трансаміназ, білірубіну і глюкози крові на тлі прийому розувастатину не виявлено.

Таким чином, терапія розувастатином привела не тільки до зниження атерогенних фракцій ліпідів і факторів запалення, але і зниження рівня судинного ендотеліального фактора росту. Відсутність кореляції між СРБ та VEGF дозволяє припустити, що зниження VEGF є прямим, а не опосередкованим через вплив на ліпіди крові і фактори запалення ефектом препарату. В даний час доведено, що ефекти статинів багатогранні - вони позитивно впливають на ліпідний спектр, зростання новоутворень, пригнічуючи розвиток даного процесу, сприятливо Плейотропна вплив (в тому числі поліпшення функції ендотелію, збільшення біоактивності оксиду азоту, можливо, стабілізацію псориатической і атеросклеротичної бляшки за рахунок пригнічення в них ангіогенезу). З огляду на вищеописані ефекти статинів, а також безпеку їх застосування, можливість перорального прийому та відносно невисоку вартість, за доцільне їх застосування при псоріазі.

Е. І. Саріал. Дисфункція ендотелію у хворих на псоріаз та статини // Міжнародний медичний журнал - №3 - 2012

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]