Гемопоетичні стовбурові клітини кісткового мозку і трансплантація кісткового мозку

Клітинна трансплантологія почалася не з похідних ембріональних стовбурових клітин, а з пересадок клітин кісткового мозку. Перші дослідження з експериментальної трансплантації кісткового мозку майже 50 років тому починалися з аналізу виживаності тварин при тотальному їх опроміненні з наступним вливанням кровотворних клітин кісткового мозку. У клініці вивчалася ефективність трансплантації сінгенного кісткового мозку в лікуванні рефрактерних до радіохіміотерапіі гострих лейкозів і вперше були масштабно обстежені пацієнти з гострими формами лейкозів, яким проводилася трансплантація кісткового мозку від HLA-ідентичних родинних донорів. Вже тоді в семи випадках гострого мієлобластний і в шести - гострого лімфобластного лейкозу в результаті аллотрансплантации кісткового мозку вдалося домогтися повної ремісії, яка зберігалася протягом 4,5 років без застосування підтримуючої терапії. У шести пацієнтів з гострим мієлобластний лейкоз тривалість безрецидивної виживаності після однієї аллотрансплантации кісткового мозку перевищила 10 років.

В подальшому ретроспективний аналіз результатів аллотрансплантации кісткового мозку проводився неодноразово. У дослідженні Каліфорнійського університету Лос-Анжелеса порівнювалася ефективність аллотрансплантации кісткового мозку і лікування високими дозами цитозин-арабінозиду при гострому мієлобластний лейкоз у фазі ремісії I (вік пацієнтів від 15 до 45 років). Після аллотрансплантации кісткового мозку відзначена менша частота рецидивів (40% проти 71%), але не зареєстровано достовірних міжгрупових відмінностей по безрецидивної і загальної виживаності. Надалі з'ясувалося, що фаза захворювання на момент трансплантації кісткового мозку - один з критичних ознак, що визначають посттрансплантаційного виживання. У дослідженнях канадських вчених було показано, що трансплантація кісткового мозку під час хронічної фази дає набагато кращі результати, ніж в період акселерації або при владний криз хронічного мієлолейкозу.

У проспективному рандомізованому дослідженні J. Reiffers і співавторів (1989) були отримані перші доказові переваги аллотрансплантации кісткового мозку перед лікуванням гемобластозов тільки за допомогою хіміотерапевтичних препаратів - трідцатімесячная безрецидивної виживаність була в 4 рази вище після пересадки хворим аллогенного кісткового мозку. Потім були представлені дані про тривалу ремісії у 50% пацієнтів з гострим мієлобластний лейкоз в результаті аллотрансплантации кісткового мозку, які раніше були рефрактерні не менше ніж до 2 циклам індукційної хіміотерапії.

У той же час практично у всіх дослідженнях результати алотрансплантації кісткового мозку під час бластного кризу хронічногомієлолейкозу були негативними. У таких хворих безрецидивної виживаність після алотрансплантації кісткового мозку швидко і прогресивно скорочувалася, становлячи протягом 100 днів, 1 року і 3 років відповідно 43, 18 і 11%, тоді як ймовірність рецидиву захворювання протягом 2 років і досягала 73%. Проте, алотрансплантація кісткового мозку дає хворому, нехай і невеликі, але шанси на життя, в той час як навіть комбі-лося раніше хіміотерапія абсолютно не здатна забезпечити тривалу виживаність хворих цієї категорії. Надалі було показано, що іноді шляхом проведення хіміотерапії при хронічному мієлолейкозі в фазі бластного кризу лимфоидного типу можна досягти короткочасної ремісії. Якщо в цей період виконати пересадку аллогенного кісткового мозку, то ймовірність виживання після трансплантації зростає до 44%.

Вивчення факторів, що впливають на виживаність і частоту рецидивів у хворих з на хронічний мієлолейкоз після пересадки алогенного кісткового мозку в хронічній фазі, дозволило зробити висновки про те, що вік хворого до 30 років, виконання трансплантації кісткового мозку протягом 2 років після діагностики, а також жіночий стать пацієнта і донора асоційовані з найкращими результатами. При наявності таких предтрансплантаціонних характеристик 6-8-річна безрецидивної виживаність досягає 75-80%, а ймовірність рецидивів захворювання не перевищує 10-20%. Однак в разі проведення алотрансплантації кісткового мозку в період фази акселерації посттрансплантаційного виживаність хворих різко знижується, що пов'язано як зі збільшенням частоти рецидивів, так і з підвищенням летальності, не обумовленої рецидивом гемобластоза.

Наступне досить велике рандомізоване проспективне дослідження було проведено в 1995 році групами EORTC і GIMEMA. Об'єктом порівняльного аналізу послужили результати алотрансплантації кісткового мозку і консолідуючою високодозової хіміотерапії цитозин-арабінозидом і даунорубіцином. Перед пересадкою кісткового мозку мієлоаблативну кондиціонування проводилося в двох варіантах: циклофосфамід + тотальне опромінення і бусульфан + циклофосфамід. Чотирирічна безрецидивної виживаність після алотрансплантації кісткового мозку склала 55%, після аутотрансплантації - 48%, після високодозової хіміотерапії - 30%. Ризик рецидиву захворювання був достовірно нижче після алотрансплантації кісткового мозку - як щодо його аутотрансплантации, так і в порівнянні з хіміотерапією (відповідно 24, 41 і 57%). Достовірні міжгрупові відмінності загальної виживаності були відсутні, оскільки у всіх випадках рецидиву після хіміотерапії проводилося інтенсивне протирецидивне лікування, а при досягненні ремісії II - аутотрансплантация клітин кісткового мозку.

Удосконалення методів лікування гемобластозів тривало. У роботі A. Mitus і співавторів (1995) повідомлялося про результати лікування дорослих хворих з гострим мієлобластний лейкоз, яким була виконана індукція і консолідація ремісії високими дозами цитозин-арабінозиду, а потім - алло або аутотрансплантация кісткового мозку. Незалежно від виду трансплантації, чотирирічна безрецидивної виживаність склала 62%. При цьому частота рецидивів була значно вище у пацієнтів, яким проводили аутотрансплантацию кісткового мозку.

Поступово розширювалися і можливості протирецидивного лікування. Узагальнення результатів адоптівная імунотерапії лімфоцитами донора кісткового мозку показало її високу ефективність при хронічному мієлолейкозі. Застосування адоптівная імунотерапії на тлі цитогенетичного рецидиву призвело до повної ремісії у 88% пацієнтів, а після інфузії лімфоцитів донора кісткового мозку на тлі гематологічного рецидиву повна ремісія була індукована у 72% хворих. Імовірність п'ятирічної виживаності в разі застосування адоптівная терапії склала відповідно 79 і 55%.

У розширеному дослідженні Європейської групи трансплантації кісткового мозку посттрансплантаційного динаміка онкогематологічних захворювань після алло-і аутотрансплантации кісткового мозку вивчалася у 1114 дорослих пацієнтів. В цілому була встановлена більш висока безрецидивної виживаність і менший ризик розвитку рецидиву після алотрансплантації кісткового мозку. Надалі було проведено поглиблений ретроспективний аналіз ефективності ауто- і аллотрансплантации клітин кісткового мозку при гемобластозах. Залежно від цитогенетичних порушень в бластних клітинах пацієнти були розділені на групи низького, стандартного і високого ризику розвитку рецидиву. Безрецидивної виживаність у хворих обстежуваних груп після алотрансплантації кісткового мозку склала відповідно 67, 57 і 29%. Після аутотрансплантации кісткового мозку, проведеної хворим груп стандартного і високого ризику, безрецидивної виживаність була меншою - 48 і 21%. На підставі отриманих даних за доцільне визнано виконання аллотрансплантации кісткового мозку в період ремісії I у хворих груп стандартного і високого ризику. У той же час у хворих з прогностично сприятливим кариотипом пересадку кісткового мозку автор рекомендує відкласти до початку розвитку рецидиву I або досягнення ремісії II.

Однак результати алотрансплантації кісткового мозку при гострому мієлобластний лейкоз поза ремісії I не можна визнати задовільними. Імовірність трирічної безрецидивної виживаності після трансплантації на тлі нелеченого рецидиву I становить всього 29-30%, а в період ремісії II - 22-26%. Так як ремісії за допомогою хіміотерапії вдається досягти не більше ніж у 59% хворих з гострим мієлобластний лейкоз, допускається виконання аллотрансплантации кісткового мозку в ранньому рецидиві I, оскільки цей крок все-таки може поліпшити показники виживаності. Для того щоб мати можливість виконувати Алотрансплантація кісткового мозку при перших ознаках рецидиву, необхідно проводити HLA-типування у всіх хворих відразу після досягнення ремісії I. Рідше алотрансплантація кісткового мозку використовується з метою консолідації ремісії I при гострому лімфобластний лейкоз. Проте, виконання аллотрансплантации кісткового мозку дорослим пацієнтам з гострий лімфобластний лейкоз у випадку високого ризику розвитку рецидиву на тлі проведення хіміотерапії дозволяє збільшити трьох- і п'ятирічну безрецидивную виживання до 34 і 62%.

Навіть в разі такого вкрай несприятливого варіанта гемобластоза, як Ph-позитивний гострий лімфобластний лейкоз, при якому тривалість індукованої ремісії не перевищує одного року, застосування аллотрансплантации кісткового мозку в якості консолідації ремісії I сприяє значному поліпшенню результатів лікування: ймовірність трирічної безрецидивної виживаності зростає до 60% , а частота рецидивів знижується до 9%. Тому у хворих з гострий лімфобластний лейкоз, що характеризується несприятливими прогностичними ознаками, які передбачають високий ризик розвитку рецидиву, доцільно проводити Алотрансплантація кісткового мозку під час ремісії I. Значно гіршими виявилися результати алотрансплантації кісткового мозку у дорослих хворих з гострий лімфобластний лейкоз у період ремісії II або рецидиву, : трьох- і п'ятирічна безрецидивної виживаність склала менше 10%, а частота рецидивів сягала 65%.

При ранньому рецидиві гострого лімфобластного лейкозу, що виник на тлі триваючої підтримуючої хіміотерапії або незабаром після її скасування, хворим слід відразу виконувати Алотрансплантація кісткового мозку, не вдаючись до хіміотерапії другої лінії (для зменшення накопичення в крові цитотоксинов). У випадках розвитку рецидиву гострого лімфобластного лейкозу після тривалої ремісії I зусилля потрібно спрямувати на індукцію ремісії II, що дасть можливість підвищити ефективність подальшої алотрансплантації.

Підвищити ефективність пересадки алогенного кісткового мозку можна за рахунок оптимізації методик кондиціонування. І. Демидова і співавтори (2003) при підготовці до трансплантації кісткового мозку у хворих з лейкозами використовували кондиціювання, засноване на послідовному застосуванні бусульфана в дозі 8 мг / кг, що викликає досить глибоку миелосупрессию. Отримані авторами дані свідчать про те, що використання бусульфана забезпечує успішне приживлення донорського кісткового мозку у більшості пацієнтів з гемобластозами. Відсутність приживлення спостерігалося тільки в двох випадках. У першому з них неспроможність трансплантата асоціювалася з малою кількістю перелитих гемопоетичних клітин-попередників (1,2 х 108 / кг). У другому випадку у високому титрі були виявлені анти-НLА-антитіла. У всіх хворих динаміка приживлення трансплантата залежала, перш за все, від початкового об'єму пухлинної маси. Поступове відторгнення трансплантата спостерігалося в тих випадках, коли в кістковому мозку реципієнта визначалося більш 20% бластних клітин.

Поява нових препаратів, що мають здатність до вираженої імуносупресії без значної депресії кровотворення (наприклад флюдарабін), дозволяє істотно збільшити терапевтичну ефективність алогенних трансплантації кісткового мозку за рахунок зниження ранньої летальності, яка нерідко обумовлена високою токсичністю застосовуваних режимів предтрансплантаціонной підготовки.

Слід підкреслити, що ефективність аллотрансплантации кісткового мозку в значній мірі лімітована розвитком рецидиву лейкозу, особливо у хворих з пізніми стадіями захворювання (друга і наступні ремісії гострого лейкозу, фаза акселерації хронічногомієлолейкозу). У зв'язку з цим велика увага приділяється пошуку найбільш ефективних методів лікування посттрансплантаційних рецидивів. Перший крок в лікуванні раннього рецидиву у реципієнтів алогенного кісткового мозку за умови відсутності важкої реакції "трансплантат проти господаря" - різке припинення імуносупресивної терапії шляхом скасування циклоспорину А. У деяких пацієнтів з на хронічний мієлолейкоз і гострими гемобластозами скасування імуносупресії здатна поліпшити перебіг хвороби, так як розвивається реакція "трансплантат проти господаря" зупиняє прогресування лейкозу. Однак в більшості випадків розгорнута картина рецидиву захворювання диктує необхідність негайного проведення цитостатичної терапії. При цьому важливим фактором, що визначає результати хіміотерапії, є інтервал між трансплантацією кісткового мозку і початком рецидиву гемобластоза.

Найбільш інтенсивної спробою ерадикації пухлинного клону є друга трансплантація кісткового мозку, що вживається з приводу рецидиву лейкозу. Однак і в цьому випадку успіх лікування досить залежний від проміжку часу між першою трансплантацією кісткового мозку і появою ознак рецидиву захворювання. Крім того, велике значення мають інтенсивність попередньої хіміотерапії, фаза захворювання і загальний стан пацієнта. При другій пересадці кісткового мозку, виконаної менш ніж через рік після першої, спостерігається висока летальність, безпосередньо пов'язана з трансплантацією. При цьому трирічна безрецидивної виживаність не перевищує 20%. Хворі з рецидивом після сінгенной або аутологічної пересадки кісткового мозку іноді успішно переносять другу алогенну трансплантацію кісткового мозку від HLA-ідентичного сиблинга, але і в цих випадках відзначаються тяжкі токсичні ускладнення, асоційовані з режимом кондиціонування.

У зв'язку з цим розробляються способи боротьби з рецидивами гемобластозов, засновані на застосуванні адоптівная імунотерапії. За даними клінічного дослідження Н. Kolb і співавторів (1990), у хворих з гематологічним рецидивом хронічногомієлолейкозу, розвинувся після алотрансплантації кісткового мозку, повну цитогенетичну ремісію можна індукувати трансфузиями лімфоцитів донора кісткового мозку без використання хіміо- або променевої терапії. Ефект "трансплантат проти лейкозу" після трансфузій лімфоцитів донора кісткового мозку описаний і при гострих лейкозах.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Фактори, що впливають на трансплатнацію кісткового мозку

Серед негативних прогностичних факторів, що впливають на результати алотрансплантації кісткового мозку у хворих з гострим мієлобластний лейкоз, слід зазначити вік пацієнта, високий лейкоцитоз в момент діагностики захворювання, наявність М4-М6 (за варіантами FAB-класифікації), тривалий період хвороби до трансплантації кісткового мозку, а також тривала відсутність ремісії. За оцінками більшості фахівців, найбільш перспективним методом лікування посттрансплантаційних рецидивів є адоптівная імунотерапія з використанням лімфоцитів донора кісткового мозку, особливо в разі рецидиву лейкозу протягом першого року після трансплантації кісткового мозку, оскільки в ці терміни інтенсивна хіміотерапія супроводжується вкрай високою летальністю.

У пацієнтів з рецидивом, що виникли пізніше ніж через рік після трансплантації кісткового мозку, повторні ремісії вдається індукувати частіше. Однак ці результати лікування не можна вважати задовільними внаслідок короткостроковість досягнутих ремісій. Ретроспективне дослідження Європейської групи трансплантації кісткового мозку показало, що стандартна хіміотерапія дозволяє досягти повторної ремісії у 40% хворих з гострим лейкозом, але тривалість її становить не більше 8-14 місяців. Всього у 3% пацієнтів період ремісії перевищує 2 роки.

При посттрансплантаційних рецидивах у хворих з гострими лейкозами погіршуються і результати адоптівная імунотерапії - тільки у 29% хворих з гострим мієлобластний лейкоз і лише у 5% хворих з гострий лімфобластний лейкоз вдається індукувати ремісію шляхом переливання донорських лімфоцитів. При цьому ймовірність п'ятирічної виживаності хворих з гострим мієлобластний лейкоз становить 15%, а серед хворих з гострий лімфобластний лейкоз даний показник ефективності лікування гемобластозів не перевищує 2 років. Особливо важко домогтися ремісії у разі рецидиву лейкозу протягом 100 днів після трансплантації кісткового мозку, що завжди супроводжується вкрай високою летальністю, оскільки хіміотерапія у таких хворих викликає важкі токсичні ускладнення, обумовлені предтрансплантаціонним кондиціонуванням, а також високою чутливістю недавно трансплантованого кісткового мозку до цитостатичних препаратів.

В принципі, стратегія лікування гемобластозів повинна бути орієнтована на елімінацію патологічного клону, що, на жаль, не завжди можливо. Зокрема, для лікування хронічного мієлолейкозу в даний час використовуються три різних тактичних підходу: хіміотерапія, терапія інтерфероном або Глівеком і алотрансплантація кісткового мозку. Хіміотерапія може лише зменшити обсяг пухлини. Рекомбінантний інтерферон і глівек здатні істотно обмежити розміри лейкемічного клону (цитогенетическое поліпшення спостерігається у 25-50% хворих) і навіть повністю елімінувати патологічний клон у 5-15%, а за деякими даними - у 30% хворих, що підтверджується результатами як цитогенетичних, так і молекулярно-біологічних досліджень. Алотрансплантація кісткового мозку в терапії хворих з на хронічний мієлолейкоз була вперше застосована в 70-і роки XX століття. У 1979 році A. Fefer і співавтори повідомили про результати сінгенной трансплантації кісткового мозку у 4 хворих в хронічній фазі хронічного мієлолейкозу. Лейкемічний клон був успішно елімінувати у всіх пацієнтів. У 1982 році A. Fefer надав дані про результати сінгенной трансплантації кісткового мозку вже у 22 хворих, з яких у 12 пацієнтів трансплантація була виконана в хронічній фазі захворювання. П'ять з них прожили після трансплантації кісткового мозку без рецидиву хронічногомієлолейкозу від 17 років до 21 року (при цьому повідомлень про їх смерті в науковій літературі досі не з'являлося). У одного хворого безрецидивної виживаність досягла 17,5 років після першої і ще 8 років після другої, виконаної з приводу рецидиву захворювання, трансплантації кісткового мозку.

Питання про терміни проведення алотрансплантації кісткового мозку при хронічному мієлолейкозі до теперішнього часу залишається не тільки актуальним, а й спірним. Почасти це пов'язано з тим, що рандомізованих досліджень з оцінки ефективності трансплантації кісткового мозку в порівнянні з хіміотерапією або терапією інтерфероном і Глівеком не проводилося. Л. Менделєєва (2003) зазначає, що хіміотерапія забезпечує комфортну виживання майже всім хворим протягом 2-4 років. Лікуванняінтерфероном і Глівеком (тривале і дороге), супроводжується певним дискомфортом (грипоподібнийсиндром, депресія та ін.). Крім того, до цих пір не з'ясовано, чи можлива повна відміна препаратів після досягнення цитогенетичного ефекту. Алотрансплантація кісткового мозку теж дороге лікування, і також супроводжується рядом важких ускладнень. Однак пересадка алогенного кісткового мозку на сьогоднішній день є єдиним методом лікування хронічного мієлолейкозу, * за допомогою якого можна домогтися біологічного лікування за рахунок елімінації клону патологічних клітин.

У деяких дослідженнях проведено порівняльний аналіз ефективності аллотрансплантации кісткового мозку, хіміотерапії та трансплантації аутологичного кісткового мозку. У більшості робіт рандомизация для пересадки кісткового мозку визначалася за наявністю НLА-ідентичного донора. При відсутності такого хворим проводилася хіміотерапія або аутотрансплантация кісткового мозку. У проспективному великому дослідженні результатів лікування гострого лімфобластного лейкозу у фазі ремісії I ймовірність п'ятирічної безрецидивної виживаності після алотрансплантації кісткового мозку не відрізнялася від показників у хворих, які отримували хіміотерапію або пересадку аутологичного кісткового мозку. Однак дискримінантний аналіз результатів лікування з урахуванням прогностичних факторів (Rh-позитивний гострий лімфобластний лейкоз, вік понад 35 років, рівень лейкоцитозу при постановці діагнозу і час, що необхідний для досягнення ремісії), виявив достовірні відмінності п'ятирічної виживаності у хворих, які отримували трансплантацію алогенного (44% ) або аутологичного (20%) кісткового мозку, і пацієнтів, яким проводилася хіміотерапія (20%).

В роботі N. Chao і співавторів (1991) критеріями для проведення алотрансплантації кісткового мозку у хворих з гострий лімфобластний лейкоз у фазі ремісії I також були лейкоцитоз і внекостного-мозкові ураження в дебюті захворювання - t (9, 22), t (4, 11 ), t (8,14), вік понад 30 років і, крім того, відсутність ремісії після першої фази індукційного курсу хіміотерапії. Більшості пацієнтів Алотрансплантація кісткового мозку виконували в перші 4 місяці після досягнення ремісії. При майже дев'ятиріччям середньому терміні спостереження безрецидивної виживаність після трансплантації склала 61% при 10% рецидивів.

Таким чином, алогенна трансплантація кісткового мозку - досить ефективний метод лікування пухлинних захворювань системи крові. За даними різних авторів, довгострокова виживаність хворих з гемобластозами, які перенесли трансплантацію кісткового мозку, становить в залежності від групи ризику, від 29 до 67%. Терапія такого роду не тільки надає потужний цитостатическое (радіоміметіческое) вплив на пухлинні клітини, але і викликає розвиток реакції "трансплантат проти лейкозу", в основі якої лежить поки не дуже ясний механізм імунологічного витіснення резидуального пухлинного клону. В останні роки саме цьому феномену відводиться провідна роль в забезпеченні протипухлинного ефекту при трансплантації кісткового мозку.

Результати деяких робіт свідчать про те, що за допомогою аллотрансплантации кісткового мозку можна домогтися поліпшення навіть в тих випадках, коли не вдається індукувати ремісію хіміотерапією. Зокрема, А Zander і співавтори (1988) повідомляють про позитивні результати лікування у трьох з дев'яти пацієнтів з гострим мієлобластний лейкоз, алотрансплантація кісткового мозку яким виконувалася після безуспішної індукції ремісії. Треба зауважити, що останнім часом ставлення до алотрансплантації кісткового мозку при гострому мієлобластний лейкоз значно змінилося. Цей метод лікування, раніше застосовувався тільки у хворих з рефрактерний лейкозом, перемістився в область інтенсивної консолідації повної ремісії гострого мієлобластний лейкозу. З початку 80-х років у всіх опублікованих клінічних дослідженнях відзначається, що алотрансплантація кісткового мозку є найбільш ефективною терапією для пацієнтів з гострим мієлобластний лейкоз в ремісії I (за умови наявності HLA-ідентичного родинного донора і відсутності протипоказань до трансплантації кісткового мозку). За даними різних авторів, безрецидивної виживаність реципієнтів, що спостерігалися після алотрансплантації кісткового мозку більше п'яти років, становить 46-62%, загальна виживаність перевищує 50%, а частота рецидивів не досягає 18%.

Проблемним питанням залишається застосування аллотрансплантации кісткового мозку в період розгорнутої клінічної картини лейкозу. Багатофакторний аналіз, спрямований на пошук прогностичних факторів аллотрансплантации кісткового мозку в фазі акселерації, включав вік пацієнтів, тривалість захворювання, характер попередньої хіміотерапії, наявність лейкоцитозу в дебюті захворювання, розміри селезінки при діагностиці і перед трансплантацією кісткового мозку, стать донора і реципієнта, режими кондиціонування, а також наявність Ph-хромосоми і інших цитогенетичних порушень. Встановлено, що факторами, які сприяють підвищенню здатності виживати і зниження не пов'язаної з рецидивами летальності, є молодий вік реципієнта (до 37 років) і відсутність характерних для фази акселерації гематологічних змін (діагноз в цьому випадку ставився на підставі додаткових цитогенетичних змін).

Накопичений досвід лікування різних форм лейкозів, апластичні анемій і ряду інших важких захворювань системи крові шляхом трансплантації кісткового мозку доводить, що пересадка алогенного кісткового мозку в багатьох випадках дозволяє домогтися радикального лікування. У той же час в клінічній трансплантології існує складна проблема підбору HLA-ідентичного донора кісткового мозку. Адоптівная імунотерапія рецидивів лейкозу також має свої обмеження, що проявляється різною ефективністю трансфузий лімфоцитів донора кісткового мозку, яка залежить від характеристик лейкозних клітин.

Крім того, лейкозним клітинам властива різна чутливість до цитотоксичних ефектів таких цитокінів, як фактор некрозу пухлини, інтерферони і IL-12. До того ж перенесення in vivo генів, що кодують синтез цитокінів, на даний момент розглядається в основному теоретично. В області цітокіновогенной терапії гемобластозів проблемними залишаються питання резистентності гена до деградації, а також його упаковки, що дозволяє вибірково досягати клітини-мішені, інтегруватися в геном і експресувати білковий продукт, забезпечуючи при цьому безпеку для інших клітин організму. В даний час розробляються способи регульованою експресії терапевтичного гена, зокрема, апробується доставка гена за допомогою лігандів до певних унікальним рецепторів на поверхні клітини-мішені, а також специфічний захист векторів від інактивації в плазмі крові людини. Створюються ретровірусних векторні конструкції, стабільні в крові, тканеспеціфічние і вибірково трансдуцірующіе діляться або неделящиеся клітини.

І все ж основна проблема алогенних трансплантації кісткового мозку - дефіцит HLA-сумісних донорів. Незважаючи на те що в Європі, Америці та Азії вже давно існують Регістри донорів кровотворних клітин, що налічують на 2002 рік понад 7 млн потенційних донорів кісткового мозку та стовбурових клітин кордової крові, запити на HLA-сумісні кровотворні клітини навіть для дітей із захворюваннями системи крові задовольняються тільки на 30-60%. Крім того, при наявності такого донора в Американському або Європейському регістрах витрати на пошук і доставку донорського кісткового мозку в центр трансплантації складуть від 25 000 до 50 000 доларів США.

Трансплантація кісткового мозку після гемо- та імуносупресії низької інтенсивності (нізкодозних кондиціонування) широко використовується у всьому світі при лікуванні різноманітних захворювань, починаючи з гемобластозов і закінчуючи системними захворюваннями сполучної тканини. Однак проблема вибору оптимального режиму кондиціонування поки не вирішена. Незважаючи на застосування різних сполучень імуносупресантів, хіміопрепаратів та малих доз радіації, залишається відкритим питання про досягнення сукупного ефекту низької токсичності і імуносупресії, достатньої для забезпечення приживлення трансплантата.

Таким чином, алотрансплантація кісткового мозку в даний час - найбільш ефективний метод лікування гемобластозів, що обумовлено не тільки інтенсивним протипухлинною дією предтрансплантаціонного кондиціонування, а й потужним імунним ефектом "трансплантат проти лейкозу". У численних дослідницьких центрах триває вивчення способів продовження безрецидивного виживання реципієнтів алогенного кісткового мозку. Обговорюються проблеми відбору хворих, термінів виконання трансплантації кісткового мозку, моніторингу та оптимального режиму лікування мінімальної залишкової хвороби, що є причиною посттрансплантаційного рецидиву лейкозу. Трансплантація кісткового мозку увійшла в практику лікування багатьох неонкологічних захворювань крові і деяких вроджених хвороб, а також гострих променевих уражень кісткового мозку. Пересадка кісткового мозку нерідко дозволяє отримати радикальний ефект при лікуванні апластичні анемій та інших міелодепрессівних станів. В Європі та Америці створені регістри HLA-тіпірованних донорів, готових добровільно пожертвувати своїм кістковим мозком для лікування хворих, які потребують заміщення і / або відновлення кровотворної тканини. Однак, незважаючи на велику кількість потенційних донорів кісткового мозку, його застосування обмежене внаслідок значної поширеності серед донорів цитомегаловірусної інфекції, тривалості пошуку потрібного донора (в середньому - 135 днів) і великих фінансових витрат. Крім того, для деяких етнічних меншин можливість вибору HLA-ідентичного донорського кісткового мозку становить лише 40-60%. Щорічно клініки реєструють близько 2800 дітей, які вперше захворіли на гострі лейкози, від 30 до 60% яких потребують пересадки кісткового мозку. Однак тільки для третини таких пацієнтів вдається відшукати імунологічно сумісного донора. Як і раніше зберігається висока частота розвитку важких реакцій "трансплантат проти господаря" у реципієнтів родсчтвенного кісткового мозку, а при неспорідненій трансплантації дане ускладнення спостерігається у 60-90% хворих.

[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]