Гемопоетичні стовбурові клітини кісткового мозку та трансплантація кісткового мозку

Клітинна трансплантологія розпочалася не з похідних ембріональних стовбурових клітин, а з трансплантації клітин кісткового мозку. Перші дослідження з експериментальної трансплантації кісткового мозку майже 50 років тому розпочалися з аналізу виживання тварин під час тотального опромінення з подальшою інфузією гемопоетичних клітин кісткового мозку. У клініці вивчали ефективність сингенної трансплантації кісткового мозку в лікуванні гострого лейкозу, резистентного до радіохіміотерапії, та вперше проводили масштабне обстеження пацієнтів з гострими формами лейкозу, яким була проведена трансплантація кісткового мозку від HLA-ідентичних споріднених донорів. Вже тоді в семи випадках гострого мієлобластного лейкозу та в шести випадках гострого лімфобластного лейкозу в результаті алотрансплантації кісткового мозку вдалося досягти повної ремісії, яка тривала 4,5 роки без застосування підтримуючої терапії. У шести пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом безрецидивна виживаність після однієї алотрансплантації кісткового мозку перевищила 10 років.

Згодом ретроспективний аналіз результатів алотрансплантації кісткового мозку проводився неодноразово. У дослідженні Каліфорнійського університету в Лос-Анджелесі порівнювалася ефективність алотрансплантації кісткового мозку та лікування високими дозами цитозин-арабінозиду при гострому мієлоїдному лейкозі у фазі ремісії I (пацієнти віком від 15 до 45 років). Після алотрансплантації кісткового мозку відзначався нижчий рівень рецидивів (40% проти 71%), але достовірних міжгрупових відмінностей у безрецидивній та загальній виживаності не зареєстровано. Пізніше було встановлено, що фаза захворювання на момент трансплантації кісткового мозку є однією з критичних ознак, що визначають виживання після трансплантації. Дослідження канадських вчених показали, що трансплантація кісткового мозку під час хронічної фази дає набагато кращі результати, ніж під час періоду акселерації або бластної кризи хронічного мієлоїдного лейкозу.

У проспективному рандомізованому дослідженні Дж. Райферса та ін. (1989) були отримані перші доказові переваги алотрансплантації кісткового мозку над лікуванням гемобластозів лише хіміотерапевтичними препаратами – тридцятимісячна безрецидивна виживаність була в 4 рази вищою після трансплантації пацієнтам алогенного кісткового мозку. Потім були представлені дані про тривалу ремісію у 50% пацієнтів з гострим мієлобластним лейкозом в результаті алотрансплантації кісткового мозку, які раніше були рефрактерними щонайменше до 2 циклів індукційної хіміотерапії.

Водночас, майже у всіх дослідженнях результати алотрансплантації кісткового мозку під час бластної кризи хронічного мієлоїдного лейкозу були негативними. У таких пацієнтів безрецидивна виживаність після алотрансплантації кісткового мозку швидко та прогресивно знижувалася, становлячи 43, 18 та 11% протягом 100 днів, 1 року та 3 років відповідно, тоді як ймовірність рецидиву захворювання протягом 2 років досягала 73%. Проте, алотрансплантація кісткового мозку дає пацієнту, хоч і невеликий, шанс на життя, тоді як навіть комбінована хіміотерапія абсолютно не здатна забезпечити тривале виживання пацієнтів цієї категорії. Пізніше було показано, що іноді, проводячи хіміотерапію при хронічному мієлоїдному лейкозі у фазі бластної кризи за лімфоїдним типом, можна досягти короткочасної ремісії. Якщо алогенну трансплантацію кісткового мозку провести протягом цього періоду, ймовірність виживання після трансплантації зростає до 44%.

Дослідження факторів, що впливають на виживаність та частоту рецидивів у пацієнтів із хронічним мієлоїдним лейкозом після алогенної трансплантації кісткового мозку в хронічній фазі, призвело до висновку, що вік пацієнта до 30 років, трансплантація кісткового мозку протягом 2 років після встановлення діагнозу, а також стать пацієнта та донора жіночої статі пов'язані з найкращими результатами. За таких характеристик до трансплантації 6-8-річна безрецидивна виживаність досягає 75-80%, а ймовірність рецидиву захворювання не перевищує 10-20%. Однак у випадку алотрансплантації кісткового мозку у фазі акселерації післятрансплантаційна виживаність пацієнтів різко знижується, що пов'язано як зі збільшенням частоти рецидивів, так і зі збільшенням смертності, не спричиненої рецидивом гемобластозу.

Наступне досить велике рандомізоване проспективне дослідження було проведене в 1995 році групами EORTC та GIMEMA. Об'єктом порівняльного аналізу слугували результати алотрансплантації кісткового мозку та консолідуючої високодозової хіміотерапії цитозином арабінозидом та даунорубіцином. Перед трансплантацією кісткового мозку мієлоаблятивне кондиціонування проводилося у двох варіантах: циклофосфамід + тотальне опромінення та бусульфан + циклофосфамід. Чотирирічна безрецидивна виживаність після алотрансплантації кісткового мозку становила 55%, після аутотрансплантації - 48%, після високодозової хіміотерапії - 30%. Ризик рецидиву захворювання був значно нижчим після алотрансплантації кісткового мозку - як відносно його аутотрансплантації, так і в порівнянні з хіміотерапією (24, 41 та 57% відповідно). Істотних міжгрупових відмінностей у загальній виживаності не було виявлено, оскільки у всіх випадках рецидиву після хіміотерапії проводилося інтенсивне протирецидивне лікування, а після досягнення II ремісії проводилася аутотрансплантація клітин кісткового мозку.

Удосконалення методів лікування гемобластозів продовжувалося. А. Мітус та ін. (1995) повідомили про результати лікування дорослих пацієнтів з гострим мієлобластним лейкозом, яким проводилася індукція та закріплення ремісії високими дозами цитозин-арабінозиду, а потім ало- або аутотрансплантація кісткового мозку. Незалежно від типу трансплантації, чотирирічна безрецидивна виживаність становила 62%. Водночас частота рецидивів була значно вищою у пацієнтів, яким проводилася аутотрансплантація кісткового мозку.

Можливості протирецидивного лікування також поступово розширювалися. Узагальнення результатів адоптивної імунотерапії лімфоцитами донорів кісткового мозку показало її високу ефективність при хронічному мієлоїдному лейкозі. Застосування адоптивної імунотерапії на тлі цитогенетичного рецидиву призвело до повної ремісії у 88% пацієнтів, а після інфузії лімфоцитів донорів кісткового мозку на тлі гематологічного рецидиву повна ремісія була індукована у 72% пацієнтів. Ймовірність п'ятирічного виживання у випадку адоптивної терапії становила 79 та 55% відповідно.

У розширеному дослідженні Європейської групи з трансплантації кісткового мозку було вивчено посттрансплантаційну динаміку онкогематологічних захворювань після ало- та аутотрансплантації кісткового мозку у 1114 дорослих пацієнтів. Загалом було виявлено вищу безрецидивну виживаність та нижчий ризик рецидиву після алотрансплантації кісткового мозку. Згодом було проведено поглиблений ретроспективний аналіз ефективності ауто- та алотрансплантації клітин кісткового мозку при гемобластозах. Залежно від цитогенетичних аномалій у бластних клітинах пацієнтів розділили на групи з низьким, стандартним та високим ризиком рецидиву. Безрецидивна виживаність у пацієнтів обстежених груп після алотрансплантації кісткового мозку становила 67, 57 та 29% відповідно. Після аутотрансплантації кісткового мозку, проведеної пацієнтам стандартної та високої груп ризику, безрецидивна виживаність була нижчою - 48 та 21%. На основі отриманих даних вважається доцільним проводити алотрансплантацію кісткового мозку в період ремісії I у пацієнтів стандартної та високої груп ризику. Водночас, у пацієнтів із прогностично сприятливим каріотипом автор рекомендує відкласти трансплантацію кісткового мозку до настання рецидиву I або досягнення ремісії II.

Однак результати алотрансплантації кісткового мозку при гострому мієлоїдному лейкозі поза ремісією I не можна вважати задовільними. Ймовірність трирічної безрецидивної виживаності після трансплантації на тлі нелікованого рецидиву I становить лише 29-30%, а під час ремісії II - 22-26%. Оскільки ремісії за допомогою хіміотерапії можна досягти не більше ніж у 59% пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом, алотрансплантація кісткового мозку допускається на ранніх стадіях рецидиву I, оскільки цей крок ще може покращити показники виживання. Щоб мати можливість виконати алотрансплантацію кісткового мозку при перших ознаках рецидиву, необхідно провести HLA-типування всім пацієнтам одразу після досягнення ремісії I. Рідше алотрансплантацію кісткового мозку використовують для закріплення ремісії I при гострому лімфобластному лейкозі. Однак проведення алогенної трансплантації кісткового мозку у дорослих пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом у разі високого ризику рецидиву під час хіміотерапії може збільшити три- та п'ятирічну безрецидивну виживаність до 34 та 62%.

Навіть у випадку такого вкрай несприятливого варіанту гемобластозу, як Ph-позитивний гострий лімфобластний лейкоз, при якому тривалість індукованої ремісії не перевищує одного року, використання алотрансплантації кісткового мозку як закріплення ремісії I сприяє значному покращенню результатів лікування: ймовірність трирічної безрецидивної виживаності зростає до 60%, а частота рецидивів знижується до 9%. Тому у пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом, що характеризується несприятливими прогностичними ознаками, що свідчать про високий ризик рецидиву, доцільно проводити алотрансплантацію кісткового мозку під час ремісії I. Результати алотрансплантації кісткового мозку у дорослих пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом під час ремісії II або початку рецидиву були значно гіршими: три- та п'ятирічна безрецидивна виживаність становила менше 10%, а частота рецидивів досягала 65%.

У разі раннього рецидиву гострого лімфобластного лейкозу, що виникає під час поточної підтримуючої хіміотерапії або невдовзі після її припинення, пацієнтам слід негайно провести алотрансплантацію кісткового мозку, не вдаючись до хіміотерапії другої лінії (для зменшення накопичення цитотоксинів у крові). У випадках рецидиву гострого лімфобластного лейкозу після тривалої ремісії I зусилля слід спрямувати на індукцію ремісії II, що дозволить підвищити ефективність подальшої алотрансплантації.

Ефективність алогенної трансплантації кісткового мозку можна підвищити, оптимізувавши методи кондиціонування. І. Демидова та ін. (2003) використовували кондиціонування, засноване на послідовному застосуванні бусульфану в дозі 8 мг/кг, що викликає достатньо глибоку мієлосупресію, при підготовці пацієнтів з лейкемією до трансплантації кісткового мозку. Отримані авторами дані свідчать про те, що застосування бусульфану забезпечує успішне приживлення донорського кісткового мозку у більшості пацієнтів з гемобластозами. Відсутність приживлення спостерігалася лише у двох випадках. У першому випадку відторгнення трансплантата було пов'язане з невеликою кількістю перелитих гемопоетичних клітин-попередників (1,2 x 108/кг). У другому випадку антитіла до HLA були виявлені у високому титрі. У всіх пацієнтів динаміка приживлення трансплантата залежала насамперед від початкового об'єму пухлинної маси. Поступове відторгнення трансплантата спостерігалося у випадках, коли в кістковому мозку реципієнта було виявлено понад 20% бластних клітин.

Поява нових препаратів, що мають здатність здійснювати значну імуносупресію без значного пригнічення кровотворення (наприклад, флударабін), дозволяє значно підвищити терапевтичну ефективність алогенної трансплантації кісткового мозку за рахунок зниження ранньої смертності, яка часто пов'язана з високою токсичністю використовуваних режимів передтрансплантаційної підготовки.

Слід наголосити, що ефективність алотрансплантації кісткового мозку значно обмежується розвитком рецидиву лейкозу, особливо у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання (друга та наступні ремісії гострого лейкозу, фаза акселерації хронічного мієлоїдного лейкозу). У зв'язку з цим велика увага приділяється пошуку найефективніших методів лікування посттрансплантаційних рецидивів. Першим кроком у лікуванні раннього реципієнта алогенного кісткового мозку, за умови відсутності тяжкої реакції «трансплантат проти господаря», є різке припинення імуносупресивної терапії шляхом припинення прийому циклоспорину А. У деяких пацієнтів з хронічним мієлоїдним лейкозом та гострими гемобластозами припинення імуносупресії може покращити перебіг захворювання, оскільки розвивається реакція «трансплантат проти господаря» зупиняє прогресування лейкозу. Однак у більшості випадків повна картина рецидиву захворювання диктує необхідність негайної цитостатичної терапії. У цьому випадку важливим фактором, що визначає результати хіміотерапії, є інтервал між трансплантацією кісткового мозку та початком рецидиву гемобластозу.

Найбільш інтенсивною спробою ерадикації пухлинного клону є друга трансплантація кісткового мозку, що проводиться при рецидиві лейкемії. Однак навіть у цьому випадку успіх лікування сильно залежить від часового інтервалу між першою трансплантацією кісткового мозку та появою ознак рецидиву захворювання. Крім того, велике значення мають інтенсивність попередньої хіміотерапії, фаза захворювання та загальний стан пацієнта. Друга трансплантація кісткового мозку, проведена менш ніж через рік після першої, має високий рівень смертності, безпосередньо пов'язаний з трансплантацією. Водночас трирічна безрецидивна виживаність не перевищує 20%. Пацієнти з рецидивом після сингенної або аутологічної трансплантації кісткового мозку іноді успішно переносять другу алогенну трансплантацію кісткового мозку від HLA-ідентичного брата/сестри, але навіть у цих випадках спостерігаються важкі токсичні ускладнення, пов'язані з режимом кондиціонування.

У зв'язку з цим розробляються методи боротьби з рецидивами гемобластозів, засновані на використанні адоптивної імунотерапії. Згідно з клінічним дослідженням H. Kolb et al. (1990), у пацієнтів з гематологічним рецидивом хронічного мієлолейкозу, що розвинувся після алотрансплантації кісткового мозку, повну цитогенетичну ремісію можна індукувати переливаннями лімфоцитів донорського кісткового мозку без застосування хіміо- або променевої терапії. Ефект «трансплантат проти лейкозу» після переливання лімфоцитів донорського кісткового мозку описаний також при гострому лейкозі.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Фактори, що впливають на трансплантацію кісткового мозку

Серед негативних прогностичних факторів, що впливають на результати алотрансплантації кісткового мозку у пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом, необхідно відзначити вік пацієнта, високий лейкоцитоз на момент діагностики захворювання, наявність M4-M6 (за варіантами класифікації FAB), тривалий період захворювання до трансплантації кісткового мозку, а також тривалу відсутність ремісії. За оцінками більшості фахівців, найперспективнішим методом лікування посттрансплантаційних рецидивів є адоптивна імунотерапія з використанням лімфоцитів донорів кісткового мозку, особливо у разі рецидиву лейкозу протягом першого року після трансплантації кісткового мозку, оскільки в цей період інтенсивна хіміотерапія супроводжується надзвичайно високим рівнем смертності.

У пацієнтів з рецидивом пізніше одного року після трансплантації кісткового мозку повторні ремісії можна індукувати частіше. Однак ці результати лікування не можна вважати задовільними через коротку тривалість досягнутих ремісій. Ретроспективне дослідження Європейської групи з трансплантації кісткового мозку показало, що стандартна хіміотерапія дозволяє досягти повторної ремісії у 40% пацієнтів з гострим лейкозом, але її тривалість не перевищує 8-14 місяців. Лише у 3% пацієнтів спостерігається період ремісії, що перевищує 2 роки.

При посттрансплантаційних рецидивах у пацієнтів з гострим лейкозом результати адоптивної імунотерапії також погіршуються – лише у 29% пацієнтів з гострим мієлобластним лейкозом і лише у 5% пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом вдається викликати ремісію шляхом переливання донорських лімфоцитів. Водночас ймовірність п'ятирічного виживання пацієнтів з гострим мієлобластним лейкозом становить 15%, а серед пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом цей показник ефективності лікування гемобластозів не перевищує 2 років. Особливо важко досягти ремісії у разі рецидиву лейкозу протягом 100 днів після трансплантації кісткового мозку, що завжди супроводжується надзвичайно високим рівнем смертності, оскільки хіміотерапія у таких пацієнтів викликає тяжкі токсичні ускладнення через передтрансплантаційне кондиціонування, а також високу чутливість нещодавно трансплантованого кісткового мозку до цитостатичних препаратів.

В принципі, стратегія лікування гемобластозів повинна бути спрямована на ліквідацію патологічного клону, що, на жаль, не завжди можливо. Зокрема, для лікування хронічного мієлоїдного лейкозу наразі використовуються три різні тактичні підходи: хіміотерапія, терапія інтерфероном або глівеком та алотрансплантація кісткового мозку. Хіміотерапія може лише зменшити об'єм пухлини. Рекомбінантний інтерферон та глівек можуть значно обмежити розмір лейкемічного клону (цитогенетичне покращення спостерігається у 25-50% пацієнтів) і навіть повністю ліквідувати патологічний клон у 5-15%, а за деякими даними - у 30% пацієнтів, що підтверджується результатами як цитогенетичних, так і молекулярно-біологічних досліджень. Алотрансплантація кісткового мозку в лікуванні пацієнтів із хронічним мієлоїдним лейкозом вперше була застосована в 1970-х роках. У 1979 році А. Фефер та співавтори повідомили про результати сингенної трансплантації кісткового мозку у 4 пацієнтів у хронічній фазі хронічного мієлоїдного лейкозу. Лейкемічний клон був успішно ліквідований у всіх пацієнтів. У 1982 році А. Фефер навів дані про результати сингенної трансплантації кісткового мозку у 22 пацієнтів, з яких 12 пацієнтам було проведено трансплантацію в хронічній фазі захворювання. П'ятеро з них прожили від 17 до 21 року після трансплантації кісткового мозку без рецидиву хронічного мієлоїдного лейкозу (проте досі в науковій літературі немає повідомлень про їхню смерть). В одного пацієнта безрецидивна виживаність досягла 17,5 років після першої та ще 8 років після другої трансплантації кісткового мозку, проведеної через рецидив захворювання.

Питання щодо термінів алотрансплантації кісткового мозку при хронічному мієлоїдному лейкозі залишається не лише актуальним, а й суперечливим. Частково це пов'язано з тим, що рандомізовані дослідження, що оцінюють ефективність трансплантації кісткового мозку в порівнянні з хіміотерапією або терапією інтерфероном та Глівеком, не проводилися. Л. Менделєєва (2003) зазначає, що хіміотерапія забезпечує комфортне виживання майже всім пацієнтам протягом 2-4 років. Лікування інтерфероном та Глівеком (тривале та дороге) супроводжується певним дискомфортом (грипоподібний синдром, депресія тощо). Крім того, досі не з'ясовано, чи можна повністю припинити прийом препаратів після досягнення цитогенетичного ефекту. Алотрансплантація кісткового мозку також є дорогим лікуванням і також супроводжується низкою важких ускладнень. Однак алогенна трансплантація кісткового мозку наразі є єдиним методом лікування хронічного мієлолейкозу*, за допомогою якого можна досягти біологічного одужання шляхом усунення клону патологічних клітин.

Кілька досліджень порівнювали ефективність алотрансплантації, хіміотерапії та аутологічної трансплантації кісткового мозку. У більшості досліджень рандомізація для трансплантації кісткового мозку визначалася наявністю HLA-ідентичного донора. За відсутності такого донора пацієнти отримували хіміотерапію або аутологічну трансплантацію кісткового мозку. У проспективному великому дослідженні результатів лікування гострого лімфобластного лейкозу в ремісії I ймовірність п'ятирічного виживання без рецидиву після алотрансплантації кісткового мозку не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували хіміотерапію або аутологічну трансплантацію кісткового мозку. Однак дискримінантний аналіз результатів лікування з урахуванням прогностичних факторів (резус-позитивний гострий лімфобластний лейкоз, вік понад 35 років, рівень лейкоцитозу на момент постановки діагнозу та час, необхідний для досягнення ремісії), виявив значні відмінності у п'ятирічному виживанні між пацієнтами, які отримали алогенну (44%) або аутологічну (20%) трансплантацію кісткового мозку, та пацієнтами, які отримували хіміотерапію (20%).

У роботі Н. Чао та ін. (1991) критеріями для проведення алотрансплантації кісткового мозку у пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом у фазі ремісії I також були лейкоцитоз та екстрамедулярні ураження на початку захворювання - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), вік понад 30 років та, крім того, відсутність ремісії після першої фази індукційного курсу хіміотерапії. Більшість пацієнтів перенесли алотрансплантацію кісткового мозку в перші 4 місяці після досягнення ремісії. При середньому періоді спостереження майже дев'ять років безрецидивна виживаність після трансплантації становила 61% з 10% рецидивів.

Таким чином, алогенна трансплантація кісткового мозку є досить ефективним методом лікування пухлинних захворювань системи крові. За даними різних авторів, тривала виживаність пацієнтів з гемобластозами, які перенесли трансплантацію кісткового мозку, становить, залежно від групи ризику, від 29 до 67%. Цей вид терапії не тільки має потужний цитостатичний (радіоміметичний) вплив на пухлинні клітини, але й викликає розвиток реакції «трансплантат проти лейкемії», в основі якої лежить досі незрозумілий механізм імунологічного витіснення залишкового клону пухлини. В останні роки цьому явищу відводиться провідна роль у забезпеченні протипухлинного ефекту при трансплантації кісткового мозку.

Результати деяких досліджень свідчать про те, що алотрансплантація кісткового мозку може досягти покращення навіть у випадках, коли ремісію неможливо індукувати хіміотерапією. Зокрема, А. Зандер та ін. (1988) повідомили про позитивні результати лікування у трьох із дев'яти пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом, яким було проведено алотрансплантацію кісткового мозку після невдалої індукції ремісії. Слід зазначити, що ставлення до алотрансплантації кісткового мозку при гострому мієлоїдному лейкозі значно змінилося за останні роки. Цей метод лікування, який раніше застосовувався лише у пацієнтів з рефрактерним лейкозом, перейшов у напрямок інтенсивної консолідації повної ремісії гострого мієлоїдного лейкозу. З початку 1980-х років усі опубліковані клінічні дослідження показали, що алотрансплантація кісткового мозку є найефективнішою терапією для пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом у стадії ремісії I (за умови наявності HLA-ідентичного спорідненого донора та відсутності протипоказань до трансплантації кісткового мозку). За даними різних авторів, безрецидивна виживаність реципієнтів, що спостерігається після алотрансплантації кісткового мозку протягом понад п'яти років, становить 46-62%, загальна виживаність перевищує 50%, а рівень рецидивів не досягає 18%.

Використання алотрансплантації кісткового мозку під час розгорнутої клінічної картини лейкемії залишається проблематичним питанням. Багатовимірний аналіз, спрямований на пошук прогностичних факторів для алотрансплантації кісткового мозку у фазі акселерації, включав вік пацієнта, тривалість захворювання, тип попередньої хіміотерапії, наявність лейкоцитозу на початку захворювання, розмір селезінки на момент постановки діагнозу та до трансплантації кісткового мозку, стать донора та реципієнта, режими кондиціонування, а також наявність Ph-хромосоми та інших цитогенетичних аномалій. Було встановлено, що факторами, що сприяють підвищенню виживаності та зниженню нерецидивної смертності, є молодий вік реципієнта (до 37 років) та відсутність гематологічних змін, характерних для фази акселерації (діагноз у цьому випадку був поставлений на підставі додаткових цитогенетичних змін).

Накопичений досвід лікування різних форм лейкозу, апластичної анемії та низки інших важких захворювань крові шляхом трансплантації кісткового мозку доводить, що алогенна трансплантація кісткового мозку в багатьох випадках дозволяє досягти радикального вилікування. Водночас клінічна трансплантологія стикається зі складною проблемою вибору HLA-ідентичного донора кісткового мозку. Адоптивна імунотерапія рецидивуючого лейкозу також має свої обмеження, що проявляється різною ефективністю трансфузій лімфоцитів донорам кісткового мозку залежно від характеристик лейкемічних клітин.

Крім того, лейкемічні клітини мають різну чутливість до цитотоксичної дії цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини, інтерферони та IL-12. Крім того, перенесення генів, що кодують синтез цитокінів, in vivo наразі розглядається переважно теоретично. У сфері цитокінової терапії гемобластозів проблематичними залишаються питання стійкості гена до деградації та його упаковки, яка дозволяє вибірково досягати клітини-мішені, інтегруватися в геном та експресувати білковий продукт, забезпечуючи при цьому безпеку для інших клітин організму. Наразі розробляються методи регульованої експресії терапевтичного гена, зокрема, тестується доставка генів за допомогою лігандів до певних унікальних рецепторів на поверхні клітини-мішені, а також специфічний захист векторів від інактивації в плазмі крові людини. Створюються ретровірусні векторні конструкції, стабільні в крові, тканинно-специфічні та вибірково трансдукують клітини, що діляться або не діляться.

І все ж головною проблемою алогенної трансплантації кісткового мозку є дефіцит HLA-сумісних донорів. Незважаючи на те, що в Європі, Америці та Азії давно існують Реєстри донорів гемопоетичних клітин, які у 2002 році налічували понад 7 мільйонів потенційних донорів стовбурових клітин кісткового мозку та пуповинної крові, запити на HLA-сумісні гемопоетичні клітини навіть для дітей із захворюваннями крові задовольняються лише на 30-60%. Крім того, якщо такий донор є в американському чи європейському реєстрах, витрати на пошук та доставку донорського кісткового мозку до центру трансплантації становитимуть від 25 000 до 50 000 доларів США.

Трансплантація кісткового мозку після низькоінтенсивної гемо- та імуносупресії (низькодозне кондиціонування) широко використовується у всьому світі для лікування різних захворювань, від гемобластозів до системних захворювань сполучної тканини. Однак проблема вибору оптимального режиму кондиціонування досі не вирішена. Незважаючи на використання різних комбінацій імуносупресантів, хіміотерапевтичних препаратів та низьких доз опромінення, питання досягнення комбінованого ефекту низької токсичності та імуносупресії, достатнього для забезпечення приживлення трансплантата, залишається відкритим.

Таким чином, алотрансплантація кісткового мозку наразі є найефективнішим методом лікування гемобластозів, що зумовлено не лише інтенсивним протипухлинним ефектом претрансплантаційного кондиціонування, але й потужним імунним ефектом «трансплантат проти лейкемії». Численні дослідницькі центри продовжують вивчати методи продовження безрецидивної виживаності алогенних реципієнтів кісткового мозку. Обговорюються проблеми відбору пацієнтів, термінів трансплантації кісткового мозку, моніторингу та оптимального режиму лікування мінімальної залишкової хвороби, яка є причиною посттрансплантаційного рецидиву лейкемії. Трансплантація кісткового мозку стала частиною практики лікування багатьох неонкологічних захворювань крові та деяких вроджених захворювань, а також гострих променевих уражень кісткового мозку. Трансплантація кісткового мозку часто забезпечує радикальний ефект у лікуванні апластичної анемії та інших мієлосупресивних станів. У Європі та Америці створено реєстри HLA-типованих донорів, які бажають добровільно пожертвувати свій кістковий мозок для лікування пацієнтів, які потребують заміщення та/або відновлення кровотворної тканини. Однак, незважаючи на велику кількість потенційних донорів кісткового мозку, його використання обмежене через значну поширеність цитомегаловірусної інфекції серед донорів, тривалість пошуку потрібного донора (в середньому 135 днів) та високі фінансові витрати. Крім того, для деяких етнічних меншин ймовірність вибору HLA-ідентичного донора кісткового мозку становить лише 40-60%. Щороку в клініках реєструється близько 2800 дітей, у яких вперше діагностовано гострий лейкоз, від 30 до 60% з яких потребують трансплантації кісткового мозку. Однак імунологічно сумісного донора можна знайти лише для третини таких пацієнтів. Залишається висока частота тяжкої реакції «трансплантат проти господаря» у реципієнтів спорідненого кісткового мозку, тоді як при неспоріднених трансплантатах це ускладнення спостерігається у 60-90% пацієнтів.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]