Генетичне обстеження

Генетичне обстеження може використовуватися в разі ризику появи того чи іншого генетичного порушення в родині. Таке тестування прийнятно тільки в тому випадку, коли добре вивчена структура генетичного успадкування порушення, можлива ефективна терапія і застосовані надійні, достовірні, високочутливі, специфічні і нешкідливі методи аналізу. Переважання в певному поколінні має бути досить високим для виправдання зусиль, витрачених на проведення тестів.

Генетичне тестування може мати на меті ідентифікацію гетерозигот-носіїв гена рецесивного порушення, але при цьому, його не виражає (наприклад, хвороба Тея-Сакса в євреїв ашкеназі, серповидно-клітинна анемія у негрів, таласемія у кількох етнічних груп). Якщо гетерозиготной парою є також гетерозигота, подружжя знаходиться в зоні ризику народження хворої дитини.

Тести можуть бути необхідні до того, як проявляться симптоми в тому випадку, якщо в історії сім'ї мало місце мажорірованно успадковувати порушення, яке проявляється в більш пізній період життя (наприклад, хвороба Хантінгтона, рак молочної залози). Тестування визначає ступінь ризику розвитку порушення, а значить, людина в подальшому може прийняти превентивні заходи. Якщо тест показав, що людина є носієм порушення, то він також може прийняти рішення, що стосуються народження потомства.

Передпологовій тестування може також включати амніоцентез, взяття проби ворсин хоріона, аналіз крові пуповини, аналіз материнської крові, аналіз материнської сироватки, або ембріонального втілення. Поширеними причинами для передпологового обстеження є вік породіллі (старше 35); сімейна історія порушення, яка може діагностуватися за допомогою передпологових методик; відхилення від норми в результатах аналізу материнської сироватки, а також певні симптоми, які проявляються в період вагітності.

Обстеження новонароджених дозволяє застосування профілактики (спеціальної дієти або терапії заміни) фенилпировиноградной олігофренії, галактозна діабету і гіпотиреозу.

Створення сімейної генеалогії. У генетичній консультації широко застосовується створення сімейної генеалогії (генеалогічного древа). При цьому використовуються умовні символи, що позначають членів сім'ї і дають необхідну інформацію про стан їх здоров'я. Деякі сімейні порушення з ідентичними фенотипами мають кілька моделей успадкування.

[1], [2], [3], [4]

Мітохондіальние порушення ДНК

Мітохондрія містить унікальну округлу хромосому, яка несе інформацію про 13 протеїнах, різних РНК і декількох регулятивних ферментах. Однак інформація про більш ніж 90% мітохондріальних протеїнів міститься в ядерних генах. Кожна клітина має в своєму складі кілька сотень мітохондрій у своїй цитоплазмі.

Мітохондріальні порушення можуть виникати від мітохондріальних аномалій або аномалій ядерних ДНК (наприклад, руйнувань, дуплікацій, мутацій). Тканини високої енергії (наприклад, м'язи, серце, мозок) знаходяться в зоні особливого ризику порушення функцій через мітохондріальних аномалій. Різні типи порушення функцій тканин корелюють з певними мітохондріальними аномаліями ДНК.

Мітохондріальні аномалії проявляються при багатьох поширених порушеннях, наприклад, при деяких різновидах хвороби Паркінсона (які можуть викликати великі мітохондріальні делеционного мутації в клітинах підкіркових вузлів) і багатьох інших видах порушень роботи м'язів.

Аномалії мітохондрії ДНК визначаються успадкуванням по материнській лінії. Вся мітохондрія успадковується від цитоплазми яйцеклітини, тому все потомство хворої матері знаходиться в зоні ризику успадкувати порушення, але при цьому немає ніякого ризику успадкувати порушення від хворого батька. Різноманітність клінічних проявів є правилом, яке може частково пояснюватися варіативністю поєднань успадкованих мутацій і нормальних мітохондріальних геном (гетероплазмії) клітин і тканин.

Мітохондріальні порушення

Порушення	Опис
Хронічна прогресивна зовнішня офтальмоплегия	Прогресивний параліч внеглазного м'язів, якому зазвичай передує білатерально, симетричне, прогресивне опущення, що починається за місяці або роки до паралічу
Синдром Кірнс-Сейрю	Мультісістемниі варіант хронічної прогресивної зовнішньої офтальмоплегии, який також викликає блокування серця, пігментну дегенерацію сітківки і дегенерацію ЦНС
Спадкова оптична невропатія Лебера	Непостійна, але часто руйнівна билатеральная втрата зору, яка найчастіше відбувається в підлітковому віці через точкової мутації в мітохондрії ДНК
Синдром Меррфа	Миоклонические епілептичний припадок, шорсткі червоні волокна, недоумство, атаксія і міопатія
Синдром Меляса	Мітохондріальна енцефаломіопатія, лактоцідоз і напади, схожі на інсульт
Синдром Пірсона	Сидеробластная анемія, недостатність підшлункової залози і прогресуюча хвороба печінки, яка починається в перші місяці життя і часто закінчується смертю дитини

Дефекти одного гена

Генетичні розлади, які викликані порушенням тільки в одному гені ( «Менделя порушення»), є найпростішими для аналізу і найбільш повно вивченими на даний момент. Наука описала багато специфічні порушення подібного роду. Дефекти одного гена можуть бути аутосомними, або зчепленими з Х-хромосомою, домінантними або рецесивними.

[5], [6], [7], [8],

Аутосомний домінантна ознака

Тільки одна аутосомно аллель гена необхідна для вираження аутосомно домінантною риси; це означає, що відбувається ураження гетерозиготи і гомозиготи аномального гена.

Загалом, тут застосовні наступні правила:

• У хворої людини - хворий батько.
• Гетерозиготний хворий батько і здоровий батько мають, в середньому, однакову кількість хворих і здорових дітей; це означає, що ризик розвитку захворювання складає 50% для кожної дитини.
• Здорові діти хворого батька не передають межу своїм нащадкам.
• Чоловіки і жінки схильні до однакового ризику розвитку хвороби.

[9], [10], [11], [12]

Аутосомний рецесивний ознака

Для вираження аутосомно рецесивною риси необхідні дві копії аномальної аллели. У деяких поколінь відсоток гетерозигот (носіїв) високий через ефект ініціатора (тобто група була розпочата декількома людьми, один з яких був носієм) або через те, що носії мають виборче право (наприклад, гетерозиготність при серповидно-клітинної хвороби захищає від малярії).

Загалом, застосовуються такі правила успадкування:

• Якщо у здорових батьків народилася хвора дитина, батько й мати гетерозіготни і, в середньому, один з чотирьох їхніх дітей буде хворий, один з двох гетерозиготний, а один з чотирьох - здоровий. 
• Всі діти хворого батька і генотипически нормальна людина є фенотипически нормальними гетерозиготами.
• В середньому, 1/2 дітей хворої людини і один гетерозиготний носій піддаються зараженню, в 1/3 є гетерозиготними.
• Всі діти двох хворих батьків захворіють.
• Чоловіки і жінки схильні до однаковою мірою ризику зараження.
• Носії гетерозигот фенотипічно нормальні, але є провідниками риси. Якщо риса породжується дефектом специфічного білка (наприклад, ензими), гетерозиготний людина зазвичай має обмежену кількість цього білка. Якщо порушення відомо, за допомогою молекулярних генетичних прийомів можлива ідентифікація гетерозиготних, фенотипически нормальних людей.

Родичі швидше інших успадкують ту ж мутантних аллель, з цієї причини шлюби між близькими родичами (єдинокровні) збільшують ймовірність появи хворих дітей. У пари батько-дитина або брат-сестра ризик народити хвору дитину збільшується за рахунок наявності 50% однакових генів.

[13], [14],

Домінанта, сцепленная з Х-хромосомою

Зчеплені з Х-хромосомою домінантні риси містяться в Х-хромосомі. Більшість з них дуже рідкісні. Зазвичай чоловіки заражаються сильніше, однак жінки, які носять тільки одну аномальну аллель, також заражаються, тільки менш серйозно.

Загалом, застосовуються такі правила успадкування:

• Хворий чоловік передає межу всім своїм дочкам, але не синам, як проте, якщо хворий чоловік одружується на хворій жінці, у них може народитися хвора син.
• Хворі гетерозиготні жінки передають межу половині своїх дітей, не враховуючи статі.
• Хворі гомозиготні жінки передають межу всім своїм дітям.
• В 2 рази більше хворих жінок, ніж чоловіків, носять рису, якщо тільки вона не викликала смерть у чоловіків.

Спадкування домінанти, зчепленої з Х-хромосомою, може насилу відрізнятися від аутосомного домінантного успадкування, якщо не використовувати молекулярні тести. Для цього необхідні великі родоводи з умовою підвищеної уваги до дітей хворих батьків, так як передача риси від чоловіка до чоловіка виключає зчеплення з Х-хромосомою (чоловіки передають своїм синам тільки Y-хромосоми). Деякі розлади зчепленої з Х-хромосомою домінанти викликають смертність у чоловіків.

Зчеплений з Х-хромосомою рецесивний ген

Зчеплені з Х-хромосомою рецесивні риси містяться в Х-хромосо-ме.

Загалом, застосовуються такі правила успадкування:

• Майже всі хворі є представниками чоловічої статі. 
• Гетерозиготні жінки зазвичай фенотипічно нормальні, але як носії можуть передавати аномалію своїм дітям (проте риса може являти собою нову мутацію в організмі чоловіка).
• Хворий чоловік ніколи не передає це своїм синам.
• Всі дочки хворого чоловіка є носіями риси.
• Жінка-носій передає межу половині своїх синів.
• Чорта не передається дочкам матері-носія (якщо тільки вони не успадкували рису - наприклад, дальтонізм - від свого батька), але половина з них є носіями.

Хвора жінка зазвичай повинна бути володаркою аномального гена в обох Х-хромосомах (гомозигота) для того, щоб риса отримала вираз, т. Е. У неї хворий батько і мати з мутацією в гетерозиготі або гомозигот.

Іноді ген отримує певне підґрунтя у жінок, гетерозиготних по мутацій, пов'язаних з Х-хромосомою, але такі жінки дуже рідко уражаються настільки серйозно, наскільки це відбувається у чоловіків, що володіють лише однією парою генів (полузіготних). Гетерозиготні жінки можуть захворіти в тому випадку, якщо станеться структурна хромосомального перебудова (наприклад, транслокація Х-аутосоми, відсутність або руйнування Х-хромосоми) або перекручена Х-інактивація. Остання має місце на ранній щаблі розвитку; зазвичай вона передбачає випадкову, але рівноважну інактивацію X-хромосоми, успадкованої від батька або від матері. Іноді, однак, найбільша частка інактивації відбувається в Х-хромосомі, що успадковується від одного з батьків; це явище і отримало назву спотвореної Х-інактивації.

Кодомінантність

При Кодомінантність спадкуванні фенотип гетерозигот відрізняється від фенотипу обох гомозигот. Кожна аллель в генетичній локусе зазвичай містить яскраво виражений ефект. Наприклад, кодомінантность розпізнається в антигени групи крові (наприклад, АВ, MN), лейкоцитную антигени (наприклад, DR4, DR3), білках сироватки, що мають різну мобільність електрофорезу (наприклад, альбумін, тактильний глобулін), і в ферментних процесах (наприклад, параоксонази ).

[15], [16]

Багатофакторне успадкування

Багато риси (наприклад, зростання) розподілені уздовж параболообразного вигину (нормальний розподіл); подібний розподіл погоджено з полігенним визначенням риси. Кожна риса додає щось або забирає щось у риси незалежно від інших генів. При такому розподілі дуже мала кількість людей виявляють крайності, а більшість знаходяться посередині, так як людям не властиво успадкування численних факторів, що діють в одному напрямку. Різні чинники навколишнього середовища, що прискорюють або сповільнюють кінцевий результат, сприяють нормальному розподілу.

Багато щодо поширені вроджені порушення і сімейні хвороби є результатом багатофакторного успадкування. У хворої людини розлад являє собою суму факторів генетики і навколишнього середовища. Ризик розвитку такої риси значно вище у родичів першого ступеня (володіють 50% генів хворої людини), ніж у більш далеких родичів, які, швидше за все, успадкують лише кілька аномальних генів.

Найпоширеніші порушення, викликані різноманіттям факторів, охоплюють гіпертензію, артеросклероз, цукровий діабет, рак, хвороби спинного мозку і артрит. Багато специфічних гени піддаються діагностиці. Генетично обумовлені фактори схильності, що включають сімейну історію, біохімічні та молекулярні параметри, можуть сприяти ідентифікації людей, схильних до ризику розвитку хвороби, для вжиття превентивних заходів.

Нетрадиційне спадкування

Мозаїчність. Мозаїчність - це наявність 2 або більше клітинних ліній, що відрізняються генотипом або фенотипом, але висхідних до однієї і тієї ж зиготі. Імовірність мутації висока під час поділу клітини в будь-якому великому багатоклітинних організмі. Кожен раз, коли відбувається клітинне ділення, в геномі, за підрахунками, спостерігається 4 або 5 змін. Таким чином, будь-який великий багатоклітинний організм має субклони клітин зі злегка розрізняються генетичним складом. Ці соматичні мутації - мутації, які сталися під час мітотичного поділу клітини - можуть не привести до появи яскраво вираженою риси або хвороби, але можуть бути класифіковані як порушення, до яких призводять фрагментарні зміни. Наприклад, синдром Маккьюн-Олбрайта викликає фрагментарні диспластические зміни в кістки, порушення ендокринної гланди, фрагментарні пігментні зміни і, в дуже рідкісних випадках, порушення роботи серця або печінки. Якби подібна мутація відбулася у всіх клітинах, це викликало б ранню смерть, однак мозаїки (химери) виживають з тієї причини, що нормальні тканини підтримують роботу аномальних тканин. Іноді батько з порушенням одного гена здається володарем слабкої форми хвороби, але насправді є мозаїка. Потомство може бути уражено у важчій формі, якщо вони успадковують ембріональну клітину з мутацією в аллели і, отже, отримують аномалію в кожній клітині. Хромосомального мозаїчність проявляється у деяких ембріонів і може бути виявлена в плаценті за допомогою взяття зразків ворсин хоріона. Більшість ембріонів і плодів, що мають хромосомні порушення, схильні до спонтанного викидня. Однак наявність нормальних клітин на ранніх стадіях розвитку може підтримувати деякі хромосомні порушення, дозволяючи дитині народитися живим.

Геномної імпрінтінг. Геномної імпрінтінг - це диференційоване вираз генетичного матеріалу в залежності від того, успадкований він від матері або від батька. Різниця в вираженні походить від різної активації гена. Геномної імпрінтінг залежить від тканини і стадії розвитку. Двуаллельное, або успадковане від обох батьків вираз аллели, може мати місце в деяких тканинах, при цьому вираз аллели, успадковане від одного з батьків, відбувається в інших тканинах. Залежно від того, чи є генетичне прояв успадкованим від матері або від батька, може виникнути новий синдром, якщо ген був геномної імпрін-тірован. Особливу увагу слід звертати на геномної імпрінтінг в тому випадку, якщо порушення або хвороби були передані через покоління.

Дисомія одного з батьків. Дисомія одного з батьків відбувається, коли дві хромосоми пари успадковуються тільки від одного з батьків. Це трапляється вкрай рідко і, як прийнято вважати, пов'язано з трісомним звільненням. Це означає, що зигота спочатку мала три хромосоми, але одна з них була втрачена, що призвело до розглянутої дісоміі в одній третині випадків. При цьому можуть проявитися ефекти імпринтингу, так як відсутня інформація про другий батьку. Також, якщо є копії однієї і тієї ж хромосоми (ізодісомія), які містять аномальну аллель аутосомного рецесивного порушення, хворі люди схильні до ризику зараження останнім навіть незважаючи на те, що носієм його є тільки один батько.

Триплетні (тринуклеотидних) повторюють розлади. Нуклеотидний триплет виникає часто і іноді має багато повторень. Трапляється так, що число триплетів в гені зростає з покоління в покоління (нормальний ген має відносно мало триплетних повторень). Коли ген передається від одного покоління іншому або іноді це відбувається в результаті поділу клітин в тілі, тріплетное повторення може розростатися і збільшуватися, перешкоджаючи нормальному функціонуванню гена. Таке збільшення можливе виявити в ході молекулярних досліджень, цей тип генетичної зміни не є звичайним, але має місце при деяких порушеннях (наприклад, дистрофічна міотонія, тендітна X-олігофренія), особливо тих, які пов'язані з ЦНС (наприклад, хвороба Хантінгтона).

Антиципация (передбачення). Антиципация відбувається в тому випадку, коли хвороба має ранню фазу початку і більш яскраво виражена в кожному наступному поколінні. Антиципация може відбуватися, коли батько є мозаїка (химерою), а дитина має повну мутацію у всіх клітинах. Також вона здатна проявитися в тріплетном повторюється розширенні, якщо кількість повторень, а отже, і тяжкість ураження фенотипу зростає з кожним наступним потомством.