Гіпероксалурія

Гіпероксалурія – це термін, який використовується для опису підвищеного рівня оксалату в сечі. Загалом, оксалурія вважається нормальною, якщо вона не перевищує 40 мг на добу. В іншому випадку це розглядається як патологія – гіпероксалурія.

Оксалати виробляються в організмі та надходять з їжею. Підвищений рівень пов'язаний з високим ризиком утворення сечових каменів. Патологічний стан може загостритися аж до розвитку оксалозу, при якому відбувається масове відкладення оксалатів у тканинах.

Епідеміологія

Статистика показує, що первинна оксалурія вражає щонайменше 1 людину на кожні 58 000 населення світу.

Найпоширенішою формою захворювання є 1 тип. На нього припадає близько 80% випадків, тоді як 2 та 3 типи становлять лише по 10% випадків кожен.

Загалом, кристалурія є різновидом сечового синдрому, коли при дослідженні сечі виявляється підвищена наявність кристалів солі. Педіатри зазначають, що такий стан виявляється майже у кожної третьої дитини. Питома вага цього порушення серед дитячих захворювань нирок становить понад 60%. Найпоширенішою вважається оксалатна та кальцій-оксалатна кристалурія (75-80%). Тривала гіпероксалурія тягне за собою зміни функції нирок або структурні зміни в різних нефротичних компартментах.

Розрізняють такі стадії патологічного процесу:

• Доклінічна стадія (сольовий діатез);
• Клінічна стадія (дисметаболічна нефропатія);
• Сечокам'яна хвороба.

Згідно з епідеміологічною статистикою, кальцій-оксалатна нефропатія виявляється у 14% випадків дитячих патологій сечовидільної системи. Водночас, інтермітуюча гіпероксалурія, виявлена в дитячому або підлітковому віці, часто спричиняє загострення тубулоінтерстиціальних розладів у дорослих, збільшення частоти комбінованих варіацій сечового синдрому, що проявляється інтенсивною протеїнурією, гематурією, симптомами мембранолізу епітелію ниркових канальців, порушенням функції та структури сечовидільної системи.

Первинна гіпероксалурія 1 типу зазвичай виявляється пізно (у понад 30% випадків – на стадії розвитку термінальної ниркової недостатності). У кожного четвертого пацієнта з первинною гіпоксалурією 2 типу розвивається термінальна хронічна ниркова недостатність, але при патології 3 типу випадки такого ускладнення досить рідкісні.

Причини гіпероксалурії

Оксалат – це органічна сіль, яка виробляється в печінці під час метаболічних процесів, або потрапляє в організм з їжею та виводиться з сечею, оскільки вона не несе жодної доведеної користі для організму.

Кількість сольових компонентів, що виробляються в організмі та надходять з їжею, варіюється від людини до людини. Відомо багато причин, що викликають підвищення рівня оксалатів. І перша причина – це регулярне вживання їжі з високим вмістом таких солей.

Іншим найімовірнішим фактором є надмірне всмоктування оксалату в кишечнику. Це можливо, якщо механізм метаболізму гліколату, за допомогою якого утворюються оксалати, прискорюється через втрату ферментів, що каталізують інші механізми. Однак у багатьох випадках гіпероксалурія виникає без видимої причини. У такій ситуації стан називають ідіопатичним.

У процесі зв'язування з кальцієм утворюється оксалат кальцію, що значно підвищує ризики утворення каменів у нирках та сечовивідних шляхах. Надлишок також може накопичуватися в кровоносній системі та тканинах по всьому організму. Такий стан називається оксалозом.

Первинна гіпероксалурія характеризується впливом спадкових генетичних дефектів на метаболізм через дефіцит ферментів. В результаті задіюються альтернативні механізми, що призводить до підвищення рівня оксалату. Відомо кілька типів первинної патології:

• Тип 1 виникає на тлі дефіциту аланін-гліоксилатамінотрансферази та є найпоширенішим;
• 2 тип розвивається через дефіцит D-гліцеролдегідрогенази;
• 3 тип не пов'язаний з очевидним дефіцитом ферментів, але організм виробляє надмірну кількість оксалату.

Кишкова гіпероксалурія є результатом мальабсорбції. Розлад пов'язаний з проблемами всмоктування в тонкому кишечнику. Цей стан розвивається:

• При хронічній діареї;
• При запальних захворюваннях кишечника;
• При патологіях підшлункової залози;
• При патологіях жовчовивідної системи;
• Після хірургічної резекції тонкої кишки;
• Після баріатричної операції (для схуднення).

Фактори ризику

Фахівці виділяють ряд факторів, що створюють сприятливі умови для виникнення кишкової гіпероксалурії:

• Зниження діурезу, спричинене діареєю;
• Зниження виведення іонів магнію нирками через порушення внутрішньокишкового всмоктування;
• Стан метаболічного ацидозу, пов'язаний з втратою бікарбонатів кишечником.

Дисбактеріоз кишечника відіграє значну патогенетичну роль, в результаті чого зменшується кількість бактеріальних колоній (oxalobacterium formigenes), які розщеплюють до половини екзогенного оксалату. Дефіцит цих бактерій робить оксалат доступним для всмоктування, що призводить до збільшення їх вмісту в крові та сечовивідній рідині.

Він також відіграє певну роль у зменшенні екскреції цитратів (інгібіторів кристалізації оксалату) з сечею, дефіциті _{вітаміну B6} (інгібітора утворення оксалату).

Серед факторів ризику вторинної гіпероксалурії є генетична схильність (становить до 70% випадків дитячої гіпероксалурії). Проблему викликає порушення метаболізму оксалатів, або схильність до цитомембранної нестабільності. Важливе значення мають процеси дестабілізації мембран: підвищення інтенсивності перекисного окислення ліпідів, активація ендогенних фосфоліпаз, посилення окисного метаболізму гранулоцитів. У міру руйнування кислих фосфоліпідів клітинних мембран утворюються оксалатні «міцці». Оксалати можуть утворюватися локально в нирках. Провокуючими факторами є тривалий прийом сульфаніламідів, проблеми навколишнього середовища, неправильне харчування, емоційні, розумові та фізичні перевантаження.

Доведено існування зв'язку між розвитком гіпероксалурії та недиференційованими формами дисплазії сполучної тканини, оскільки багато амінокислот (зокрема, гліцин, серин) є компонентами колагену.

Патогенез

Згідно з медичними знаннями, вміст щавлевої кислоти в організмі підтримується як зовнішніми джерелами (споживані продукти харчування та вітамін С), так і внутрішніми процесами (метаболізм амінокислот гліцину та серину). Для оксалату з їжі нормально зв'язуватися з кальцієм у кишечнику та виводитися з калом у вигляді нерозчинного оксалату кальцію. Стандартний тип дієти зазвичай включає до 1 г оксалату, причому лише 3-4% його всмоктується в кишечнику.

Більшість оксалатів, що виводяться з сечею, утворюються в процесі метаболічних процесів з таких амінокислот, як гліцин, серин та оксипролін. Аскорбінова кислота також частково бере участь. Фізіологічно 10% оксалатів у сечі утворюється з аскорбінової кислоти та 40% з гліцину. Надмірна кількість оксалатів виводиться з організму переважно нирками. Якщо в сечі спостерігається надмірна концентрація оксалатів, вони випадають у осад у вигляді кристалів. У здорових людей сеча є своєрідним сольовим розчином, що перебуває в динамічній рівновазі завдяки інгібіторним агентам, що забезпечують розчинення або дисперсію її компонентів. Зниження інгібіторної активності підвищує ризик гіпероксалурії.

Метаболізм щавлевої кислоти також підтримується магнієм, який безпосередньо впливає на її виведення, збільшує розчинність фосфату кальцію та запобігає кристалізації оксалату.

Відомі два шляхи етіопатогенезу гіпероксалурії:

• Первинна гіпероксалурія є спадковою та включає три генетично зумовлені типи метаболічних порушень: підвищене виділення оксалату, рецидивуючий кальцій-оксалатний сечокам'яний діабет та/або нефрокальциноз, а також наростаюче пригнічення клубочкової фільтрації з формуванням хронічного дефіциту функції нирок.
• Вторинна гіпероксалурія (іноді її називають «спонтанною»), у свою чергу, може бути тимчасовою або постійною. Вона розвивається внаслідок одноманітного неправильного харчування, вірусних інфекцій, інтеркурентних патологій. Аліментарна гіпероксалурія найчастіше викликається надмірним споживанням їжі, багатої на щавлеву та аскорбінову кислоти.

Кишкова гіпероксалурія розвивається в результаті підвищеного всмоктування оксалату, що характерно для хронічних запальних процесів кишечника та харчової алергії. Крім того, підвищене всмоктування може спостерігатися при будь-якому порушенні всмоктування жирового кишечника: це включає муковісцидоз, панкреатичну недостатність, синдром короткої кишки.

Більшість жирних кислот абсорбується в проксимальних відділах кишечника. При порушенні абсорбції значна частина кальцію втрачається через взаємопов'язаний зв'язок. Це призводить до дефіциту вільного кальцію, необхідного для зв'язування оксалату, що спричиняє різке збільшення резорбції оксалату та його виведення з сечею.

Генетична гіпероксалурія – це рідкісна форма аутосомно-рецесивної патології, при якій спостерігається порушення метаболізму гліоксилатів у печінці, що призводить до надмірного вироблення оксалату. З трьох відомих варіантів захворювання первинна гіпероксалурія 1 типу вважається найпоширенішим і найтяжчим розладом, що ґрунтується на дефіциті печінкового (адермінзалежного) пероксисомального ферменту аланін-гліоксилат оксалат амінотрансферази. Усі типи первинної гіпоксалурії характеризуються підвищеним виділенням оксалатів із сечею, що спричиняє розвиток рецидивуючого сечокам’яного захворювання та/або наростаючий нефрокальциноз, а потім, на тлі пригнічення клубочкової фільтрації, відбувається відкладення оксалату в тканинах і розвивається системний оксалоз.

Симптоми гіпероксалурії

Гіпероксалурія може проявлятися по-різному, залежно від ділянки накопичення оксалату. Найчастіше йдеться про каменеутворення в нирках, причому пісок і дрібні камені часто не викликають жодної симптоматики та таємно виводяться під час сечовипускання. Більші камені регулярно викликають біль на боці ураження. Багато пацієнтів скаржаться на печіння під час сечовипускання, іноді в сечі виявляється кров. У міру накопичення солей формується стан нефрокальцинозу.

Накопичення солей у кістковій тканині на тлі гіпероксалурії визначає схильність до переломів та перешкоджає росту скелета в дитячому віці.

Погіршується капілярний кровообіг, що викликає періодичне оніміння рук і ніг. У важких випадках на шкірі утворюються виразки.

Порушується функція нервової системи, може розвинутися периферична нефропатія. Часто спостерігаються періодична м’язова слабкість, порушення координації, параліч.

Кишкова гіпероксалурія проявляється діареєю, стійкою до застосування звичайних ліків. Така діарея може спричинити зневоднення, що лише посилює ризики утворення каменів у нирках.

Інші ймовірні симптоми включають: анемію, порушення серцевого ритму та серцеву недостатність.

Гіпероксалурія у дітей

Перші ознаки гіпероксалурії в дитинстві можна виявити вже на 1 році життя, хоча найчастіше порушення реєструється в роки інтенсивного розвитку – тобто приблизно в 7-8 років, та в підлітковому віці. У багатьох випадках гіпероксалурія виявляється випадково – наприклад, під час діагностичних заходів щодо вірусних інфекцій, інтеркурентних патологій. Іноді близькі люди дитини підозрюють недобре, коли помічають зниження добового діурезу, випадіння солей, появу періодичного болю в животі.

До поширених симптомів належать подразнення зовнішніх статевих органів, відчуття печіння під час сечовипускання та інші дизурії. Можуть виникати часті сечостатеві інфекції.

Візуально сеча насичена, може виявлятися видимий осад. Підозріла ознака, що вказує на можливу гіпероксалурію: гіперстенурія на тлі відсутності глюкозурії. Через деякий час з'являється невелика мікрогематурія, протеїнурія, лейкоцитурія, що свідчить про ураження нирок (розвивається дисметаболічна нефропатія).

Ускладнення і наслідки

Найнебезпечнішим ускладненням гіпероксалурії є хронічна ниркова недостатність. Прогресування захворювання в більшості випадків призводить до смерті.

На тлі гіпероксалурії в ранньому дитинстві можливе порушення фізичного розвитку, уповільнення росту скелета. Часто у таких дітей діагностують дислексію, артрит, міокардит.

Генералізований оксалоз ускладнюється гіперпаратиреозом, який супроводжується надмірною крихкістю кісток, деформаціями суглобів.

При розвитку сечокам'яної хвороби внаслідок гіпероксалурії можуть виникнути такі побічні ефекти:

• Хронічне запалення (пієлонефрит або цистит), з можливою хронізацією процесу;
• Паранефрит, апостематозний пієлонефрит, карбункули та абсцеси нирок, некроз ниркових сосочків та, як наслідок, сепсис;
• Піонефроз (термінальна стадія гнійно-деструктивного пієлонефриту).

При хронічній супутній гематурії часто розвивається анемія.

Діагностика гіпероксалурії

Діагностичні заходи базуються на клінічних проявах та лабораторних дослідженнях, які включають, перш за все, визначення добової екскреції оксалатів у перерахунку на креатинін сечі.

Лабораторні дослідження є основним способом діагностики гіпероксалурії. Мікроскопічне дослідження осаду сечі виявляє оксалати – кристали нейтрального кольору, що мають конвертоподібну форму. Однак виявлення оксалатів не є достатньою підставою для остаточного діагнозу.

Біохімія добової сечі (транспорт солей) допомагає з'ясувати, чи це гіпероксалурія та гіперкальціурія. Норма показника оксалату становить менше 0,57 мг/кілограм на добу, а кальцію – менше 4 мг/кілограм на добу.

Співвідношення кальцій/креатинін та оксалат/креатинін також є показовими в діагностичному плані.

При підозрі на гіпероксалурію в дитячому віці призначається дослідження антикристалутворюючої властивості сечі щодо оксалату кальцію, який зазвичай знижений при патології. Перекисний тест допомагає визначити ступінь активності процесу окислення ліпідів цитомембран.

Потім призначається ультразвукова діагностика: можуть бути виявлені ехопозитивні включення в мисках і чашечках.

Інструментальна діагностика, крім ультразвукового дослідження, може бути представлена рентгенографією, комп'ютерною томографією. Додатково та за показаннями оцінюється склад сечових конкрементів, проводиться генетичне тестування (переважно при підозрі на первинну гіпероксалурію).

Диференціальна діагностика

При постановці діагнозу гіпероксалурії необхідно встановити первинну чи вторинну патологію, з'ясувати ймовірність впливу певних зовнішніх факторів.

У нормі багато солей потрапляють в організм шляхом всмоктування в кишечнику. Тому вторинна гіпероксалурія часто виявляється на тлі переважно оксалатної дієти, порушення всмоктування жирів у кишечнику, а також у пацієнтів, які дотримуються дієти з низьким споживанням кальцію та підвищеним вживанням аскорбінової кислоти. При запаленні тканин кишечника, перенесених операціях з резекції тонкої кишки або шлунка відзначається підвищене всмоктування органічних солей і, відповідно, підвищене виведення з сечею. Вторинна гіпероксалурія іноді виявляється у недоношених дітей з дефіцитом маси тіла при народженні, а також у пацієнтів, яких годують парентерально. Крім того, інтоксикація етиленгліколем, який є попередником оксалату, іноді є причинним фактором.

Первинна гіпероксалурія потребує виключення при розвитку дитячої сечокам'яної хвороби або у пацієнтів з рецидивуючим нефрокальцинозом (або зі схильністю до спадкового нефрокальцинозу).

Для диференціальної діагностики між первинною гіпероксалурією першого та другого типів у міжнародній практиці досліджують гліколятні та оксалатні індекси в плазмі, екскрецію гліколяту та L-гліцеринової кислоти.

Лікування гіпероксалурії

При первинній гіпероксалурії лікування спрямоване на запобігання відкладенню солей у тканинах та органах, зменшення утворення та наявності оксалату в сечі. Важливу роль відіграє рання діагностика та своєчасне проведення терапевтичних заходів, що дозволяє зберегти функцію нирок. До консервативних методів вдаються одразу після появи підозри на гіпероксалурію:

• Збільшення об’єму споживаної рідини до 2-3 літрів на добу з рівномірним розподілом протягом дня, що знижує концентрацію солей у сечі та зменшує ймовірність відкладення оксалатів у канальцях (у немовлят може бути використаний назогастральний зонд або перкутанна гастростомія).
• Прийом препаратів на основі цитрату калію для пригнічення кристалізації оксалату кальцію та покращення лужних значень сечі (0,1-0,15 ккал/кілограм на добу). Рівень pH сечі слід підтримувати в діапазоні 6,2-6,8 (сіль калію замінюють цитратом натрію, якщо діагностовано ниркову недостатність). Для покращення розчинності оксалату кальцію додатково перорально призначають нейтральний фосфат (ортофосфат у дозі 30-40 мг/кілограм ваги на добу з максимальним дозуванням 60 мг/кілограм на добу) або/та оксид магнію у дозі 500 мг/м² на добу. Лікування ортофосфатом припиняють при погіршенні фільтраційної здатності нирок, щоб запобігти накопиченню фосфату та погіршенню вторинного гіперпаратиреозу.
• Обмежити присутність у раціоні продуктів, що містять оксалат (щавель, шпинат, шоколад тощо). Присутність кальцію в раціоні не обмежується. Виключається споживання великої кількості аскорбінової кислоти та вітаміну D.
• Достатні дози вітаміну _B6 (ефективні приблизно у 20% випадків), з початковою дозою 5 мг на кілограм на добу, що збільшується до 20 мг на кілограм на добу. Відповідь на піридоксин визначається після 12 тижнів лікування: про позитивний результат говорять, якщо добове виділення оксалату з сечею зменшується щонайменше на 30%. Якщо прийом піридоксину був неефективним, препарат скасовують. А при позитивному результаті вітамінний препарат призначають довічно або до радикальних змін в організмі (наприклад, до трансплантації печінки). Важливо: лікування проводиться під наглядом лікаря, оскільки регулярний прийом високих доз вітаміну _B6 може призвести до розвитку сенсорної нейропатії.

На сьогоднішній день недостатньо доведених даних щодо успішності застосування пробіотиків з Oxalobacterium formigenes, що запобігає всмоктуванню оксалату в кишечнику. Хоча результати такого лікування визнаються експертами обнадійливими.

Інші потенційно перспективні препарати:

• Деквалінію хлорид (здатний відновити адекватний пероксисомний транспорт АГТ та пригнічувати неправильно цільовий транспорт у мітохондрії);
• РНК-інтерференція (опосередковано знижує вироблення оксалату);
• Стирипентол (протисудомний препарат, що допомагає зменшити синтез оксалату в печінці).

Пацієнтам із сечокам’яною хворобою показано спеціальне урологічне лікування. У разі обструкції сечовивідної системи можуть бути застосовані нефростомія, уретроскопія, стентування сечоводу. Небажано проводити відкриту операцію з видалення каменю, оскільки це підвищує ризик розвитку гострої ниркової недостатності, а також ударно-хвильову екстракорпоральну літитрипсію (через високий ризик пошкодження органу, ураженого нефрокальцинозом та мікролітіазом).

За показаннями, у складних випадках, пацієнтам проводять діаліз, трансплантацію нирки у вигляді комбінованої трансплантації нирки та печінки, ізольовану трансплантацію нирки або печінки.

Який вітамін рекомендується при гіпероксалурії?

Рекомендується додатково вживати вітаміни А та Е, які мають здатність до мембраностабілізації – тобто покращують функціональний стан мембран клітин нирок. Крім того, ці вітаміни є антиоксидантами, що запобігають негативному впливу вільних радикалів на органи та тканини.

Окрім аптечних препаратів, вітамін А присутній у печінці тріски, яєчних жовтках, свинячій та яловичій печінці, молоці та вершках, моркві та гарбузі, ягодах обліпихи, вершковому маслі.

Вітамін Е можна знайти в багатьох рослинних оліях, включаючи соняшникову, кукурудзяну, соєву олію, а також горіхи та насіння.

Бажано мати в раціоні вітамін _В6, який міститься в горіхах, морській рибі, яловичій печінці, пшоні, яєчних жовтках, зародках пшениці, часнику. Вітамін _В6 нормалізує діурез, покращує обмінні процеси, бере участь в обміні магнію.

Магній – не менш важливий компонент, який рекомендується пацієнтам з оксалатурією. За нормальних метаболічних процесів магній здатний зв’язувати майже половину оксалатів сечі, створюючи конкуренцію з кальцієм. У людей, які мають у своєму раціоні магній, утворюється менше оксалатів кальцію та більше оксалатів магнію. У меню слід включити кедрові горіхи та фісташки, мигдаль та арахіс, кешью, волоські горіхи та фундук, а також сухофрукти, гречку та вівсянку, морські водорості та гірчицю, пшеницю та насіння соняшнику.

Але кількість аскорбінової кислоти слід зменшити, оскільки вітамін С при оксалатурії сприяє утворенню каменів. Аскорбінова кислота присутня в ківі, квашеній капусті, смородині, цитрусових, шипшині, солодкому перці.

Дієта при гіпероксалурії

При гіпероксалурії виключають продукти, що містять натуральні оксалати – зокрема, щавлеву кислоту, яка міститься в досить великих кількостях у какао та шоколаді, ревені та кропі, листі щавлю, селері та шпинаті, а також у цитрусових, петрушці, портулаку, наваристих бульйонах та желе. Мінімізують вживання моркви, буряка, брюссельської капусти, спаржі та цикорію.

У меню можна включити гарбуз і баклажани, картоплю, горох і кукурудзу, крупи, білокачанну капусту та броколі, малину та ожину, огірки та помідори, болгарський перець, хліб, молоко та м'ясо. Також дозволені гриби, дині, яблука та абрикоси.

Важливо зменшити споживання солі та солоної їжі, оскільки натрій прискорює виведення кальцію через нирки.

Не забувайте про необхідність вживання достатньої кількості води – не менше 30 мл на 1 кг маси тіла (за відсутності протипоказань). Особливо рекомендується пити як просту чисту воду, так і свіжий гарбузовий, кабачковий, огірковий, кавуновий сік або лаймовий чай. Дозволено пити мінеральну воду «Трускавецька», «Боржомі», «Єсентуки-4», «Єсентуки – 7», та інші низькомінералізовані води з магнієм.

Профілактика

Профілактичні заходи базуються на нормалізації обмінних процесів, підтримці здорового складу сечі та крові.

Вкрай важливо контролювати свій раціон. Він має бути збалансованим, повноцінним, з мінімумом солі та цукру, фастфудом та напівфабрикатами, з великою часткою рослинної їжі.

Щоб уникнути застійних явищ у сечовивідній системі, необхідно вживати достатню кількість рідини, оптимально не менше 2 літрів для дорослої людини. Йдеться лише про чисту питну воду: чай, кава та перші страви не враховуються. Водночас лікарі попереджають: не можна постійно пити насичені мінеральні води, що пов'язано з великим відсотком сольового складу.

Невід'ємною частиною здорового способу життя та профілактики гіпероксалурії є відмова від шкідливих звичок та достатній відпочинок, включаючи нічний сон.

У раціоні повинні бути злаки, бобові, молочні продукти, овочі та фрукти, а також інші продукти, що сприяють ощелачиванию сечі.

Настійно не рекомендується малорухливий спосіб життя. Гіподинамія уповільнює відтік сечовивідної рідини, сприяючи появі відкладень у сечовидільній системі.

Медикаментозна профілактика та прийом ліків загалом повинні контролюватися та коригуватися лікарем. Самолікування небезпечне та часто призводить до розвитку ускладнень.

Прогноз

Відмова від медичної допомоги, невиконання лікарських рекомендацій пов'язане з несприятливим прогнозом для пацієнта. У кожного другого пацієнта з первинною гіпероксалурією, починаючи з підліткового віку, виявляються ознаки ниркової недостатності. Приблизно до тридцяти років хронічна ниркова недостатність виявляється майже у 80% пацієнтів з гіпероксалурією.

Покращення прогнозу:

• Раннє виявлення захворювання;
• Дотримання суворої дієти та питного режиму;
• Дотримання всіх медичних призначень, диспансерний контроль.

Гіпероксалурія є показанням до регулярного аналізу сечі, проведення проби Зимницьким, а також систематичного ультразвукового дослідження нирок з подальшою консультацією нефролога.