X-зчеплений гіпер-IgM синдром 1 типу (HIGM1)

Х-зв'язаний гіпер-IgM синдром 1 типу (HIGM1) є найпоширенішою формою захворювання, на яку припадає приблизно 70% випадків гіпер-IgM синдрому.

Понад 10 років тому було виявлено ген, мутації в якому призводять до розвитку HIGM1-форми захворювання. У 1993 році були опубліковані результати роботи п'яти незалежних дослідницьких груп, які показали, що мутації в гені ліганду CD40 (CD40L) є молекулярним дефектом, що лежить в основі Х-зчепленої форми синдрому гіпер-IgM. Ген, що кодує білок gp39 (CD154) - CD40L, локалізований на довгому плечі Х-хромосоми (Xq26-27). Ліганд CD40 експресується на поверхні активованих Т-лімфоцитів.

На сьогоднішній день виявлено понад 100 унікальних мутацій у гені CD40L. Мутації відбуваються по всьому гену. Деякі мутації можуть експресувати невелику кількість CD40L, що зумовлює легший клінічний фенотип захворювання. Широкий спектр інфекційних проявів у пацієнтів з XHIGM пояснюється комбінованим імунодефіцитом. Дефект утворення антитіл є прямим наслідком порушення взаємодії пари рецепторів CD40-CD40L, що призводить до порушення передачі сигналу через CD40 B-лімфоцити та синтезу IgG. Клітинний дефект, через який порушується протиінфекційна стійкість до внутрішньоклітинних патогенів, розвиваються опортуністичні інфекції та порушується дозрівання Т-лімфоцитів, зумовлений порушенням взаємодії Т-лімфоцитів з антигенпрезентуючими клітинами (APC). Ймовірно, що рівень IgM у пацієнтів зростає з віком, особливо у випадках із пізнім початком замісної терапії, що відображає хронічну антигенну стимуляцію, а не є прямим наслідком молекулярного дефекту.

Симптоми Х-зв'язаного гіпер-IgM синдрому 1 типу (HIGM1)

Першими клінічними проявами HIGM1 можуть бути інфекції різної локалізації.

Як і при інших дефектах антитілопродукції, клінічна картина HIGMI переважається повторними бактеріальними інфекціями. З найбільшою частотою відзначається ураження різних відділів бронхолегеневої системи та ЛОР-органів. Повторні пневмонії характеризуються схильністю до затяжного перебігу, недостатньою відповіддю на стандартну антибактеріальну терапію.

Крім того, інфекційний спектр включає Toxoplasma gondii P.carinii, криптоспоридії, мікобактерії, тобто опортуністичні інфекції, характерні для клітинних дефектів. Також відзначаються вірусні та грибкові інфекції. Приблизно у третини пацієнтів з гіпер-IgM діагностується імунодефіцит, коли у пацієнта розвивається пневмоцистна пневмонія у віці 1 року.

Характерним для синдрому XHIGM є залучення до інфекційного процесу шлунково-кишкового тракту з виразковими ураженнями різних його відділів. Діарея, що розвивається у 50% пацієнтів, може бути як гострою, так і хронічною, і часто спричинена криптоспоридіозною інфекцією. Висока частота склерозуючого холангіту, важкого та часто фатального ускладнення Х-зв'язаного синдрому ginep-IgM, також пов'язана з цією інфекцією. Висока частота пухлин печінки та жовчовивідних шляхів також характерна для пацієнтів з XHIGM. У нормі CD40 не експресується біліарним епітелієм, а його експресія відбувається під час запалення та інфекції. Відсутність зв'язування CD40 клітин біліарного епітелію з лігандом CD40 призводить до їх неконтрольованої проліферації. Пошкодження печінки у цій групі пацієнтів можна визначити як одне з найважчих ускладнень, що визначають перебіг та прогноз захворювання.

Серед інфекцій ЦНС у пацієнтів із синдромом гіпер-IgM спостерігається менінгоенцефаліт, спричинений ентеровірусами та токсоплазмою.

Найпоширенішим неінфекційним проявом захворювання є нейтропенія. Нейтропенія з рецидивуючим стоматитом зустрічається у 50% випадків синдрому гіпер-IgM, пов'язаного з Х-хромосомою. У деяких пацієнтів перебіг нейтропенії є тяжким, з частими рецидивами, тоді як в інших – інтермітуючим. Генез нейтропенії при XH1GM не зовсім зрозумілий, аутоантитіла до нейтрофілів не виявляються, і немає чіткої кореляції між варіантом мутації в гені ліганду CD40 та розвитком нейтропенії. Нейтропенія також виявляється у пацієнтів, інфікованих парвовірусною інфекцією B19. В-лімфоцити, епітеліальні клітини тимусу та, можливо, інші (клітини мікрооточення кісткового мозку) секретують гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор у відповідь на стимуляцію рецептора CD40, але це не пояснює відсутності нейтропенії у решти пацієнтів з дефіцитом ліганду CD40.

Аутоімунні розлади є характерним проявом синдрому гіпер-IgM. Серед аутоімунних ускладнень висока частота неспецифічного виразкового коліту та склерозуючого холангіту. Імунні цитопенії, серонегативний артрит, нефрит,

Х-зв'язана форма HI-IgM синдрому характеризується лімфаденопатією, в деяких випадках значною, гепатоспленомегалією. Лімфатичні вузли пацієнтів з дефіцитом CD40L характеризуються структурними порушеннями, недорозвиненням або відсутністю гермінативних центрів, що пояснюється неефективною взаємодією CD40-CD40L в ексграфолікулярних зонах, і, як наслідок, порушенням рекрутування клітин-попередників термінальних центрів.

Діагностика Х-зв'язаного гіпер-IgM синдрому 1 типу (HIGM1)

Імунологічно пацієнти з мутаціями CD40L характеризуються різким зниженням рівня IgG, IgA, IgE у сироватці крові при нормальному або високому рівні IgM.

Кількість циркулюючих В-лімфоцитів та основних субпопуляцій лімфоцитів нормальна, хоча популяція IgDCD27+ В-лімфоцитів пам'яті у цих пацієнтів значно знижена. У більшості випадків проліферативна відповідь на антитіла до CD3 та FHA не порушена, шкірні проби з бактеріальними та грибковими антигенами позитивні. Функція рецептора CD40 В-лімфоцитів у Х-зв'язаній формі гіпер-IgM збережена, що in vitro демонструється здатністю лімфоцитів периферичної крові продукувати IgG та IgE при інкубації з антитілами до CD40 або розчинним CD40L у присутності цитокінів. У пацієнтів з Х-зв'язаною формою експресія CD40L активованими CD4+ лімфоцитами відсутня або різко знижена (рідко), що є діагностичним критерієм Х-зв'язаної форми гіпер-IgM.

Лікування Х-зв'язаного гіпер-IgM синдрому 1 типу (HIGM1)

Якщо пацієнту менше 8 років, за відсутності серйозних інфекційних проявів та за наявності оптимального донора, трансплантація стовбурових клітин кісткового мозку є методом вибору. Консервативна терапія XHIGM полягає у профілактичному заміщенні внутрішньовенними препаратами імуноглобуліну (DIGI) у дозах 400-600 мг/кг на місяць.

Рівень IgG до трансфузії у пацієнтів слід підтримувати на рівні 500 мг/дл. Контроль інфекції досягається шляхом підтримки нормального рівня IgG у сироватці крові та антибактеріальної терапії. Маленькі діти особливо схильні до пневмоцистної пневмонії та розвитку пневмонії, тому повинні отримувати профілактику триметпримом/сульфаметоксазолом (Бісептол). Пацієнтам з нейтропенією призначають препарати колонієстимулюючого фактора, що містять гранули (Граноцит, Нейроген). У разі тяжких аутоімунних ускладнень до терапії включають глюкокортикостероїди, імуносупресивні препарати та високі дози внутрішньовенного імуноглобуліну (1-5 г/кг). Для запобігання розвитку ураження печінки та жовчовивідних шляхів необхідний ретельний моніторинг їхнього стану, включаючи регулярне ультразвукове дослідження та, за необхідності, біопсію печінки. Оскільки розвиток хронічного холангіту у цих пацієнтів пов'язаний з криптоспоридіозом, необхідно виключити можливі джерела інфекції, тобто пити кип'ячену або фільтровану воду.

Прогноз синдрому гіпер-IgM, пов'язаного з Х-хромосомою, 1 типу (HIGM1)

Довгостроковий прогноз XHIGM залишається несприятливим. Багатоцентрове європейське дослідження показало, що лише 20% пацієнтів доживають до 25 років. Причинами смерті є інфекції раннього початку, захворювання печінки та пухлинні процеси. Тому оптимальним лікуванням для цих пацієнтів є трансплантація кісткового мозку від HLA-сумісного брата/сестри, ідентичного неспорідненого донора або частково сумісної пуповинної крові. Хоча ранні повідомлення про трансплантацію кісткового мозку у цих пацієнтів були дуже обнадійливими, результати нещодавнього дослідження в групі пацієнтів з XHIM, які перенесли трансплантацію в європейських центрах, показали лише 68% виживання.