Х-зчеплений синдром гіпер-IgM типу 1 (HIGM1)

X-зчеплений гіпер-IgM синдром 1 типу (НIGМ1) є найбільш частою різновидом захворювання: даний варіант становить близько 70% випадків гіпер-IgM синдромів.

Більше 10 років тому був відкритий ген, мутації е якому призводять до розвитку HIGM1 форми захворювання. У 1993 році були опубліковані результати роботи п'яти незалежних дослідницьких груп, які показали, що мутації в гені ліганду CD40 (CD40L) є молекулярним дефектом, що лежить в основі X-зчепленої форми гіпер-IgM синдрому. Ген, що кодує білок gp39 (CD154) - CD40L, локалізована на довгому плечі X хромосоми (Xq26-27). Ліганд CD40 експресується на поверхні активованих Т-лімфоцитів.

До теперішнього часу відкрито більше 100 унікальних мутацій гені CD40L. Мутації зустрічаються протягом усього гена. При деяких мутаціях можуть експресуватися невеликі кількості CD40L, що обумовлює більш м'який клінічний фенотип захворювання. Широкий спектр інфекційних проявів у хворих XHIGM пояснюється комбінованим імунодефіцитом. Дефект антителообразования є прямим наслідком порушення взаємодії рецепторной пари CD40-CD40L, що призводить до порушення проведення сигналу через CD40 В-лімфоцитів і синтезу IgG. Клітинний дефект, внаслідок якого порушується протиінфекційної резистентність в відношення внутрішньоклітинних патогенів та розвиваються опортуністичні інфекції, а також порушується дозрівання Т-лімфоцитів, обумовлений порушенням взаємодії Т-лімфоцитів з антигенпрезентуючими клітинами (АПК). Ймовірно, рівень IgM у хворих підвищується з віком, особливо у випадках з пізнім початком замісної терапії, що відображає більшою мірою хронічну антигенну стимуляцію, ніж прямий наслідок молекулярного дефекту.

Симптоми X-зчепленого гіпер-IgM синдрому 1 типу (НIGМ1)

До перших клінічних проявів HIGM1 можуть бути віднесені інфекції різної локалізації.

Як і при інших дефектах антитіло продукції, в клінічній картині HIGMI переважають повторні бактеріальні інфекції. З найбільшою частотою відзначається залучення різних відділів бронхо-легеневої системи, ЛОР органів. Повторні пневмонії характеризуються схильністю до затяжного перебігу, недостатньою відповіддю на стандартну антибактеріальну терапію.

Крім того, в інфекційному спектрі присутні Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, тобто опортуністичні інфекції, властиві клітинним дефектам. Відзначаються також вірусні та грибкові інфекції. Приблизно третина хворих гіпер-IgM діагноз імунодефіцитного стану ставиться, коли хворий хворіє пневмоцистной пневмонією на 1 році життя.

Характерним для XHIGM синдрому є залучення в інфекційний процес шлунково-кишкового тракту, з виразковим ураженням різних його відділів. Діарея, розвивається у 50% хворих, може бути як гострою, так і хронічної, і часто її причиною є кріптоспорідіозная інфекція. З цією інфекцією зв'язується також і висока частота розвитку склерозирующего холангіту - важкого і часто фатального ускладнення X зчепленого гіnep-IgM синдрому. Висока частота розвитку пухлин печінки і біліарнога тракту також властива хворим з XHIGM. У нормі CD40 НЕ експресується біліарним епітелієм, і його експресія виникає при запаленні, інфікуванні. Відсутність зв'язування CD40 клітин біліарного епітелію лигандом СD40 призводить до їх неконтрольованої проліферації. Ураження печінки у даної групи хворих може бути виділено як одне з найважчих ускладнень, що визначають перебіг і прогноз захворювання.

Серед інфекцій ЦНС у хворих гіпер-IgM синдромом відзначаються менінгоенцефаліти, обумовлені ентеровірусів, токсоплазмами.

Найбільш часто зустрічається неінфекційних проявом захворювання є нейтропенія. Нейторопенія, з рецидивуючими стоматитами, зустрічається в 50% випадків Х-зчепленого гіпер-IgM синдрому, У одних пацієнтів протягом нейтропенії важке, з частими рецидивами, у інших - носить інтермітуючий характер, Генез нейтропенії при XH1GM не зовсім ясний, аутоантитіла до нейтрофілів не визначаються , немає чіткої кореляції між варіантом мутації в гені ліганду CD40 і розвитком нейтропенії. Нейтропенія виявляється також у пацієнтів, інфікованих В19 парвовирусной інфекцією. В-лімфоцити, клітини тимического епітелію, і можливо, інші (клітини мікрооточення кісткового мозку) секретують гранулоцитарнийколонієстимулюючий фактор у відповідь на стимуляцію рецептора CD40, однак це не пояснює відсутностей нейтропенії у решти хворих з дефіцитом ліганда CD40.

Аутоімунні розлади є характерним проявом гіпер-IgM синдрому. Серед аутоімунних ускладнень висока частота неспецифічного виразкового коліту, склерозирующего холангіту. Розвиваються також імунні цитопенії, серонегативний артрит, нефрит,

Для Х-зчепленої форми Гилер-IgM синдрому характерні лімфаденопатія, в ряді випадків значна, гепатоспленомегалія. Лімфатичні вузли хворих з дефіцитом СD40L характеризуються порушенням структури, недорозвиненням або відсутністю зародкових центрів, що пояснюється неефективним взаємодією CD40-CD40L в ексграфоллікулярних зонах, і внаслідок цього, порушення рекрутування клітин-попередників термінальних центрів.

Діагностика X-зчепленого гіпер-IgM синдрому 1 типу (НIGМ1)

Імунологічно пацієнти з мутаціями СD40L характеризуються різким зниженням сироваткових IgG, IgA, IgE при нормальному або високому рівні IgM.

Кількість циркулюючих В-лімфоцитів і основних субпопуляцій лімфоцитів нормально, хоча популяція IgDСD27 + В-лімфоцитів пам'яті у цих хворих значно зменшена. У більшості випадків проліферативний відповідь на анти-СD3 антитіла і ФГА не порушений, позитивні шкірні тести з бактеріальними і грибковими антигенами. Функція рецептора CD40 В-лімфоцитів при Х-зчепленої формі гіпер-IgM збережена, що продемонстровано in vitro здатністю продукції IgG і IgE лімфоцитами периферичної крові, при інкубації їх з анти-CD40 антитілами або розчинною CD40L, в присутності цитокінів. У хворих з Х-зчепленої формою відсутня або різко знижена (рідко) експресія CD40L активованими CD4 + лімфоцитами, що є діагностичним критерієм Х-зчепленої форми гіпер-IgM,

Лікування X-зчепленого гіпер-IgM синдрому 1 типу (НIGМ1)

Якщо вік пацієнта становить менше 8 років, за відсутності серйозних інфекційних проявів, а також при наявності оптимального донора трансплантація стовбурових клітин кісткового мозку є терапією вибору. Консервативна терапія XHIGM полягає в профілактичному заміщення препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну (DВІГ) в дозах 400-600 мг / кг на місяць.

Претрансфузіонний рівень IgG у хворих повинен підтримуватися в концентрації 500 мг / дл. Контроль над інфекціями досягається підтриманням нормального рівня сироваткового IgG, антибактеріальною терапією. Діти молодшого віку особливо схильні до інфікування пневмоцистами і розвитку пневмонії, в зв'язку з чим повинні отримувати профілактику тріметпрімом / сульфаметоксазолом (бісептол). Хворим з нейтропенією призначаються препарати гранул про цітарная колонієстимулюючогофактора (граноцит, нейроген). При розвитку тяжких аутоімунних ускладнень в терапію включаються глюкокортикоїди, імуносупресивні препарати, внутрішньовенний імуноглобулін в високодозової (1-5 г / кг) режимі. Для попередження розвитку ураження печінки і біліарного тракту необхідний ретельний моніторинг за їх станом, що включає регулярне ультразвукове дослідження, при необхідності - біопсію печінки. Оскільки розвиток хронічного холангіту у цих хворих пов'язано з криптоспоридіоз, необхідно виключити можливі джерела зараження, тобто вживати кип'ячену або фільтровану воду.

Прогноз X-зчепленого гіпер-IgM синдрому 1 типу (НIGМ1)

Довгостроковий прогноз XHIGM залишається несприятливим. Мультицентрове європейське дослідження показало, що тільки 20% хворих доживає до 25-річного віку. Причинами смерті є інфекції в ранньому віці, захворювання печінки і пухлинні процеси, В зв'язку з цим оптимальним методом лікування цих хворих є трансплантація кісткового мозку від HLA ідентичного сиблинга, ідентичного нерідного донора або частково сумісною пуповинної крові. Хоча перші повідомлення про трансплантацію кісткового мозку у цих хворих були вельми обнадійливими, результати нещодавно проведеного дослідження в групі пацієнтів з XHIM, трансплантованих в європейських центрах, показали тільки 68% рівень виживання.