Холестаз: лікування

Медикаментозне лікування холестазу

[1], [2], [3], [4], [5]

Лікування сверблячки

Дренування жовчних шляхів. Сверблячка у хворих з біліарної обструкцією зникає або значно зменшується через 24-48 год після зовнішнього або внутрішнього дренування жовчних шляхів.

Холестирамін. При застосуванні цієї іонообмінної смоли у хворих з частковою біліарної обструкцією свербіж зникає через 4-5 діб. Передбачається, що холестирамін зменшує свербіж, пов'язуючи солі жовчних кислот в просвіті кишечника і видаляючи їх з калом, однак даний механізм дії є лише можливим, так як причина свербіння при холестазі залишається неясною. При прийомі холестираміну в дозі 4 г (1 пакетик) до і після сніданку поява препарату в дванадцятипалій кишці збігається зі скороченнями жовчного міхура. При необхідності можливе подальше збільшення дози (по 4 г перед обідом і вечерею). Підтримуюча доза становить зазвичай 12 г / сут. Препарат може викликати нудоту й відразу до нього. Застосування препарату особливо ефективно для боротьби з сверблячкою у хворих з первинним біліарним цирозом, первинним склерозуючий холангітом, атрезією і стриктура жовчних проток. Відзначається зниження рівня жовчних кислот і холестерину в сироватці, зменшення або зникнення ксантом.

Холестирамін підвищує вміст жиру в калі навіть у здорових людей. Необхідно використовувати препарат в мінімальних ефективних дозах. Можливий розвиток гіпопротромбінемії внаслідок погіршення всмоктування вітаміну К, що є показанням до його внутрішньом'язовому введенню.

Холестирамін може зв'язувати кальцій, інші жиророзчинні вітаміни і ліки, які беруть участь в ентерогепатичній циркуляції, особливо дигитоксин. Холестирамін і інші препарати повинні прийматися окремо.

Урсодезоксихолева кислота (13-15 мг / кг на добу) може зменшити свербіж у хворих з первинним біліарним цирозом внаслідок холеретического дії або зменшення утворення токсичних жовчних кислот. Застосування урсодезоксихолевої кислоти супроводжується поліпшенням біохімічних показників при холестазі, индуцированном ліками, проте протисвербіжну дію препарату при різних холестатичних станах не доведене.

Медикаментозне лікування свербежу

Традиційне	Холестирамін
Ефект непостійний	Антигістамінні; урсодезоксихолевая кислота; фенобарбітал
Вимагає обережності	Рифампіцин
Ефективність вивчається	Налоксон, нальмефен; ондансетрон;

S-аденозилметионін; пропофол

Антигістамінні препарати використовуються тільки завдяки їх седативного дії.

Фенобарбітал може зменшити свербіж у хворих, резистентних до інших видів лікування.

Антагоніст опіатів налоксон, за даними рандомізованого контрольованого дослідження, зменшував свербіж при внутрішньовенному введенні, проте препарат непридатний для тривалого використання. При застосуванні перорального антагоніста опіатів налмефен отримані обнадійливі результати. Очікуються результати подальших контрольованих досліджень; в даний час комерційні форми препарату відсутні.

Антагоніст 5-гідроксітріптамінових рецепторів 3-го типу ондансетрон приводив до зменшення свербежу в рандомізованому дослідженні. Побічні ефекти включають запори і зміни функціональних проб печінки. Необхідні подальші дослідження цього препарату.

Снодійний препарат для внутрішньовенного введення пропофол зменшував свербіж у 80% хворих. Вивчено ефект тільки При нетривалому застосуванні.

S-аденозил-L-метіонін, що поліпшує плинність мембран і дає антиоксидантний і багато інших ефектів, застосований для лікування холестазу. Результати лікування суперечливі, застосування препарату не виходить в даний час за рамки експериментальних досліджень.

Рифампіцин (300-450 мг / добу) зменшує свербіж протягом 5-7 діб, що може бути обумовлено індукцією ферментів або пригніченням захоплення жовчних кислот. Можливі побічні ефекти включають утворення каменів жовчного міхура, зниження рівня 25-ОН-холекальциферолу, вплив на метаболізм ліків і поява резистентності до антибіотиків мікрофлори. Безпека тривалого застосування рифампіцину поки не встановлена, тому для лікування цим препаратом необхідні ретельний підбір хворих та спостереження.

Стероїди. Глюкокортикоїди зменшують свербіж, однак при цьому значно погіршують стан кісткової тканини, особливо у жінок в постменопаузі.

Метилтестостерон в дозі 25 мг / сут сублінгвально зменшує свербіж протягом 7 днів і застосовується у чоловіків. Анаболічні стероїди, такі як станазолол (5 мг / добу), надає менш вірілізірующая дію при тій же ефективності. Ці препарати посилюють жовтяницю і можуть стати причиною внутрішньопечінкового холестазу у здорових людей. Вони не впливають на функцію печінки, однак їх слід застосовувати тільки при рефрактерном шкірній сверблячці і в мінімальних ефективних дозах.

Плазмаферез використовується при рефрактерном свербінні, що поєднується з гіперхолестеринемією і Ксантоматозние невропатией. Процедура дає тимчасовий ефект, є дорогою і трудомісткою.

Фототерапія. УФ-опромінення по 9-12 хв щодня може зменшити свербіж і пігментацію.

Трансплантація печінки може виявитися єдиним засобом лікування деяких хворих з рефрактерний шкірним свербінням.

Декомпресія билиардией

Показання до оперативного або консервативного лікування визначаються причиною обструкції і станом хворого. При холедохолитиазе вдаються до ендоскопічної папиллосфинктеротомии і видалення каменя. При обструкції жовчних шляхів злоякісною пухлиною у операбельних хворих оцінюють її резектабельность. При неможливості оперативного лікування і видалення пухлини жовчні шляхи дренируют за допомогою ендопротеза, що встановлюється ендоскопічним або, при невдачі, черезшкірним шляхом. Альтернативою є накладення біліодігестівниханастомозів. Вибір методу лікування залежить від стану хворого і технічних можливостей.

Підготовка хворого до будь-якого з даних видів лікування важлива з позицій попередження ускладнень, в тому числі ниркової недостатності, що спостерігається у 5-10% хворих, і сепсису. Порушення згортання крові підлягають корекції парентеральним введенням вітаміну К. Для попередження дегідратації і артеріальної гіпотензії, які можуть привести до гострого канальцевому некрозу, вводять внутрішньовенно рідини (зазвичай 0,9% розчин натрію хлориду) та здійснюють моніторинг водного балансу. Для підтримки функції нирок використовують манітол, однак перед його застосуванням хворий не повинен бути зневоднених. Результати недавно проведених досліджень змушують засумніватися в ефективності манітолу. Порушення функції нирок після операції частково може бути обумовлено циркуляцією ендотоксину, посилено всмоктується з кишечника. Для зменшення всмоктування ендотоксину призначають всередину дезоксихолевої кислоту або лактулозу, які, мабуть, запобігають ушкодженню нирок в післяопераційному періоді. Ці препарати неефективні в тих випадках, коли ниркова недостатність була до операції.

Для зменшення ризику септичних ускладнень після операцій і лікувально-діагностичних маніпуляцій попередньо призначають антибіотики. Тривалість лікування після маніпуляцій залежить від того, наскільки виражені ознаки септичних ускладнень і наскільки успішною була билиарная декомпресія.

Важливими чинниками, що визначають високу післяопераційну смертність і частоту ускладнень, є вихідний показник гематокриту 30% і нижче, рівень білірубіну понад 200 мкмоль / л (12 мг%) і обструкція жовчних шляхів злоякісною пухлиною. Зменшити виражену жовтяницю в передопераційному періоді можна шляхом черезшкірного зовнішнього дренування жовчних шляхів або ендоскопічного ендопротезування, проте ефективність цих процедур не була підтверджена в рандомізованих контрольованих дослідженнях.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12],

Дієта при холестазі

Окрему проблему представляє дефіцит солей жовчних кислот в просвіті кишечника. Дієтичні рекомендації включають адекватний прийом білка і підтримання необхідної калорійності їжі. При наявності стеатореї прийом нейтральних жирів, які погано переносяться, недостатньо всмоктуються і погіршують всмоктування кальцію, обмежують до 40 г / сут. Додатковим джерелом жирів можуть служити тригліцериди із середньою довжиною ланцюга (ТСЦ) у вигляді емульсії (наприклад, молочного коктейлю). ТСЦ перетравлюються і всмоктуються у вигляді вільних жирних кислот навіть за відсутності жовчних кислот в просвіті кишечника. Значна кількість ТСЦ міститься в препараті «Ліквіген» (Scientific Hospital Supplies Ltd, Великобританія) і кокосовій олії для смаження і салатів. Необхідний також додатковий прийом кальцію.

[13], [14], [15], [16]

Лікування хронічного холестазу

• Дієтичні жири (при наявності стеатореї)
• Обмеження нейтральних жирів (40 г / добу)
• Додатковий прийом ТСЦ (до 40 г / добу)
• Жиророзчинні вітаміни *
  • всередину: К (10 мг / добу), А (25 000 МО / добу), D (400-4000 МЕ / сут).
  • внутрішньом'язово: К (10 мг 1 раз на місяць), А (100 000 ME 3 рази на місяць), D (100 000 ME 1 раз на місяць).
• Кальцій: знежирене молоко, кальцій всередину.

* Початкові дози і шлях введення залежать від тяжкості гіповітамінозу, вираженості холестазу, наявності скарг; підтримуючі дози - від ефективності лікування.

При гострому холестазі збільшення протромбінового часу може свідчити про наявність гіповітамінозу К. Рекомендується внутрішньовенне введення вітаміну К в дозі 10 мг / добу протягом 2-3 днів; протромбіновий час зазвичай нормалізується через 1-2 діб.

При хронічному холестазі необхідний контроль протромбінового часу, а також рівня вітамінів А і Д в сироватці. У разі необхідності слід проводити замісну терапію вітамінами А, Д і К перорально або парентерально в залежності від тяжкості гіповітамінозу, наявності жовтяниці і стеатореї і ефективності лікування. При неможливості визначення рівня вітамінів в сироватці замісна терапія проводиться емпірично, особливо при наявності жовтяниці. Легке утворення синців передбачає дефіцит протромбіну і вітаміну К.

Порушення сутінкового зору краще піддається корекції при пероральному прийомі вітаміну А, ніж при внутрішньом'язовому його введенні. Вітамін Е не всмоктується, у зв'язку з цим дітям при наявності хронічного холестазу необхідно парентеральневведення токоферолу ацетату в дозі 10 мг / сут. В інших випадках можливий пероральний прийом в дозі 200 мг / сут.

Лікування ураження кісток при холестазі

Остеопенія при холестатичних захворюваннях проявляється переважно остеопорозом. Порушення всмоктування вітаміну Д з розвитком остеомаляції менш характерно. Необхідні контроль рівня 25-гидроксивитамина Д в сироватці і денситометрія, яка визначає ступінь вираженості остеопенії.

При виявленні гіповітамінозу Д призначають замісну терапію в дозі 50 000 ME вітаміну Д всередину 3 рази на тиждень або 100 000 ME внутрішньом'язово 1 раз на місяць. Якщо при пероральному прийомі рівень вітаміну Д в сироватці ненормалізується, необхідне збільшення дози або парентеральне введення вітаміну. При наявності жовтяниці або тривалому перебігу холестазу без жовтяниці доцільний профілактичний прийом вітаміну Д; якщо неможливо визначити концентрацію вітаміну в сироватці, профілактичне лікування призначають емпірично. В умовах, коли рівень вітаміну Д в сироватці не контролюється, парентеральний шлях введення переважніше перорального.

При лікуванні остеомаляції з наявністю симптомів методом вибору є пероральне або парентеральне введення 1,25-дигидроксивитамина Д ₃ - біологічно надзвичайно активного метаболіту вітаміну Д, що має короткий період напіврозпаду. В якості альтернативи застосовується la-вітамін D ₃, проте його метаболічна активність проявляється тільки після 25-гідроксилювання в печінці.

Проблема попередження остеопорозу при хронічному холестазі вивчена в невеликому числі досліджень. Дієта повинна бути збалансованою з додаванням кальцію. Щоденна доза кальцію повинна становити принаймні 1,5 г у вигляді розчинного кальцію або глюконату кальцію. Хворим рекомендують прийом знежиреного молока, дозоване перебування на сонці або УФ-опромінення. Необхідно збільшити фізичну активність, навіть при важкій остеопении (в цих випадках рекомендують помірні навантаження, комплекси спеціальних вправ).

Слід уникати прийому кортикостероїдів, які погіршують перебіг остеопорозу. У жінок в постменопаузі доцільна замісна терапія естрогенами. У невеликій групі хворих з первинним біліарним цирозом на тлі лікування естрогенами не відзначалося наростання холестазу, спостерігалася тенденція до зменшення втрати кісткової тканини.

Не встановлено переваг застосування бифосфонатов і кальцитоніну при ураженні кісток у хворих з холестазом. У хворих з первинним біліарним цирозом в невеликому дослідженні відзначалося підвищення щільності кісткової тканини при лікуванні фторидами, проте в більших дослідженнях зменшення частоти переломів при постменопаузальному остеопорозі не відзначено, і ефективність цих препаратів залишається спірною.

При сильних болях в кістках ефективно внутрішньовенне введення кальцію (15 мг / кг на добу у вигляді глюконату кальцію в 500 мл 5% розчину глюкози протягом 4 год) щодня протягом приблизно 7 днів. При необхідності курс лікування повторюють.

Після трансплантації печінки ураження кісткової тканини посилюється, тому необхідно продовжити лікування препаратами кальцію і вітаміну Д.

В даний час відсутня специфічне лікування болів, обумовлених периостальною реакцією. Зазвичай використовують анальгетики. При артропатии може виявитися ефективною фізіотерапія.