Холестаз - Патогенез

Патогенез холестазу при механічній обструкції каменем або стриктурою протоки очевидний. Ліки, гормони, сепсис викликають пошкодження цитоскелету та мембрани гепатоцита.

Як відомо, процес утворення жовчі включає такі енергозалежні транспортні процеси:

• захоплення компонентів жовчі (жовчних кислот, органічних та неорганічних іонів) гепатоцитами;
• їх перенесення через синусоїдальну мембрану в гепатоцити;
• виділення через канальцеву мембрану в жовчний капіляр.

Транспортування компонентів жовчі залежить від нормального функціонування спеціальних білків-переносників синусоїдальної та канальцевої мембран.

Розвиток внутрішньопечінкового холестазу базується на порушеннях транспортних механізмів:

• порушення синтезу транспортних білків або їх функції під впливом етіологічних факторів;
• порушення проникності мембран гепатоцитів та жовчних проток;
• порушення цілісності канальців.

При позапечінковому холестазі провідна роль належить порушенню відтоку жовчі та підвищенню тиску в жовчних протоках.

В результаті цих процесів виникає холестаз, і компоненти жовчі здатні надходити в кров у надлишку.

Зміни плинності мембран та активності Na ⁺, K ⁺ -АТФази можуть супроводжуватися розвитком холестазу. Етинілестрадіол знижує плинність синусоїдальних плазматичних мембран. В експерименті на щурах вплив етинілестрадіолу можна запобігти введенням S-аденозилметіоніну, донора метильної групи, що впливає на плинність мембран. Ендотоксин Escherichia coli пригнічує активність Na⁺, K ⁺ -АТФази, очевидно, діючи подібно до етинілестрадіолу.

Цілісність канальцевої мембрани може бути порушена пошкодженням мікрофіламентів (відповідальних за тонус і скорочення канальців) або щільних з'єднань. Холестаз під впливом фалоїдину викликається деполімеризацією актинових мікрофіламентів. Хлорпромазин також впливає на полімеризацію актину. Цитохалазин B та андрогени мають шкідливу дію на мікрофіламенти, знижуючи скоротливість канальців. Розрив щільних з'єднань (під впливом естрогенів та фалоїдину) призводить до зникнення розділового бар'єру між гепатоцитами та безпосереднього потрапляння великих молекул з кровотоку в канальці, регургітації розчинених речовин жовчі в кров. Слід зазначити, що один і той самий агент може впливати на кілька механізмів жовчоутворення.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Можливі клітинні механізми холестазу

Ліпідний склад/плинність мембран	Вони змінюються
Na +, K + -АТФаза/інші транспортні білки	Інгібований
Цитоскелет	Воно руйнується
Цілісність канальців (мембран, щільних з'єднань)	Це порушено

Везикулярний транспорт залежить від мікротрубочок, цілісність яких може бути порушена колхіцином та хлорпромазином. Недостатнє виділення жовчних кислот у канальці або витік з канальців порушує залежний від жовчних кислот потік жовчі. Цьому також сприяє порушення ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот. Циклоспорин А пригнічує АТФ-залежний транспортний білок для жовчних кислот у канальцевій мембрані.

Зміни жовчовитоку спостерігаються при пошкодженні проток, спричиненому запаленням, руйнуванням епітелію, але ці зміни є вторинними, а не первинними. Роль порушень трансмембранного регулятора провідності епітеліальних клітин проток при муковісцидозі потребує подальшого вивчення. При первинному склерозуючому холангіті генні мутації спостерігаються не частіше, ніж у контрольній групі.

Деякі жовчні кислоти, що накопичуються при холестазі, можуть пошкоджувати клітини та посилювати холестаз. Введення менш токсичних жовчних кислот (тауроурсодезоксихолевої кислоти) має захисний ефект. Коли гепатоцити щурів піддаються впливу гідрофобних жовчних кислот (таурохенодезоксихолевої кислоти), спостерігається утворення вільних кисневих радикалів у мітохондріях. Пошкодження гепатоцитів зменшується шляхом зміщення канальцевих транспортних білків для жовчних кислот до базолатеральної мембрани, в результаті чого змінюється полярність гепатоцита та напрямок транспорту жовчних кислот, а також запобігається накопиченню жовчних кислот у цитоплазмі.

Патоморфологія холестазу

Деякі зміни спричинені безпосередньо холестазом і залежать від його тривалості. Морфологічні зміни, що характеризують певні захворювання, що супроводжуються холестазом, наведені у відповідних розділах.

Макроскопічно печінка при холестазі збільшена, зеленого кольору, з заокругленим краєм. На пізніх стадіях на поверхні видно вузли.

Світлова мікроскопія виявляє виражений застій білірубіну в гепатоцитах, клітинах Купфера та канальцях зони 3. Може виявлятися «пір'яста» дистрофія гепатоцитів (ймовірно, спричинена накопиченням жовчних кислот), пінисті клітини, оточені скупченнями мононуклеарних клітин. Некроз, регенерація та вузлова гіперплазія гепатоцитів виражені мінімально.

У портальних трактах зони 1 виявляється проліферація протоків, зумовлена мітогенним ефектом жовчних кислот. Гепатоцити трансформуються в клітини жовчних проток і утворюють базальну мембрану. Реабсорбція компонентів жовчі клітинами проток може супроводжуватися утворенням мікролітів.

У разі обструкції жовчних проток зміни в гепатоцитах розвиваються дуже швидко. Ознаки холестазу виявляються через 36 годин. Спочатку спостерігається проліферація жовчних проток, пізніше розвивається фіброз портальних трактів. Приблизно через 2 тижні ступінь змін у печінці вже не залежить від тривалості холестазу. Жовчні озера відповідають розривам міжчасточкових жовчних проток.

При висхідному бактеріальному холангіті скупчення поліморфноядерних лейкоцитів виявляються в жовчних протоках і синусоїдах.

Фіброз розвивається в зоні 1. Коли холестаз зникає, фіброз зазнає зворотного розвитку. Коли фіброз у зоні 1 розширюється, а ділянки фіброзу в сусідніх зонах зливаються, зона 3 виявляється в кільці сполучної тканини. Взаємозв'язок між печінковою та ворітною венами не змінюється на ранніх стадіях захворювання, але порушується при біліарному цирозі. Продовження перидуктального фіброзу може призвести до незворотного зникнення жовчних проток.

Набряк та запалення зони 1 пов'язані з жовчно-лімфатичним рефлюксом та утворенням лейкотрієнів. Тут також можуть утворюватися тільця Меллорі. Мідьзв'язуючий білок виявляється в перипортальних гепатоцитах при забарвленні орцеїном.

Антигени HLA класу I зазвичай експресуються на гепатоцитах. Повідомлення про експресію антигенів HLA класу II на гепатоцитах суперечливі. Ці антигени відсутні на поверхні гепатоцитів у здорових дітей, але виявляються у деяких пацієнтів з первинним склерозуючим холангітом та аутоімунним захворюванням печінки.

При тривалому холестазі розвивається біліарний цироз. Поля фіброзної тканини в портальних зонах зливаються, що призводить до зменшення розмірів часточок. Мостоподібний фіброз з'єднує портальні тракти та центральні ділянки, розвивається вузлове переродження гепатоцитів. При біліарній обструкції справжній цироз розвивається рідко. При повному здавленні загальної жовчної протоки раковою пухлиною головки підшлункової залози пацієнти помирають до розвитку вузлового переродження. Біліарний цироз, пов'язаний з частковою біліарною обструкцією, розвивається зі стриктурами жовчних проток та первинним склерозуючим холангітом.

При біліарному цирозі печінка більша та має більш насичений зелений колір, ніж при інших типах цирозу. Вузлики на поверхні печінки чітко окреслені (не поїдені міллю). У міру зникнення холестазу портальний фіброз та скупчення жовчі поступово зникають.

Електронно- мікроскопічні зміни в жовчних протоках неспецифічні та включають розширення, набряк, потовщення та звивистість, а також втрату мікроворсинок. Спостерігаються вакуолізація апарату Гольджі, гіпертрофія ендоплазматичного ретикулуму та проліферація лізосом, що містять мідь у поєднанні з білком. Везикули навколо канальців, що містять жовч, надають гепатоцитам «пір'ястого» вигляду при світловій мікроскопії.

Всі вищезазначені зміни є неспецифічними та не залежать від етіології холестазу.

Зміни в інших органах при холестазі

Селезінка збільшена та ущільнена через гіперплазію ретикулоендотеліальної системи та збільшення кількості мононуклеарних клітин. Портальна гіпертензія розвивається на пізній стадії цирозу печінки.

Кишковий вміст об'ємний і має жирний вигляд. У разі повної закупорки жовчних проток спостерігається зміна кольору калу.

Нирки набряклі та забарвлені жовчю. У дистальних канальцях та збірних протоках виявляються циліндри, що містять білірубін. Циліндри можуть бути рясно інфільтровані клітинами, епітелій канальців зруйнований. Виражений набряк та запальна інфільтрація сполучної тканини. Рубцевого утворення не спостерігається.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]