Хронічний гепатит В: лікування

Хворий повинен бути обстежений на контагиозность. Це особливо важливо, якщо він є HBeAg-позитивним. Окремо слід обстежити сім'ю і сексуального партнера хворого на наявність HBsAg і анти-НВс, в разі негативних результатів досліджень ім рекомендують вакцинацію проти гепатиту В.

Постільний режим не обов'язковий. Фізичне навантаження має бути дозованою. Харчування звичайне. Прийому алкоголю слід уникати, так як це покращує прогноз для носіїв HBsAg. Однак 1-2 склянки вина або пива в день допустимі, якщо це є частиною способу життя хворого.

Більшість хворих з хронічним гепатитом В ведуть нормальне життя. Необхідна психологічна підтримка для попередження «догляду в хвороба».

Слід з'ясувати, наскільки хворий контагиоз, яка вираженість симптомів або печінкової недостатності. Пункційна біопсія печінки зазвичай передує призначенням терапії. Наявність важкого хронічного гепатиту з цирозом, очевидно, змушує вирішувати питання про лікування в терміновому порядку. Підхід до хворих з високою контагіозністю в репликативной фазі і хворим з низькою контагіозністю в фазі інтеграції вірусу різний.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

HBeAg- і HBV-ДНК-позитивні хворі

Лікування хронічного вірусного гепатиту В направлено на придушення контагиозности, знищення вірусу, запобігання розвитку цирозу печінки і, можливо, гепатоцелюлярної карциноми. Жоден метод лікування не усуває хворого від вірусу, проте успішна противірусна терапія дозволяє зменшити вираженість процесу і зумовлений ним некроз гепатоцитів.

Інтерферон-а

Слід розглянути можливість застосування інтерферону-а (ІФН-а), як лімфобластоідних, так і рекомбінантного. Інтерферон покращує експресію білків HLA класу I і може збільшувати активність інтерлейкіну-2 (ІЛ-2) та, таким чином, руйнувати уражені гепатоцити.

Інтерферон в лікуванні HBeAg-позитивних хворих: метааналіз (15 досліджень)

	Зникнення,%
	HBsAg	HBeAg
При лікуванні ІФН	7,8	33
Спонтанне	1,8	12

Інтерферон-а застосовують тільки у хворих з реплицирующихся HBV, що встановлюють по позитивним тестів на HBeAg і HBV-ДНК і, якщо необхідно, HBeAg в гепатоцитах.

За схемою, прийнятої в США, вводять 5 млн ОД щодня або 10 млн ОД 3 рази на тиждень підшкірно протягом 16 тижнів. Ці дози вище прийнятих в Європі і викликають безліч побічних ефектів, у зв'язку з чим висока частота переривання лікування. Збільшення тривалості лікування або застосування більш високих доз препарату не позначаються на ефективності лікування.

Ранні системні побічні ефекти зазвичай мають тимчасовий характер, виникають протягом 1-го тижня лікування через 4-8 год після ін'єкції ікупируются парацетамолом. Пізні ускладнення у вигляді психічних розладів, особливо на тлі вже існуючого психічного захворювання, є показанням для припинення лікування інтерфероном. Наявність в анамнезі психічних розладів є протипоказанням до призначення інтерферону. Аутоімунні зміни розвиваються через 4-6 міс від початку лікування і включають поява антинуклеарних, антимітохондріальні і антитиреоїдних антитіл. Наявність антитіл до мікросомах щитовидної залози до початку лікування є протипоказанням до призначення інтерферону. Можливо також розвиток бактеріальної інфекції, особливо при цирозі печінки.

Позитивна відповідь характеризується зникненням HBeAg і HBV-ДНК і минущим підвищенням активності сироваткових трансаміназ приблизно на 8-му тижні, що обумовлено лизисом інфікованих гепатоцитів. Біопсія печінки виявляє зменшення запалення і гепатоцелюлярного некрозу. Реплікативні форми HBV зникають з печінки. Анти-НВе з'являються приблизно через 6 міс. HBsAg зникає тільки у 5-10%, зазвичай коли лікування починають в найбільш ранні терміни захворювання. Елімінація HBsAg може затягуватися на багато місяців.

Побічні ефекти інтерферону

Ранні

• грипоподібнийсиндром
• Міалгії, скороминучі
• Головний біль
• нудота

пізні

• слабкість
• Міалджі
• дратівливість
• Тривожність і депресія
• Зменшення маси тіла
• діарея
• Алопеція
• Мієлосуппресія
• бактеріальні інфекції
• Поява аутоімунних антитіл
• Нейропатія зорового тракту
• Загострення червоного плоского позбавляючи

Лікуванняінтерфероном, безсумнівно, ефективно. За даними метааналізу 15 контрольованих досліджень ефективності інтерферону, у HBeAg-позитивних хворих відзначається в 4 рази частіше зникнення HBsAg і в 3 рази частіше зникнення HBeAg в порівнянні з контролем.

Хворі з декомпенсованим цирозом страждають від побічних ефектів, особливо від інфекцій, які є приводом для припинення лікування інтерфероном або зниження дози. У групі А по Чайлд навіть низькі дози (наприклад, 1 млн ОД 3 рази на тиждень) дрібно вводиться інтерферону-а можуть виявитися ефективними, але в групах В або С результати лікування погані і спостерігається безліч побічних ефектів.

Ефективність лікування інтерфероном-а виражалася в тривалій ремісії захворювання печінки у 8 з 15 хворих з хронічною HBV-інфекцією і гломерулонефрит. У перебігу захворювання нирок зазвичай відзначається поліпшення.

Ці результати отримані у дорослих хворих білої раси з хорошим загальним станом і компенсованим захворюванням печінки. Менш сприятливі результати отримані у хворих, китайців за походженням, серед яких загострення після ремісії, досягнутої за допомогою інтерферону, спостерігаються у 25%, а HBV-ДНК перестає виявлятися тільки у 17% хворих, у яких зникає HBeAg.

Інтерферон може бути ефективним у дітей. Загальна доза 7,5 млн ОД / м ² при введенні 3 рази на тиждень протягом 6 міс привела у 30% до розвитку сероконверсії HBeAg в анти-НВе.

Низький показник успішних результатів в поєднанні з високою вартістю лікування і побічними ефектами ускладнюють підбір хворих для лікування інтерфероном. Воно показано медичним працівникам (хірурги, стоматологи, медсестри, студенти-медики, лаборанти) і лицям, які часто змінюють статевого партнера. Найбільша ефективність лікування спостерігається у осіб, які перенесли гострий вірусний гепатит, мають високу активність АлАТ і низький рівень віремії.

Аналоги нуклеозидів

В даний час досліджується ефективність аналогів нуклеозидів в лікуванні хронічної HBV-інфекції. Аденін-арабінозід-5-монофосфат (АРА-АМФ) є синтетичним пуріновим нуклеозидом, що володіє противірусною активністю щодо HBV. Ранні спостереження підтвердили цей ефект, але подальші дослідження не проводилися через нейротоксичности (міалгії, периферична невропатія), що відзначалася на всьому протязі лікування. У недавніх дослідженнях було показано, що в результаті лікування АРА-АМФ у 37% хворих з хронічною HBV-інфекцією в крові зникає HBV-ДНК, але повний і стійкий відповідь досягається тільки при низькому рівні реплікації HBV. Міалгії послужили причиною припинення лікування у 47% хворих.

Аналоги нуклеозидів не володіють власною активністю проти HBV і активуються ензимами, що знаходяться в клітинах. Ці ензими високоспецифічні для кожного виду господаря (людина або тварина), кожного типу клітини і кожної стадії клітинного циклу. Це обумовлює труднощі в порівнянні даних експериментальних досліджень, проведених, наприклад, на культурі клітин тварин, інфікованих гепаднавірус, з даними, отриманими при обстеженні людей. Видові особливості також можуть обумовлювати відмінності в токсичності цих сполук.

Нові пероральні аналоги нуклеозидів включають фіалурідін, ламівудин і фамцикловір. Профіль токсичності визначається їх спорідненістю до мітохондріальної та ядерної ДНК. Якщо переважає спорідненість до ядерної ДНК, то токсичність проявляється протягом декількох тижнів. Однак якщо превалює спорідненість до мітохондріальної ДНК, симптоми токсичної дії з'являються лише через кілька місяців від початку лікування. Це можна пояснити великим функціональним резервом мітохондрій і значною кількістю копій ДНК, що припадають на одну мітохондрії. Важкі прояви токсичного синдрому включають міопатію, невропатію, панкреатит, порушення функції печінки і лактацидоз.

У попередньому дослідженні виявлено хороші результати лікування фіалурідіном зі значним зниженням рівня HBV-ДНК. Однак довгострокове дослідження було обґрунтовано припинено в зв'язку з розвитком важкої мітохондріальної токсичності та летальними наслідками у добровольців.

Ламівудин пригнічує зворотну транскриптазу, необхідну для транскрипції прегенома HBV-PHK в HBV-ДНК. Лікування в дозах 100-300 мг / добу протягом 12 тижнів дає обнадійливі результати. HBV-ДНК зникає. Контрольовані дослідження в даний час тривають. Особлива увага повинна приділятися можливої мітохондріальної токсичності. Відміна препарату може супроводжуватися загостренням гепатиту.

Ламівудин і фамцикловір застосовувалися для запобігання реінфікування після трансплантації у HBV-ДНК-позитивних хворих на цироз печінки.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Кортикостероїди

Кортикостероїди підсилюють реплікацію вірусу, а після їх скасування відзначається «імунний рикошет» у вигляді падіння концентрації HBV-ДНК. Після кортикостероїдів призначають повний курс лікування інтерфероном. Але важким хворим його не призначають, так як посилення імунної відповіді може приводити до печінково-клітинної недостатності. Більш того, контрольоване дослідження, що порівнює монотерапію інтерфероном з лікуванням преднізолоном з подальшим призначенням інтерферону, не виявило переваг комбінованої терапії. Однак у хворих з вихідною активністю сироватковихтрансаміназ менше 100 МЕ / л додавання до лікування преднізолону покращувало його результати.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Мутації HBV

Специфічні мутації core-протеїну перешкоджають здійсненню Т-клітинами своєї функції при більш пізній стадії хронічної HBV-інфекції та здатні знизити ефективність лікування інтерфероном. Ці мутації розвиваються на протязі захворювання і впливають на здатність імунної розпізнавання організмом господаря. Дані деяких досліджень про зв'язок мутацій з поганою відповіддю на інтерферон суперечливі і не підтверджені в інших дослідженнях. Поява рге-core-мутантів на тлі терапії зазвичай віщує невдачу в спробах позбавлення від вірусу, але зміни в core-області не впливають на результат захворювання в цілому. Pre-core-мутанти можуть зумовити важкі рецидиви HBV-інфекції після трансплантації печінки.

Фактори, що визначають відповідь хворих на хронічний гепатит В на противірусну терапію

• сприятливі
  • Жіноча стать
  • гетеросексуальність
  • прихильність до лікування
  • Мала давність інфекції
  • Висока активність трансаміназ сироватки
  • Наявність гістологічних ознак активності
  • Низький рівень HBV-ДНК
• несприятливі
  • гомосексуалізм
  • ВІЛ інфекція
  • давнє інфікування
  • Східне походження

При спостереженні протягом 3-7 років за 23 хворих, які відповіли на лікування інтерфероном, загострення виявлено у 3, в той час як 20 залишалися HBeAg-негативними і безсимптомними, а 13 стали HBsAg-негативними.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

HBeAg- і HBV ДНК негативні хворі

Для цих хворих характерні більш похилий вік і пізніша стадія захворювання печінки. Специфічного лікування для цієї категорії хворих немає, воно в основному симптоматичне і включає весь комплекс відомих засобів. Урсодезоксихолева кислота - безпечна, нетоксична гидрофильная жёлчная кислота - послаблює дію токсичних жовчних кислот, що затримуються у хворих з гепатоцелюлярним ураженням. У добовій дозі 500 мг вона знижує активність трансаміназ у хворих з хронічним гепатитом. У деяких випадках виявляються анти-НВе, але при наявності в сироватці HBV-ДНК.

Скринінг хворих для виявлення гепатоцелюлярної карциноми

HBsAg-позитивні хворі, які страждають на хронічний гепатит або цироз, особливо чоловіки старше 45 років, регулярно повинні проходити профілактичне обстеження з метою раннього виявлення гепатоцелюлярної карциноми, коли можлива резекція печінки. Дослідження сироваткового а-фетопротеїну і ультразвукове дослідження проводять з 6-місячними інтервалами