Хронічний гепатит B: лікування

Пацієнта слід обстежити на контагіозність. Це особливо важливо, якщо він HBeAg-позитивний. Сім'ю та статевого партнера пацієнта слід окремо обстежити на наявність HBsAg та anti-HBc; у разі негативних результатів тесту їм рекомендується вакцинація проти гепатиту В.

Постільний режим не є обов'язковим. Фізична активність повинна бути дозованою. Нормальне харчування. Слід уникати вживання алкоголю, оскільки він покращує прогноз для носіїв HBsAg. Однак 1-2 келихи вина або пива на день прийнятні, якщо це є частиною способу життя пацієнта.

Більшість пацієнтів із хронічним гепатитом В ведуть нормальне життя. Психологічна підтримка необхідна, щоб запобігти «втечі в хворобу».

Необхідно з'ясувати, наскільки заразний пацієнт, яка тяжкість симптомів чи печінкової недостатності. Призначенню терапії зазвичай передує біопсія печінки. Наявність тяжкого хронічного гепатиту з цирозом, очевидно, змушує порушувати питання про термінове лікування. Підхід до пацієнтів з високою контагіозністю в реплікативній фазі та пацієнтів з низькою контагіозністю у фазі інтеграції вірусу відрізняється.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Пацієнти з позитивним результатом на HBeAg та HBV-ДНК

Лікування хронічного вірусного гепатиту В спрямоване на придушення контагіозності, знищення вірусу, запобігання розвитку цирозу печінки та, можливо, гепатоцелюлярної карциноми. Жоден метод лікування не позбавляє пацієнта від вірусу, проте успішна противірусна терапія може зменшити тяжкість процесу та спричинений ним некроз гепатоцитів.

Інтерферон-а

Слід розглянути можливість застосування інтерферону-α (IFN-α), як лімфобластоїдного, так і рекомбінантного. Інтерферон покращує експресію білків HLA класу I та може підвищувати активність інтерлейкіну-2 (IL-2) і таким чином руйнувати уражені гепатоцити.

Інтерферон у лікуванні HBeAg-позитивних пацієнтів: метааналіз (15 досліджень)

	Зникнення, %
	HBsAg	HBeAg
При лікуванні ІФН	7.8	33
Спонтанний	1.8	12

Інтерферон-а застосовується лише у пацієнтів з реплікацією HBV, що визначається позитивними тестами на HBeAg та ДНК HBV, а також, за необхідності, на HBeAg у гепатоцитах.

Схема лікування, що використовується в США, передбачає введення 5 мільйонів МО щодня або 10 мільйонів МО 3 рази на тиждень підшкірно протягом 16 тижнів. Ці дози вищі, ніж ті, що використовуються в Європі, і викликають багато побічних ефектів, тому частота перерв у лікуванні висока. Збільшення тривалості лікування або використання вищих доз препарату не впливає на ефективність лікування.

Ранні системні побічні ефекти зазвичай є тимчасовими, виникають протягом першого тижня лікування, через 4-8 годин після ін'єкції, та полегшуються парацетамолом. Пізні ускладнення у вигляді психічних розладів, особливо на тлі вже існуючого психічного захворювання, є показанням до припинення лікування інтерфероном. Наявність психічних розладів в анамнезі є протипоказанням до призначення інтерферону. Аутоімунні зміни розвиваються через 4-6 місяців після початку лікування та включають появу антинуклеарних, антимітохондріальних та антитиреоїдних антитіл. Наявність антитіл до мікросом щитовидної залози до початку лікування є протипоказанням до призначення інтерферону. Також можлива бактеріальна інфекція, особливо при цирозі печінки.

Позитивна відповідь характеризується зникненням HBeAg та ДНК HBV і тимчасовим підвищенням активності сироваткових трансаміназ приблизно на 8-му тижні внаслідок лізису інфікованих гепатоцитів. Біопсія печінки виявляє зменшення запалення та гепатоцитарного некрозу. Реплікативні форми HBV зникають з печінки. Антитіла до HBe з'являються приблизно через 6 місяців. HBsAg зникає лише у 5-10%, зазвичай, коли лікування розпочато на дуже ранній стадії захворювання. Елімінація HBsAg може тривати багато місяців.

Побічні ефекти інтерферону

Рано

• Грипоподібний синдром
• Міалгії, зазвичай тимчасові
• Головний біль
• Нудота

Пізно

• Слабкість
• Міалгія
• Дратівливість
• Тривога та депресія
• Втрата ваги
• Діарея
• Алопеція
• Мієлосупресія
• Бактеріальні інфекції
• Поява аутоімунних антитіл
• Нейропатія зорового тракту
• Загострення плоского лишаю

Лікування інтерфероном, безсумнівно, ефективне. Згідно з метааналізом 15 контрольованих досліджень ефективності інтерферону, у HBeAg-позитивних пацієнтів спостерігається в 4 рази вищий рівень втрати HBsAg та в 3 рази вищий рівень втрати HBeAg порівняно з контрольною групою.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом страждають від побічних ефектів, особливо інфекцій, що є причиною припинення лікування інтерфероном або зменшення дози. У групі А за Чайлдом навіть низькі дози (наприклад, 1 мільйон одиниць тричі на тиждень) інтерферону-а, що вводяться в розділених дозах, можуть бути ефективними, але в групах B або C результати погані, і спостерігається багато побічних ефектів.

Ефективність лікування інтерфероном-а виражалася в тривалій ремісії захворювання печінки у 8 з 15 пацієнтів з хронічною HBV-інфекцією та гломерулонефритом. Покращення зазвичай спостерігається при перебігу захворювання нирок.

Ці результати були отримані у дорослих пацієнтів білої раси з добрим загальним станом та компенсованим захворюванням печінки. Менш сприятливі результати були отримані у пацієнтів китайського походження, серед яких загострення після ремісії, досягнутої за допомогою інтерферону, спостерігалися у 25%, а ДНК HBV стала невиявною лише у 17% пацієнтів, у яких зник HBeAg.

Інтерферон може бути ефективним у дітей. Загальна доза 7,5 мільйона Од/м2, ^{що вводилася} 3 рази на тиждень протягом 6 місяців, призвела до 30% сероконверсії HBeAg в анти-HBe.

Низький рівень успішності в поєднанні з високою вартістю лікування та побічними ефектами ускладнює відбір пацієнтів для лікування інтерфероном. Він показаний медичним працівникам (хірургам, стоматологам, медсестрам, студентам-медикам, лаборантам) та особам, які часто змінюють статевих партнерів. Найбільша ефективність лікування спостерігається у осіб, які перенесли гострий вірусний гепатит, мають високу активність АЛТ та низьку віремію.

Аналоги нуклеозидів

Наразі вивчається ефективність нуклеозидних аналогів у лікуванні хронічної інфекції HBV. Аденінарабінозид-5-монофосфат (ARA-AMP) – це синтетичний пуриновий нуклеозид з противірусною активністю проти HBV. Ранні спостереження підтвердили цей ефект, але подальші дослідження не проводилися через нейротоксичність (міалгія, периферична нейропатія), що спостерігалася протягом усього лікування. Недавні дослідження показали, що в результаті лікування ARA-AMP ДНК HBV зникає з крові у 37% пацієнтів з хронічною інфекцією HBV, але повна та стійка відповідь досягається лише при низькому рівні реплікації HBV. Міалгія була причиною припинення лікування у 47% пацієнтів.

Нуклеозидні аналоги не мають внутрішньої активності проти HBV та активуються ферментами, присутніми в клітинах. Ці ферменти є високоспецифічними для кожного виду хазяїна (людини чи тварини), кожного типу клітин та кожної стадії клітинного циклу. Це ускладнює порівняння даних експериментальних досліджень, таких як ті, що проводяться на культурах клітин тварин, інфікованих гепаднавірусами, з даними досліджень на людях. Видоспецифічні відмінності також можуть спричиняти різницю в токсичності цих сполук.

Нові пероральні аналоги нуклеозидів включають фіалуридин, ламівудин та фамцикловір. Профіль токсичності визначається їхньою спорідненістю до мітохондріальної та ядерної ДНК. Якщо переважає спорідненість до ядерної ДНК, токсичність проявляється протягом кількох тижнів. Однак, якщо переважає спорідненість до мітохондріальної ДНК, симптоми токсичності з'являються лише через кілька місяців лікування. Це можна пояснити великим функціональним резервом мітохондрій та великою кількістю копій ДНК на мітохондрію. Тяжкі прояви токсичного синдрому включають міопатію, нейропатію, панкреатит, дисфункцію печінки та лактатний ацидоз.

Попереднє дослідження показало хороші результати лікування фіалуридином зі значним зниженням рівня ДНК HBV. Однак довгострокове дослідження було обґрунтовано призупинено через розвиток тяжкої мітохондріальної токсичності та летальних наслідків у добровольців.

Ламівудин пригнічує зворотну транскриптазу, яка необхідна для транскрипції прегеному РНК HBV у ДНК HBV. Лікування в дозах 100-300 мг/добу протягом 12 тижнів дає обнадійливі результати. ДНК HBV зникає. Наразі тривають контрольовані дослідження. Особливу увагу слід приділяти можливій мітохондріальній токсичності. Припинення прийому препарату може супроводжуватися загостренням гепатиту.

Ламівудин та фамцикловір використовувалися для запобігання реінфекції після трансплантації у пацієнтів з цирозом печінки та позитивним результатом ДНК HBV.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Кортикостероїди

Кортикостероїди посилюють реплікацію вірусу, і після їх відміни спостерігається «імунний рикошет» у вигляді зниження концентрації ДНК HBV. Після кортикостероїдів призначається повний курс лікування інтерфероном. Однак його не призначають тяжкохворим пацієнтам, оскільки посилення імунної відповіді може призвести до гепатоцитарної недостатності. Більше того, контрольоване дослідження, яке порівнювало монотерапію інтерфероном з лікуванням преднізолоном з подальшим інтерфероном, не виявило жодних переваг комбінованої терапії. Однак у пацієнтів з початковою активністю трансаміназ сироватки крові менше 100 МО/л додавання преднізолону до лікування покращило його результати.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Мутації HBV

Специфічні мутації в основному білку перешкоджають функції Т-клітин на пізніх стадіях хронічної HBV-інфекції та можуть знижувати ефективність лікування інтерфероном. Ці мутації розвиваються протягом захворювання та впливають на здатність імунної системи хазяїна розпізнавати хазяїна. Деякі дослідження виявили суперечливі зв'язки між мутаціями та поганою реакцією на інтерферон, але це не було підтверджено іншими дослідженнями. Поява пре-ядерних мутантів під час терапії зазвичай передбачає невдачу в ерадикації вірусу, але зміни в основній ділянці не впливають на загальний результат захворювання. Пре-ядерні мутанти можуть спричиняти важкі рецидиви HBV-інфекції після трансплантації печінки.

Фактори, що визначають відповідь пацієнтів із хронічним гепатитом В на противірусну терапію

• Сприятливий
  • Жіноча стать
  • Гетеросексуальність
  • Дотримання режиму лікування
  • Короткий анамнез інфекції
  • Висока активність трансаміназ у сироватці крові
  • Наявність гістологічних ознак активності
  • Низький рівень ДНК HBV
• Несприятливий
  • Гомосексуальність
  • ВІЛ-інфекція
  • Тривала інфекція
  • Східне походження

Під час 3-7-річного спостереження за 23 пацієнтами, які відповіли на лікування інтерфероном, рецидив було виявлено у 3, тоді як 20 залишалися HBeAg-негативними та безсимптомними, а 13 стали HBsAg-негативними.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Пацієнти з негативним результатом на HBeAg та HBV ДНК

Ці пацієнти характеризуються старшим віком та більш запущеною стадією захворювання печінки. Специфічного лікування для цієї категорії пацієнтів немає, воно переважно симптоматичне та включає повний спектр відомих засобів. Урсодезоксихолева кислота, безпечна, нетоксична гідрофільна жовчна кислота, зменшує дію токсичних жовчних кислот, що затримуються у пацієнтів з ураженням гепатоцитів. У добовій дозі 500 мг вона знижує активність сироваткових трансаміназ у пацієнтів із хронічним гепатитом. У деяких випадках анти-HBe виявляються, але за наявності ДНК HBV у сироватці крові.

Скринінг пацієнтів на гепатоцелюлярну карциному

Пацієнти з хронічним гепатитом або цирозом, позитивний на HBsAg, особливо чоловіки старше 45 років, повинні регулярно проходити профілактичний огляд для раннього виявлення гепатоцелюлярної карциноми, коли можлива резекція печінки. Дослідження рівня альфа-фетопротеїну в сироватці крові та ультразвукове дослідження проводяться з інтервалом у 6 місяців.