Профілактика гепатиту B

Профілактика гепатиту В має бути спрямована на активне виявлення джерел інфекції, розрив як природних, так і штучних шляхів зараження, а також підвищення несприйнятливості до інфекції за рахунок проведення специфічної профілактики.

[1], [2], [3], [4]

Неспецифічна профілактика гепатиту В

Нейтралізація джерела інфекції досягається своєчасним виявленням всіх хворих і вірусоносіїв з подальшою організацією їх лікування та спостереження, повністю виключають можливість поширення захворювання в оточенні хворих.

Рання діагностика гепатиту В проводиться за принципами, викладеними вище, а з метою активного виявлення вірусоносіїв і хворих з прихованими формами НBV-інфекції рекомендується проводити періодичне обстеження на маркери гепатиту В груп високого ризику інфікування. У них входять першу чергу пацієнти, які отримували часті гемотрансфузії, хворі з гемобластозами та іншими хронічними захворюваннями, а також фахівці, які обслуговують центри гемодіалізу, пункти табору і переливання крові, лікарі-стоматологи та ін. До груп високого ризику зараження слід відносити і близьке оточення джерела інфекції в сімейних вогнищах, будинках дитини та інших закритих дитячих установах,

При отриманні позитивного результату на маркери гепатиту В направляється екстрене повідомлення (форма №58) в санепідстанцію за місцем / проживання, оформляється спеціальне маркування всіх медичних документів, що відносяться до даного хворого за ним встановлюється медичний нагляд. Такі пацієнти зобов'язані дотримуватися правил особистої профілактики, що попереджають інфікування оточуючих. Зняття їх з обліку можливе лише після повторних негативних досліджень крові на наявність HBsAg.

В системі заходів, спрямованих на нейтралізацію джерела інфекції, велике значення має ретельне обстеження всіх категорій донорів з обов'язковим дослідженням крові при кожній здачі крові на наявність HBsAg і анти-HB соrе-антитіл високочутливими методами ІФА або РІА, а також на визначення активності АЛТ.

Не допускаються до донорства лиця, які перенесли вірусний гепатит, люди з хронічними захворюваннями печінки, що мали контакт з хворим на гепатит В, які одержували переливання крові та її компонентів протягом останніх 6 міс. Забороняється використовувати для трансфузии кров і її компоненти від донорів, що не обстежених на маркери гепатиту В. При цьому слід мати на увазі, що обстеження донорів високочутливими методами повністю не виключає небезпеку їх як джерела інфекції, оскільки у таких людей антигени вірусу гепатиту В можуть виявлятися в тканини печінки при відсутності їх в крові. Саме тому для підвищення безпеки гемопрепарати рекомендується обстежувати донорів не тільки на HBsAg, а й на анти-HBe. Відсторонення від донорства людей, що мають анти-HB, що розглядаються як приховані носії HBsAg, практично виключає виникнення посттрансфузінонного гепатиту В.

Для попередження зараження новонароджених всі вагітні двічі обстежуються на HBsAg високочутливими методами: при взятті жінки на облік (8 тижнів вагітності) і при виході у декретну відпустку (32 тижнів). У разі виявлення у них HBsAg питання про виношування вагітності слід вирішувати строго індивідуально. При цьому важливо враховувати, що ризик внутрішньоутробного інфікування плода особливо великий при наявності у жінки HBeAg, мізерно малий при його відсутності, навіть якщо HBsAg виявляється у високій концентрації. Істотно зменшується ризик інфікування дитини в разі якщо пологи здійснюються шляхом кесаревого розтину.

З метою попередження зараження гепатитом В від вагітних, хворих HBV, або носіїв HBV вони підлягають госпіталізації в спеціалізовані відділення (палати) пологових будинків, фельдшерсько-акушерських пунктів, де повинен забезпечуватися суворий протиепідемічний режим.

Переривання шляхів передачі інфекції досягається застосуванням індивідуальних шприців, голок, скарифікаторів, зондів, катетерів, систем для переливання крові, іншого медичного інструментарію та обладнання, що використовується при проведенні маніпуляцій, пов'язаних з порушенням цілісності шкірного покриву і слизових оболонок.

При необхідності повторного застосування всі медичні інструменти та обладнання повинні піддаватися ретельному предстерилизационной очищення і стерилізації після кожного використання.

Якість мийки інструментів визначається за допомогою бензидинової або амідопіринової проби, що дозволяє виявити присутність слідів крові. При позитивних пробах інструментарій обробляється повторно.

Стерилізація вимитого інструменту може здійснюватися шляхом кип'ятіння протягом 30 хв з моменту закипання, або в автоклаві протягом 30 хв під тиском 1,5 атм, або в сухожарової камері при температурі 160 ° С протягом 1 год. В даний час стерилізація медичного інструментарію здійснюється в центральних стерилізаційних відділеннях (ЦСО), які створені при всіх лікувально-профілактичних установах і працюють під контролем районних санепідстанцій та адміністрації лікувальних установ.

Доя профілактики посттрансфузійного гепатиту велике значення має суворе дотримання показань до гемотерапіі. Переливання консервованої крові та її компонентів (еритромаси, плазма, антитромбін, концентрати VII, VIII) проводиться тільки за життєвими показаннями, що повинно знайти відображення в історії хвороби.

Необхідно повсюдно переходити на переливання замінників крові або, в крайньому випадку, її компонентів (альбумін, спеціально відмиті еритроцити, протеїн, плазма). Це пов'язано з тим, що, наприклад, система пастеризації плазми (60 ° С, 10 ч), хоча і не гарантує повну інактивацію вірусу гепатиту В, але все ж знижує небезпеку зараження; ще менше ризик інфікування під час переливання альбуміну, протеїну, і мізерно мала небезпека інфікування під час переливання імуноглобулінів.

Для профілактики гепатиту В мають значення переливання крові або її компонентів з однієї ампули одному реципієнту, пряме переливання від батьків або від донора, обстежених на наявність HBsAg безпосередньо перед кровоздачі, використання аутотрансфузії з завчасної заготівлею власної крові хворого перед операцією та ін.

У відділеннях високого ризику зараження гепатитом В (центри гемодіалізу, реанімаційні блоки, палати інтенсивної терапії, опікових центрів, онкологічні стаціонари, гематологічні відділення та ін.) Профілактика гепатиту В досягається шляхом найсуворішого виконання протиепідемічних заходів, включаючи повсюдне використання разового інструментарію, закріплення кожного апарату за фіксованою групою хворих, ретельне очищення від крові складних медичних апаратів, максимальне роз'єднання хворих, обмеження парентер льних втручань та ін. У всіх цих випадках ідентифікацію HBsAg проводять високочутливими методами і не рідше ніж 1 раз на місяць.

Для попередження професійних заражень все фахівці при контакті з кров'ю повинні користуватися одноразовими гумовими рукавичками і суворо дотримуватися правил особистої гігієни.

Для запобігання поширенню інфекції в сім'ях хворих і носіїв HBV проводиться поточна дезінфекція, суворо індивідуалізуються предмети особистої гігієни (зубні щітки, рушники, постільна білизна, мочалка, гребінці, приладдя для гоління і ін.). Всі члени сім'ї інформуються про те, за яких умов може статися зараження, і про необхідність дотримуватися правил особистої гігієни. За членами сімей хворих на хронічний гепатит В і носіїв HBsAg встановлюється медичний нагляд.

Специфічна профілактика гепатиту В

Специфічна профілактика досягається шляхом пасивної і активної імунізації дітей з високим ризиком інфікування.

Пасивна імунізація

Для пасивної імунізації використовують специфічний імуноглобулін з високим тигром змісту антитіл до HBsAg (титр в реакції пасивної гемаглютинації 1/100 тис.-1/200 тис.). В якості вихідного матеріалу для приготування такого імуноглобуліну зазвичай використовують плазму донорів, в чиїй крові виявляється анти-HBs в високому тигра. Імуноглобулінопрофілактики рекомендується проводити:

• дітям, народженим від матерів - носіїв HBsAg або хворих на гострий гепатит В в останні місяці вагітності (імуноглобулін вводиться відразу після народження, а потім повторно через 1, 3 і 6 міс);
• після потрапляння в організм віруссодержащего матеріалу (перелита кров або її компоненти від хворого на гепатит В або носія HBV, випадкові порізи, уколи з передбачуваної контаминацией віруссодержащего матеріалу та ін.). У цих випадках імуноглобулін вводиться в перші години після передбачуваного інфікування і через 1 міс;
• при довготривалою загрозу інфікування (пацієнтам, що надходять до центрів гемодіалізу, хворим з гемобластозами та ін.) - повторно з різними інтервалами (через 1-3 міс або кожні 4-6 міс).

Ефективність пасивної імунізації залежить в першу чергу від термінів введення імуноглобуліну. При введенні відразу після інфікування профілактичний ефект досягає 90%, в терміни до 2 днів - 50-70%, а після 5 діб імуноглобулінопрофілактики практично неефективна. При внутрішньом'язовому введенні імуноглобуліну пік концентрації анти-HBs в крові досягається через 2-5 діб. Для якнайшвидшого отримання захисного ефекту можна вдатися до внутрішньовенного введення імуноглобуліну.

Важливо також враховувати, що період виведення імуноглобуліну - від 2 до 6 міс, але надійний захисний ефект забезпечується лише в 1-й місяць від моменту введення, тому для отримання пролонгованого ефекту необхідно його повторне введення. Крім того, ефект застосування імуноглобуліну спостерігається тільки при низькій инфицирующей дозі HBV У разі масивного зараження (переливання крові, плазми та ін.) Імуноглобулінопрофілактики малоефективна.

Стало очевидним, що вирішення проблеми гепатиту В можливо тільки шляхом масової імунізації.

Характеристика вакцинних препаратів від гепатиту В

Існують два типи вакцин проти гепатиту В.

1. Інактивовані вакцини, отримані з плазми носіїв HВsАg, що містять 20 мкг HBsАg (білка) в 1 дозі (1 мл). Дані вакцини в даний час не застосовуються.
2. Рекомбінантні вакцини, для виробництва яких використовують рекомбінантний технологію вбудовування субодиниці гена вірусу гепатиту В, відповідального за продукцію HВsАg, в дріжджові або інші клітини. Після завершення процесу культивування дріжджів напрацьований білок (HВsАg) піддають ретельному очищенню від дріжджових білків. В якості сорбенту використовують гідроксид алюмінію, а в якості консерванту - мертиолят.

У Росії створена рекомбінантна вакцина проти гепатиту В і налагоджено її виробництво на АТЗТ НВК «Комбіотех». Розробка першої вітчизняної рекомбінантної дріжджовий вакцини проти гепатиту В була завершена в 1992 р і після повного циклу державних випробувань, проведених ГИСК ім. Л.А. Тарасевича внесена до Державного реєстру лікарських засобів. Вакцина випускається у флаконах по 1 мл з вмістом HВsАg 20 мкг (доросла доза) і 0,5 мл з вмістом HВsАg 10 мкг (дитяча доза). Консервант - мертиолят в концентрації 0,005%. Термін придатності вакцини - 3 роки. Вакцина за своїми характеристиками відповідає вимогам ВООЗ і не поступається закордонним аналогам, зареєстрованим на російському ринку.

Нещодавно зареєстровані ще дві вітчизняні вакцини проти гепатиту В:

• вакцина проти гепатиту В ДНК рекомбинантная виробництва ФГУП НВО «Віріон» (Томськ);
• регевак В виробництва ЗАТ «Медико-технологічний холдинг»,

Крім того, зареєстровані кілька зарубіжних вакцинних препаратів:

• Енджерікс В виробництва фірми «ГлаксоСміт Кляйн» (Бельгія);
• вакцина Еувакс В (Південна Корея);
• вакцина проти гепатиту В, рекомбінантна НВ VАХ II, виробництва фірми «Мерк Шарп і Доум» (США);
• вакцина Шанвак-В фірми «Шанта-Біотекпгнкс ПВТЛТД» (Індія).

В останні кілька років в Росії розроблені і дозволені до застосування нові асоційовані вакцини; комбінована вакцина проти гепатиту В, дифтерії та правця (бубо-М), комбінована вакцина проти гепатиту А і В, комбінована вакцина проти гепатиту В, дифтерії, правця та кашлюку (бубо-Кок).

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12],

Схеми вакцинації від гепатиту В

Для створення міцного імунітету необхідно триразове зведення вакцини. Перші дві ін'єкції можуть розглядатися як початкові дози, в той час як третя служить для посилення вироблення антитіл. Схема введення може істотно змінюватися, при цьому друга ін'єкція зазвичай робиться через 1 міс після першої, а третя - через 3 або 6 місяців після другої. У деяких випадках можна вдатися до прискореного режиму вакцинації, наприклад, за схемою 0-1-2 місяців або 0-2-4 міс, При цьому відзначається більш раннє формування захисного рівня антитіл у більшого числа пацієнтів. При використанні режимів з більш тривалим інтервалом між другою і третьою ін'єкціями (наприклад, 0-1-6 або 0-1 -12 міс) сероконверсия відбувається у такого ж числа пацієнтів, але титр антитіл виявляється більш високим, ніж при призначенні прискорених режимів вакцинації. Доза вакцини розраховується за віком, з урахуванням застосовуваного препарату.

У багатьох країнах вакцинація проти гепатиту В включена до календаря щеплень і починається відразу після народження і проводиться за схемою 0-1-6 міс. У деяких країнах вакцинацію провозять тільки в групах ризику (медичні працівники, в першу чергу хірурги, зубні лікарі, акушери, працівники служби переливання крові, пацієнти, які перебувають на гемодіалізі або часто отримують препарати крові, і ін.). Обов'язкову вакцинацію підлягають діти, народжені від матерів - носіїв вірусу гепатиту В. В цих випадках рекомендується відразу після народження (не пізніше 48 год) ввести 0,5 мл імуноглобуліну проти вірусу гепатиту В (в останні роки необов'язково) і приступити до триразової імунізації вакциною по схемою 0-1-6 міс.

Вакцина проти гепатиту В вводиться тільки внутрішньом'язово, у дорослих і дітей старшого віку її слід вводити в область дельтоподібного м'язи, у дітей раннього віку та новонароджених переважно вводити в передньо-бокову частину стегна. Ін'єкції вакцини в сідничний область небажані через зниження напруженості імунітету.

В даний час по вітчизняному календарем новонароджені з груп ризику вакцинуються за схемою 0-1-2-12 міс життя.

Дітям, які не належать до груп ризику, вакцинація проти гепатиту В проводиться за схемою 0-3-6 (перша доза - в момент початку вакцинації, друга - через 3 міс після першого щеплення, третя - через 6 міс від початку імунізації).

Поствакцинальний імунітет

За даними нашої клініки, у новонароджених, вакцинованих в перші 24 год життя рекомбінантної вакциною Енджерікс В за схемою 0-1-2 міс з ревакцинацією в 12 міс, сероконверсия наступила в 95,6% випадків, при цьому рівень анти-HB після третьої дози склав 1650 + 395 МО / л. А перед ревакцинацією - 354 + 142 МО / л. Після введення ревакцініруюшей дози рівень антитіл зростав в 10 разів і більше. Через 1 міс після завершення курсу вакцинації Енджерікс В в різних групах (новонароджені, медичні працівники, студенти та ін.) Протективний титр антитіл виявляється у 92,3-92,7% щеплених. Через 1 рік титри антитіл знижуються, але залишаються протектівнимі у 79,1-90% вакцинованих.

Індекс ефективності вакцинації коливався від 7,8 до 18,1, але у хворих відділень гемодіатіза він дорівнював лише 2,4.

На основі узагальнення досвіду застосування вакцини Енджерікс В в 40 країнах світу ВООЗ дійшли висновку, що показник сероконверсії після введення 3 доз за схемою 0-1-2 або 0-1-6 міс наближається до 100% Введення третьої дози на 2-му місяці, в порівнянні з введенням третьої дози на 6-му місяці, призводить в кінцевому підсумку до менш значного підвищення титрів антитіл, тому схема імунізації 0-1-6 міс може бути рекомендована для планової вакцинації, в той час як схема 0-1-2 міс - в тих випадках, коли потрібно швидко домогтися достатньою мірою імунітету. Надалі у цих дітей більш надійного рівня антитіл можна досягти введенням бустерної дози через 12 міс.

Складніше вирішити питання про тривалість поствакцинального імунітету. Відповідно до більшості літературних джерел, рівень антитіл пеклі закінченою триразової вакцинації швидко знижується протягом перших 12 місяців після вакцинації, потім зниження рівня відбувається повільніше. Більшість авторів схиляється до думки, що, швидше за все, немає потреби проводити ревакінацію пацієнтів з високими показниками сероконверсии (вище 100 МО / д). При цьому висловлюється думка, що імунологічна пам'ять організму є таким же надійним засобом захисту від інфікування HBV, як і регулярне введення підтримуючих доз вакцини. Міністерство охорони здоров'я Великобританії вважає, що до тих пір, поки питання про тривалість поствакцинального імунітету остаточно не з'ясований, слід вважати за доцільне проводити ревакцинацію пацієнтів з рівнем захисту нижче 100 МО / л.

Прищепні реакції та ускладнення після щеплення від гепатиту В

Рекомбінантні вакцини проти гепатиту В малореактогенни. Тільки у одиничних пацієнтів спостерігається реакція в місці введення (легка гіперемія, рідше набряк) або загальна реакція у вигляді короткочасного підвищення температури тіла до 37,5-38,5 ° С.

У відповідь на введення зарубіжних рекомбінантних вакцин (Енджерікс В і ін.) Місцеві реакції (біль, підвищена чутливість, свербіж, еритема, екхімози, набрякання, утворення вузликів) зустрічаються сумарно у 16,7% щеплених; серед загальних реакцій астенія відзначають у 4,2%, нездужання - у 1,2, підвищення температури тіла - у 3,2, нудоту - у 1,8, діарею - у 1,1, головний біль - у 4,1%; можливі також підвищена пітливість, озноб, гіпотонія, набряк Квінке, зниження апетиту, артралгії, міалгії та ін.

Аналогічні побічні реакції описуються і на введення вітчизняної вакцини Комбіотех. Всі ці реакції істотно не впливають на стан здоров'я, короткочасні і, швидше за все, викликаються присутністю в рекомбінантних вакцинах домішки дріжджового білка.

Заходи і протипоказання до вакцинації від гепатиту В

Постійні протипоказання до проведення вакцинації проти гепатиту В відсутні, Однак у людей з гіперчутливістю до будь-якого компонента вакцини (наприклад, білку пекарських дріжджів), а також при наявності важкого інфекційного захворювання вакцинація повинна бути відкладена або скасована,

З певною обережністю слід проводити вакцинацію проти гепатиту В у пацієнтів з важкою серцево-судинною недостатністю, хворих з хронічними захворюваннями нирок, печінки, ЦНС. Однак такі стани не служать протипоказанням до введення рекомбінантних вакцин, а якщо врахувати, що ці пацієнти особливо часто інфікуються гепатитом В при різних парентеральних маніпуляціях вході обстеження і лікування, стає очевидним, що вони повинні бути вакциновані в першу чергу.

Доводиться враховувати ту обставину, що у хворих з імунодефіцитними станами (злоякісні новоутворення, гемобластози, вроджені та набуті імунодефіцити та ін.) І у пацієнтів, які перебувають на іммуносупресівной терапії, для створення напруженого імунітету потрібне збільшення кратності введення вакцини (схема 0-1-3 -6-12 міс.).

Вакцинація у вагітних може бути проведена тільки в тому випадку, якщо потенційна користь виправдовує можливий ризик для плоду.

Про суміщення вакцинації проти гепатиту В з введенням інших вакцин

Реалізація Російської програми вакцинопрофілактики гепатиту В починаючи з періоду новонародженості незмінно ставить перед кожним педіатром питання про суміщення вакцини з іншими вакцинами, і в першу чергу з вакциною БЦЖ. З наукової точки зору, побоювання про несумісність цих вакцин позбавлене будь-яких підстав, оскільки відомо, що підвищення рівня захисту при введенні вакцини БЦЖ досягається за рахунок формування клітинного імунітету за типом поствакцинальной алергії, тоді як при введенні вакцини проти гепатиту В формується гуморальний імунітет.

Дослідження показують, що при введенні дріжджовий рекомбінантної вакцини енжерікс В в перші 24-48 годин життя і вакцинації на 4-7-е добу проти туберкульозу не відзначаються побічні взаємообумовлені впливу При цьому у 95,6% дітей сформувався протективний імунітет проти гепатиту В і не відбулося помітного зниження рівня захисту проти туберкульозу, про що можна було судити по стабільному рівню захворюваності на туберкульоз після початку масової вакцинації проти гепатиту В

З іншого боку, введення вакцини проти гепатиту В відразу після народження дитини виправдано лише в тих випадках, коли існує високий ризик інфікування дитини під час пологів або відразу після народження, тобто у дітей, народжених від матерів - носіїв вірусу гепатиту В або хворих на гепатит В, а також в регіонах з високим рівнем поширення HB-вірусної інфекції. В першу чергу це райони Сибіру, Далекого Сходу, Республіка Тива, Калмикія і ін.

Звичайно, теоретично можна допустити, що якщо у вагітної немає маркерів гепатиту В (HBsAg, анти-HBcоrу), то вакцинація у новонароджених може бути відстрочена на більш пізні періоди життя. Але при такому підході не можна дати гарантій того, що не відбудеться зараження і пост натальній періоді: бродильних будинку, у відділенні патології новонароджених та ін. Саме тому в регіонах з високим рівнем носійства HBsAg, безсумнівно, починати вакцинацію необхідно відразу після народження і незалежно від того, виявляються або немає маркери гепатиту В у матері.

Першочерговим вакцинації проти гепатиту В підлягають також діти із сімей, де є носій HBsAg або хворий на гепатит В. За даними досліджень, в сім'ях, де є джерело інфекції, маркери HBV-інфекції виявляються у 90% матерів, 78,4% батьків і 78, 3% дітей. Аналогічна закономірність простежується в будинках дитини та школах-інтернатах, тобто в установах, де є тісний контакт і висока ймовірність передачі інфекції так званим контактним шляхом, через мікротравми, предмети побуту та ін. Вакцинацію сіро негативних дітей в таких осередках краще починати після масового обстеження дітей на маркери гепатиту В. Якщо з яких-небудь причин неможливо визначити маркери гепатиту В, вакцинацію можна проводити, не чекаючи результатів обстеження. При цьому не слід перебільшувати негативні наслідки введення вакцини дітям (і дорослим), які мають постінфекційний імунітет або навіть активну інфекцію. Введення додаткової дози імунізують антигену у вигляді рекомбінантних вакцини слід розцінювати швидше як позитивний, ніж негативний фактор, оскільки відомо, що додаткова доза імунізують антигену надає бустерний ефект, а побічні реакції практично відсутні.

З цієї причини робляться спроби лікувати хронічний гепатит В йди носійство HBsAg введенням вакцини проти гепатиту В. На думку американських педіатрів, визначення маркерів гепатиту В може виявитися дорожче, ніж сама вакцинація, оскільки від введення вакцини слід очікувати тільки позитивного ефекту, раціональніше проводити вакцинацію без попереднього дорогого лабораторного дослідження.

Наказом МОЗ «Про введення профілактичних щеплень проти гепатиту В» передбачена обов'язкова вакцинація пацієнтів, регулярно отримують кров і її препарати, а також знаходяться на гемодіалізі Вакцинація в цих випадках повинна проводитися в чотири рази за схемою 0-1-2-6 міс, при цьому у пацієнтів , що знаходяться на гемодіалізі, лози вакцини подвоюються.

Вакцинація дітей від гепатиту В з онкогематологічними захворюваннями

Як відомо, хворі з гемобластозами, солідними пухлинами і на гемофілію в ході лікування особливо часто інфікуються вірусом гепатиту В.

За даними досліджень, при одноразовому скринінговому обстеженні маркери гепатиту В виявляються у 60,2% хворих з гемобластозами, у 36,5 - з солідними пухлинами, у 85,2 - з гемофілією і тільки у 6% хворих з гострою кишковою інфекцією, а у дітей з сімей при домашньому утриманні - в 4,3% випадків. Здавалося б, хворі з гемобластозами, солідними пухлинами і на гемофілію повинні бути вакциновані в першу чергу, однак відомо, що в умовах імунодефіциту вироблення імунітету на введення вакцини істотно уповільнена або захисний рівень антитіл взагалі не формується. Наші дані підтверджують низький рівень захисту у відповідь на введення вакцини проти гепатиту В у хворих з гемобластозами, але, з огляду на надто високий ризик інфікування і наслідки зараження вірусом гепатиту В, рекомендується проводити вакцинацію проти гепатиту В відразу, як тільки поставлений діагноз онкологічного захворювання. Вакцинація у таких пацієнтів повинна проводитися до появи протективного імунітету за схемою: 0-1-3-6-12 або 0-1-2-3-6-12 міс.