Патогенез гепатиту В

У патогенезі гепатиту В можна виділити кілька провідних ланок патогенетичного ланцюга:

• впровадження збудника - зараження;
• фіксація на гепатоците і проникнення всередину клітини;
• розмноження вірусу і «виштовхування» його на поверхню гепатоцита, а також в кров;
• включення імунологічних реакції, спрямованих на елімінацію збудника;
• иммунокомплексное ураження органів і систем;
• формування імунітету, звільнення від збудника, одужання.

Оскільки зараження при гепатиті В завжди відбувається парентеральним шляхом, можна вважати, що момент інфікування практично рівнозначний проникненню вірусу в кров. Спроби деяких дослідників виділяти при гепатиті В ентеральну і регіональної фази малообоснованно. Більше підстав вважати, що з потоком крові вірус відразу потрапляє в печінку.

Тропизм вірусу гепатиту В до тканини печінки зумовлений наявністю в складі НВsАg спеціального рецептора - поліпептиду з молекулярною масою 31 000 Так (РЗ1), що володіє альбумін зв'язує активністю. Аналогічна зона альбуміну знаходиться і на мембрані гепатоцитів печінки людини і шимпанзе, ніж по суті і визначається тропізм НВV до печінки людини і шимпанзе.

При проникненні вірусу всередину гепатоцита відбувається вивільнення вірусної ДНК, яка, потрапляючи в ядро гепатоцита і виконуючи роль матриці для синтезу нуклеїнових кислот, запускає ряд послідовних біологічних реакцій, чиїм підсумком стає збірка нуклеокапсида вірусу. Нуклеокапсид мігрує через ядерну мембрану в цитоплазму де і відбувається остаточна зборка частинок Дейна - повного вірусу гепатиту В.

Слід, однак, відзначити, що при зараженні гепатоцита процес може піти двома шляхами - реплікативного і інтегративним. У першому випадку розвивається картина гострого або хронічного гепатиту, а в другому - вірусоносійство.

Причини, які спричиняють два види взаємодії вірусної ДНК і гепатоцита, точно не встановлені. Найімовірніше, тип реагування генетично детермінований.

Підсумком репликативного взаємодії стають збірка структур Коровська антигену (в ядрі) і збірка повного вірусу (в цитоплазмі) з подальшою презентацією повного вірусу або його антигенів на мембрані або в структурі мембрани гепатоцитів.

Прийнято вважати, що реплікація вірусу не приводить до ураження клітини на рівні гепатоцита, оскільки вірус гепатиту В не цитопатично діє. Це положення не можна вважати безперечним, так як воно грунтується на експериментальних даних, які, хоча і свідчать про відсутність цитопатичної дії вірусу гепатиту В, але отримані на культурах тканин і тому не можуть бути повністю екстраполювати на вірусний гепатит В у людини. У всякому разі, питання про відсутність ураження гепатоцитів в ході репликативной фази потребує додаткового вивчення.

Однак, незалежно від характеру взаємодії вірусу з клітиною, в подальшому печінку обов'язково включається в иммунопатологический процес. При цьому ураження гепатоцитів пов'язано з тим, що в результаті експресії вірусних антигенів на мембрані гепатоцитів і виходу вірусних антигенів в вільну циркуляцію відбувається включення ланцюга послідовних клітинних і гуморальних імунних реакцій, спрямованих в остаточному підсумку на видалення вірусу мул організму. Цей процес здійснюється в повній відповідності з загальними закономірностями імунної відповіді при вірусних інфекціях. Для елімінації збудника включаються клітинні цитотоксичні реакції, опосередковані різними класами клітин-ефекторів: К-клітин, Т-клітин, природних кілерів, макрофагів. В ході цих реакцій відбувається руйнування інфікованих гепатоцитів, що супроводжується вивільненням вірусних антигенів (НВсАg, НВeАg, НВsАg), що запускають систему антителогенеза, внаслідок чого в крові накопичуються специфічні антитіла, перш за все до корового - анти-НВс і е-антигену - анти-НВЕ . Отже, звільнення печінкової клітини від вірусу відбувається в процесі її загибелі за рахунок реакцій клітинного цитолізу.

Одночасно з цим накопичуються в крові специфічні антитіла пов'язують антигени вірусу, утворюючи імунні комплекси, фагоцітіруемий макрофагами і виділяються нирками. При цьому можуть виникати різні Імунокомплексні ураження у вигляді гломерулонефриту, артеріїту, артралгії, шкірних висипань і ін. За участю специфічних антитіл відбувається очищення організму від збудника і настає повне одужання.

Відповідно до викладеної концепцією патогенезу гепатиту В все різноманіття клінічних варіантів перебігу хвороби прийнято пояснювати особливостями взаємодії вірусу і кооперацією імунокомпетентних клітин, інакше кажучи, силою імунної відповіді на присутність вірусних антигенів. За сучасними уявленнями, сила імунної відповіді генетично детермінована і зчеплена з антигенами гістосумісності локусу НLA першого класу.

Прийнято вважати, що в умовах адекватної імунної відповіді на антигени вірусу клінічно розвивається гострий гепатит з циклічним перебігом і повним одужанням. На тлі зниження імунної відповіді до антигенів вірусу іммуноопосредованних цитолиз виражений незначно, тому не відбувається ефективної елімінації інфікованих клітин печінки, що призводить до слабовираженним клінічними проявами з тривалою персистенцією вірусу і, можливо, розвитку хронічного гепатиту. При цьому, навпаки, в разі генетично детерміновані сильної імунної відповіді і масивності інфікування (гемотрансфузії) виникають великі зони ураження печінкових клітин, чому клінічно відповідають важкі і злоякісні форми хвороби.

Представлена схема патогенезу гепатиту В відрізняється стрункістю, проте в ній є ряд спірних і малодосліджених моментів.

Якщо слідувати концепції гепатиту В як иммунопатологического захворювання, можна було б очікувати посилення реакцій клітинної цитотоксичності з наростанням тяжкості захворювання. Однак, при важких формах показники клітинної ланки імунітету різко знижені, в тому числі відзначається багаторазове падіння, в порівнянні з такими у здорових дітей, і показника К-клітинної цитотоксичності. При злоякісній формі в періоді розвитку масивного некрозу печінки і особливо печінкової коми зазначається повна нездатність лімфоцитів до бластной трансформації під впливом фітогематтлютініна, стафилококкового ендотоксину і НВsAg. Крім того, відсутня здатність лейкоцитів до міграції за даними реакції гальмування міграції лейкоцитів (РТМЛ), і виявляється різке збільшення проникності мембран лімфоцитів за результатами досліджень їх за допомогою флюоресцентного зонда тетрацикліну.

Так, якщо показники флюоресценції лімфоцитів здорових людей складають 9,9 ± 2%, а при типовому гепатиті В з доброякісним перебігом вони підвищуються до 22,3 ± 2,7%, то при злоякісних формах число флюоресцирующих лімфоцитів досягає в середньому 63,5 ± 5,8%. Оскільки підвищення проникності клітинних мембран однозначно оцінюється в літературі як достовірний показник їх функціональну неповноцінність, можна зробити висновок, що при гепатиті В, особливо при злоякісній формі, виникає грубе пошкодження лімфоцитів. Про це ж свідчать і показники К-клітинної цітотоксічносгі. При важкій формі на 1-2-му тижні захворювання цитотоксичность становить 15,5 ± 8,8%, а при злоякісній формі на 1-му тижні - 6.0 ± 2,6, на 2-й - 22.0 ± 6,3% при нормі 44,8 ± 2,6%.

Представлені дані однозначно свідчать про виражених порушеннях в клітинній ланці імунітету у хворих з важкими формами гепатиту В. Очевидно також, що ці зміни виникають вдруге, в результаті ураження імунокомпетентних клітин токсичними метаболітами і, можливо, циркулюючими імунними комплексами.

Як показали дослідження, у хворих з важкими формами гепатиту В, особливо в разі розвитку масивного некрозу печінки, в сироватці крові відбувається падіння титру HВsАg і НВeАg і одночасно починають виявлятися у високих титрах антитіла до поверхневого антигену, що абсолютно нехарактерно для доброякісних форм хвороби, при яких анти-НВV з'являються лише на 3-5-му місяці хвороби.

Швидке зникнення антигенів вірусу гепатиту В при одночасному появі високих титрів противірусних антитіл дозволяє припускати інтенсивне утворення імунних комплексів і можливе їх участь в патогенезі розвитку масивного некрозу печінки.

Таким чином, фактичні матеріали не дозволяють однозначно трактувати гепатит В тільки з позицій иммунопатологической агресії. І справа не тільки в тому, що при цьому не виявляється зв'язку між глибиною і поширеністю морфологічних змін у печінці, з одного боку, і виразністю клітинних факторів імунітету - з іншого. Теоретично ця обставина можна було б пояснити пізніми термінами дослідження показників клітинного імунітету, коли імунокомпетентні клітини піддалися потужному токсичного впливу в зв'язку з наростаючою функціональною недостатністю печінки. Можна, звичайно, припустити, що імунний цитоліз гепатоцитів відбувається на самих ранніх етапах інфекційного процесу, можливо, ще до появи клінічних симптомів важкого ураження печінки. Однак таке припущення малоймовірно, оскільки у хворих з гострим (блискавичним) перебігом хвороби виявлялися аналогічні показники клітинного імунітету і, крім того, при морфологічному дослідженні тканини печінки не виявлялося масивної лімфоцитарною інфільтрації, в той же час виявлялися суцільні поля некротизированного епітелію без явищ резорбції і лимфоцитарной агресії.

Пояснити морфологічну картину при гострому гепатиті тільки з позицій імунного клітинного цитолізу досить складно, тому в ранніх роботах не виключали цитотоксичну дію вірусу гепатиту В.

В даний час це припущення знайшло часткове підтвердження завдяки відкриттю вірусу гепатиту В. Як показали дослідження, частота виявлення маркерів гепатиту D знаходиться в прямій залежності від тяжкості захворювання: при легкій формі вони виявляються у 14%, середньо - у 18, важкої - 30, злоякісної - у 52% хворих. З огляду на, що вірус гепатиту D володіє некрозогенного цитопатическим ефектом, можна вважати встановленим, що в розвитку фульмінантних форм гепатиту В велике значення має коинфекция вірусами гепатиту В і D.

Патогенез гепатиту В можна представити таким чином. Після проникнення вірусу гепатиту В в гепатоцити індукується імунологічна атака на інфіковані гепатоцити Т-кілерів, що виділяють лімфотоксин в напрямку печінкових клітин.

Інтимні механізми ураження гепатоцігов при гепатиті В до теперішнього часу не встановлені. Провідну роль відіграють активовані процеси перекисного окислення ліпідів і лізосомальні гідролази. Пусковим моментом можуть бути лімфотоксин, що вивільняються з ефекторних клітин при їх контакті з гепатоцитами, але не виключено, що ініціатором процесів переоксидація може виступати і сам вірус. Надалі патологічний процес найімовірніше розвивається в такій послідовності.

• Взаємодія фактора агресії (лімфотоксин або вірус) з біологічними макромолекулами (можливо, з компонентами мембран ендоплазматичної мережі, здатними брати участь у процесах детоксикації, за аналогією з іншими повреждающими агентами, як це було показано по відношенню до чотирихлористого вуглецю).
• Утворення вільних радикалів, активація процесів перекисного окислення ліпідів і підвищення проникності всіх гепатоцелюлярних мембран (синдром цитолізу).
• Рух біологічно активних речовин по градієнту концентрації - втрата ферментів різної внутрішньоклітинної локалізації, донаторов енергії, калію та ін. Накопичення в клітинах натрію, кальцію, зрушення pH в бік внутрішньоклітинного ацидозу.
• Активація і вихід лізосомальних гідролаз (РНК-аза, ДНК-аза, катепсини та ін.) З розпадом печінкової клітини та вивільненням аутоантигенов.
• Стимуляція Т-і В-систем імунітету з формуванням специфічної сенсибілізації Т-лімфоцитів до печеночному ліпопротеїнів, а також утворення протівопеченочних гуморальних аутоантитіл.

У запропонованій схемі патогенезу гепатиту В в якості пускового фактора виступають вірусні антигени, чия інтенсивна продукція спостерігається на ранніх етапах захворювання і весь гострий період, за винятком злоякісних форм, при яких продукція вірусних антигенів практично припиняється в момент розвитку масивного некрозу печінки, що і зумовлює швидке зниження реплікації вірусу.

Очевидно також, що вірусні антигени активують Т- і В-системи імунітету. В ході цього процесу виникає характерне перерозподіл субпопуляцій Т-лімфоцитів, спрямоване на організацію адекватної імунної відповіді, елімінацію інфікованих гепатоцитів, нейтралізацію вірусних антигенів, саногенез і одужання

При взаємодії імунокомпетентних клітин з вірусними антигенами на мембранах гепатоцитів або в ході репродукції вірусу всередині гепатоцита, виникають умови для активації процесів перекисного окислення ліпідів, керуючий як відомо, проникністю всіх клітинних і субклітинних мембран,

З цих позицій стає зрозумілим настільки закономірне і найвищою мірою характерне для вірусних гепатитів виникнення синдрому цитолізу - підвищеної проникності клітинних мембран

Кінцевим результатом синдрому цитолізу може бути повне роз'єднання окисного фосфорилювання, витікання матеріалу клітини, загибель печінкової паренхіми.

Проте в переважній більшості випадків ці процеси не набувають такого фатального розвитку. Тільки при злоякісних формах хвороби патологічний процес протікає лавиноподібно і необоротно, оскільки виникають масивне зараження, виражена імунна процес, надмірна активація процесів переоксидація і лізосомальних гідродаз, явища аутоімунної агресії.

Ці ж механізми спостерігаються і при сприятливому перебігу гепатиту В, з тією лише особливістю, що всі вони реалізуються на якісно іншому рівні. На відміну від випадків масивного некрозу печінки, при сприятливому перебігу хвороби кількість інфікованих гепатоцитів, а отже, зона иммунопатологического цитолізу менше, процеси перекисного окислення ліпідів посилюються не настільки значно, активація же кислих гідролаз призводить лише до обмеженого аутолизу з несуттєвим вивільненням аутоантигенов, а отже, без масивної аутоагресії, тобто всі етапи патогенезу при сприятливому перебігу здійснюються в рамках зберігається структурної організації па ренхіми печінки і стримуються захисними системами (антиоксиданти, інгібітори та ін.) і тому не мають настільки руйнівної дії.

Причини виникнення симптомів інтоксикації при вірусних гепатитах вивчені до кінця. Пропозиція розрізняти так звану первинну, або вірусну, інтоксикацію та вторинну (обмінну, або метаболічну) можна вважати позитивним, хоча це не розкриває інтимного механізму виникнення загальнотоксичної синдрому. По-перше, віруси гепатитів не володіють токсичними властивостями, а, по-друге, концентрація багатьох метаболітів далеко не завжди корелює з тяжкістю захворювання і ступенем вираженості симптомів токсикозу. Відомо також, що і концентрація вірусних антигенів строго не корелює з тяжкістю інтоксикації. Навпаки, зі збільшенням тяжкості захворювання, а отже, наростання ступеня токсикозу, концентрація НВsАg знижується і буває найнижчою при злоякісних формах в момент виникнення глибокої печінкової коми. Разом з тим частота виявлення і титри специфічних противірусних антитіл прямо залежать від тяжкості захворювання.

Інтоксикація з'являється не в момент реєстрації вірусних антигенів, а в періоді циркуляції в крові противірусних антитіл класу IgМ до Коровська антигену і антигену системи E. Більш того, при важких і особливо злоякісних формах у значної частини хворих в крові з'являються навіть анти-НВs, чого зазвичай ніколи не спостерігається при легких і середньо формах хвороби.

Представлені дані дозволяють зробити висновок, що синдром токсикозу при вірусних гепатитах, і гепатиті В зокрема, не виникає в результаті появи в крові вірусних антигенів, а стає наслідком взаємодії вірусних антигенів з противірусними антитілами класу IgМ. Результат такої взаємодії, як відомо, - утворення імунних комплексів і, можливо, активних токсичних речовин.

Симптоми інтоксикації виникають в момент появи в вільної циркуляції імунних комплексів, але в подальшому такої кореляції не простежується.

Часткове пояснення цьому можна знайти при дослідженні складу імунних комплексів. У хворих з важкими формами в крові циркулюють переважно комплекси середнього розміру, а в їх складі на висоті токсичного синдрому переважають антитіла класу тоді як в періоді спаду клінічних проявів і реконвалесценції комплекси стають більшими, а в їх складі починають переважати антитіла класу IgG.

Представлені дані стосуються механізмів розвитку токсичного синдрому в початковий період захворювання, але при токсикозі, що виникає на висоті клінічних проявів, вони мають лише часткове значення і особливо - при розвитку печінкової коми.

Методом гемокультур вдалося показати, що при гепатиті В в крові постійно накопичуються токсини, що вивільняються з ураженої розпадається печінкової тканини. Концентрація цих токсинів пропорційна тяжкості захворювання, вони мають білкову природу.

У періоді реконвалесценції в крові з'являються антитіла до цього токсину; але в разі виникнення печінкової коми концентрація токсину в крові різко зростає, а антитіла в крові не виявляються.

Патоморфологія гепатиту В

За характером морфологічних змін розрізняють три форми гострого гепатиту В:

• циклічна форма,
• масивний некроз печінки;
• холестатичний періхолангіолітіческій гепатит.

При циклічній формі гепатиту В дистрофічні, запальні та проліферативні зміни більш виражені в центрі часточок, в той час як при гепатиті А вони локалізуються по периферії часточки, поширюючись до центру. Ці відмінності пояснюються різними шляхами проникнення вірусу в паренхіму печінку. Вірус гепатиту А потрапляє в печінку через ворітну вену і поширюється до центру часточок, вірус гепатиту В проникає через печінкову артерію і розгалуження капілярів, рівномірно що забезпечують всі часточки, аж до їх центру.

Ступінь ураження паренхіми печінки в більшості випадків відповідає тяжкості клінічних проявів хвороби. При легких формах зазвичай спостерігається фокальний некроз гепатоцитів, а при середньо-і важких формах - зональний некроз (з тенденцією до злиття і утворення мостовидних некрозів при важких формах хвороби).

Найбільші морфологічні зміни в паренхімі спостерігаються на висоті клінічних проявів, що зазвичай збігається з 1-й декадою захворювання. Протягом 2-й і особливо 3-й декади посилюються процеси регенерації. До цього періоду вже практично повністю зникають некробіотичні зміни і починають переважати процеси клітинної інфільтрації з повільним подальшим відновленням структури печінково-клітинних пластинок. Однак повне відновлення структури і функції печінкової паренхіми настає тільки через 3-6 міс від початку захворювання і далеко не у всіх хворих.

Генералізований характер інфекції при гепатиті В підтверджується і виявленням НВsAg не тільки в гепатоцитах, а й в нирках, легенях, селезінці, підшлунковій залозі, клітинах кісткового мозку та ін.

Холестатичний (періхолангіолітіческій) гепатит - особлива форма захворювання, при якій найбільші морфологічні зміни виявляються з боку жовчних ходів, з картиною холангіоліти і періхолангіоліта. При холестатичної формі виникають холестази з розширенням жовчних капілярів зі стазом жовчі в них, з проліферацією холангиол і клітинними інфільтратами навколо них. Печінкові клітини при цій формі гепатиту уражаються незначно. Клінічно захворювання характеризується затяжним перебігом з тривалою жовтяницею. Показано, що причиною такого своєрідного перебігу хвороби служи переважне дію вірусу на стінки холангиол при несуттєве вплив на гепатоцити.