Хронічний гепатит B: патогенез

Сам вірус гепатиту В не є цитопатогенним щодо гепатоцитів. Розвиток захворювання залежить від змін, що відбуваються у фазі реплікації вірусу; характеру та тяжкості імунної відповіді; вираженості аутоімунних механізмів; активації сполучної тканини в печінці та процесів активації перекисного окислення ліпідів.

1. Зміни в гепатоцитах, що відбуваються під час фази реплікації вірусу

Після потрапляння вірусу гепатиту В у кровотік він за допомогою білків pre-Sl та S2 проникає в гепатоцит, де відбувається фаза реплікації вірусу, тобто в гепатоцитах виробляється велика кількість нових вірусних частинок.

Під час фази реплікації вірусу гепатоцити зазнають змін, і в деяких випадках з'являються «мутантні гепатоцити», тобто на поверхні гепатоцитів з'являються як вірусні, так і вірус-індуковані неоантигени.

У відповідь на це розвивається імунна відповідь організму з пошкодженням гепатоцитів, що визначає форму хронічного гепатиту.

2. Характер і тяжкість імунної відповіді організму

При хронічному гепатиті вірусної етіології розвиваються імунні реакції, ступінь вираження яких значною мірою залежить від генетичних особливостей імунної відповіді, а також від характеристик системи HLA; зокрема, наявність HLA B ₈ призводить до більш вираженої імунної відповіді.

У гепатології питання про основний вірусний антиген, що експресується на мембрані гепатоцитів і служить мішенню для цитотоксичних ефекторних Т-лімфоцитів, є предметом довгих дискусій. Будь-який антиген вірусу гепатиту В може бути кандидатом на цю роль. Протягом тривалого часу таким антигеном вважався HBsAg.

Наразі основною мішенню імунної агресії при хронічному вірусному гепатиті визнано HBcAg, на який спрямована цитотоксичність Т-лімфоцитів та антитілозалежна клітинна цитотоксичність. Поряд з цим величезну роль відіграє другий антиген HBeAg, який фактично є субкомпонентом HBcAg.

Основним типом імунопатологічної реакції, що розвивається стосовно гепатоцитів, є гіперчутливість уповільненого типу (ГПТ) до HBeAg, HBcAg.

Розвиток того чи іншого варіанту хронічного гепатиту залежить від тяжкості перебігу ГТГ, а також від співвідношення субпопуляцій Т-лімфоцитів, що беруть участь у цій реакції.

Хронічний персистуючий гепатит (ХПГ) характеризується слабкою імунною відповіддю організму на антигени вірусу гепатиту В. При ХПГ спостерігається деяке зниження функції Т-хелперів, збереження функції Т-супресорів, низька сенсибілізація імуноцитів до вірусних антигенів та ліпопротеїнів печінки, гіпофункція Т-кілерів, нормальна функція природних кілерів (НК). У цьому випадку створюються умови для персистенції вірусу гепатиту В (недостатнє утворення противірусних антитіл), відсутні виражені аутоімунні процеси (низька та транзиторна сенсибілізація до специфічних ліпопротеїнів печінки, збережена функція Т-супресорів), немає вираженого синдрому цитолізу (функція Т-кілерів та НК не підвищена).

При хронічному активному гепатиті В (ХАГ) спостерігається зниження функції Т-супресорів, висока сенсибілізація Т-лімфоцитів до вірусних антигенів та печінково-специфічних ліпопротеїнів, підвищена продукція антитіл до них та підвищення функції Т-кілерів та NK. Ці обставини створюють умови для розвитку активного імунозапального процесу в печінці, вираженого синдрому цитолізу. При ХАГ з високою активністю імунна відповідь напружена, дуже виражена ПГ, розвивається значний некроз тканини печінки.

У цьому випадку спостерігається виражена макрофагальна клітинна реакція, спрямована на посилене розсмоктування некротичних гепатоцитів. Однак повної елімінації вірусу не відбувається.

При ВГНЗ з високою активністю також розвиваються розширені імунокомплексні реакції: васкуліт (венуліт, капілярит, артеріоліт, артеріїт). Ці васкуліти розвиваються в різних органах і тканинах внаслідок позапечінкової реплікації вірусу гепатиту В та пошкодження судин імунними комплексами. Відображенням цих реакцій є розвиток артриту, поліміозиту, синдрому Шегрена, міокардиту та фіброзуючого альвеоліту при ВГНЗ.

Таким чином, при ВГНЗ-Б патологічна імунна відповідь викликає пошкодження гепатоцитів (виражений синдром цитолізу), призводить до мутації HBV (тобто до появи мутантного вірусу, який неможливо елімінувати і тому підтримує руйнування гепатоцитів) та розвитку патології імунних комплексів, що спричиняє позапечінкові прояви ВГНЗ-Б.

3. Експресія аутоімунних механізмів

Аутоімунні реакції мають найбільше патологічне значення при хронічному аутоімунному гепатиті, але також відіграють важливу роль при хронічному вірусному гепатиті В.

Пусковим механізмом для розвитку аутоімунних механізмів є дефіцит Т-супресорної функції, який може бути вродженим (частіше зустрічається) або набутим дефектом. Дефіцит Т-супресорної активності особливо часто зустрічається при HIABg.

При ВГНЗ-Б найважливішим є розвиток аутоімунних реакцій на печінково-специфічний ліпопротеїн (ПСП) та антигени мембрани печінки. Печінково-специфічний ліпопротеїн був вперше виділений Мейєром та Бушенфельдом у 1971 році.

ЛСП – це гетерогенний матеріал з мембран гепатоцитів, що містить 7-8 антигенних детермінант, деякі з яких є специфічними для печінки, інші – неспецифічними. У нормі ЛСП недоступний для лімфоцитів, але стає доступним під час цитолізу. Антитіла до ЛСП викликають аутоімунну реакцію з розвитком антитілозалежного клітинного цитолізу гепатоцитів.

При хронічних вірусних захворюваннях печінки частота сенсибілізації до ЛСП знаходиться в діапазоні 48-97%.

Інші антитіла (антинуклеарні, гладком'язові, мітохондріальні) зустрічаються рідше при ВГНЗ-Б; вони відіграють головну роль у ВГНЗ аутоімунної природи.

Таким чином, при ВГН-Б Т-лімфоцити, сенсибілізовані до вірусних антигенів, сприймають гепатоцити, модифіковані вірусом зі специфічними антигенними детермінантами LSP, як чужорідні. Поряд з імунним Т-клітинним цитолізом гепатоцитів розвивається аутосенсибілізація до LSP, яка підтримує запальний процес у печінці.

4. Активація сполучної тканини в печінці

При хронічному гепатиті активується сполучна тканина печінки. Причина активації неясна, але передбачається, що вона спричинена загибеллю гепатоцитів, паренхіми печінки.

Активована сполучна тканина має шкідливу дію на інтактні гепатоцити, що сприяє розвитку ступінчастого некрозу та самостійного прогресування активного гепатиту.

5. Активація процесів перекисного окислення ліпідів

Перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) значно активується при хронічному гепатиті В, особливо при хронічному аутоімунному гепатиті.

В результаті активації ПОЛ утворюються вільні радикали та перекиси, які стимулюють процеси фіброзування в печінці та сприяють цитолізу гепатоцитів.

Патогенез позапечінкових проявів хронічного гепатиту В полягає в наступному:

• реплікація вірусу гепатиту В не тільки в гепатоцитах, але й у периферичних мононуклеарних клітинах, клітинах підшлункової залози, ендотелії, лейкоцитах та інших тканинах;
• мікротромбози різної локалізації, що розвиваються в результаті порушення циркуляції імунних комплексів;
• Імунний комплекс HBsAg-анти-HBs має першочергове значення, оскільки він є найбільшим. Імунний комплекс HBeAg-анти-HBe та інші мають менший розмір і тому мають менш шкідливий ефект;
• прямий гальмівний вплив HBV на функцію деяких органів і систем.

Механізми хронізації

Прогресування залежить від поточної реплікації вірусу в печінці та стану пацієнта (особливо імунної системи). Вірус не має прямого цитопатичного ефекту, а лізис інфікованих гепатоцитів визначається імунною відповіддю хазяїна. Персистенція вірусу може бути зумовлена специфічним дефектом Т-клітин, який запобігає розпізнаванню антигенів HBV.

У пацієнтів із встановленим хронічним гепатитом неадекватна клітинна імунна відповідь на вірус. Якщо відповідь занадто слабка, пошкодження печінки незначне або відсутнє, і вірус продовжує розмножуватися, незважаючи на нормальну функцію печінки. Такі пацієнти, як правило, є здоровими носіями. У них у печінці значна кількість HBsAg без гепатоцелюлярного некрозу. У пацієнтів з більш вираженою клітинною імунною відповіддю розвивається гепатоцелюлярний некроз, але цієї відповіді недостатньо для елімінації вірусу, що призводить до хронічного гепатиту.

Таким чином, порушення гуморального та клітинного імунітету визначає результат гепатиту В. Коли на тлі поточної вірусної реплікації є дефект, розвивається хронічне носійство з хронічним гепатитом або без нього. Це особливо важливо для пацієнтів з лейкемією, нирковою недостатністю або реципієнтів органів, а також для пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, гомосексуалістів із СНІДом та новонароджених.

Нездатність лізувати інфіковані вірусом гепатоцити пояснюється різними механізмами. Це може бути пов'язано з посиленою функцією супресорних (регуляторних) Т-клітин, дефектом цитотоксичних (кілерних) лімфоцитів або наявністю блокуючих антитіл на клітинній мембрані. У новонароджених інфекція може бути спричинена материнськими внутрішньоутробними антитілами до HBc, отриманими внутрішньоутробно, які блокують експресію вірусного ядерного антигену на мембрані гепатоцитів.

У деяких пацієнтів, у яких розвивається хронічний гепатит В у дорослому віці, спостерігається знижена здатність виробляти інтерферони (IFN), що порушує експресію антигенів HLA класу I на мембрані гепатоцитів.

Однак, дефіцит IFN-α не був доведений. Вірусні антигени на мембрані гепатоцитів можуть бути HBc, HBe або HBs.

Можлива участь цитокінів. IFN-α, інтерлейкін-1 (IL-1) та фактор некрозу пухлини-α (TNF-α) виробляються локально в печінці під час активної інфекції HBV. Однак це може бути просто неспецифічним відображенням запалення.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]