Хронічний гепатит В

Хронічного гепатиту В не завжди передує розпізнавана гостра форма гепатиту В. Однак іноді безпосередньо після гострого епізоду настає хронизация. В інших випадках, незважаючи на раптовий початок, схоже з гострим захворюванням, хронічний гепатит вже має місце. Приблизно у 10% дорослих хворих, які страждають на гострий гепатит В, HBsAg жевріє з сироватки крові протягом 12 тижнів, і вони стають хронічними носіями. Новонароджені, які захворіли на гепатит В, стають хронічними носіями в 90% випадків.

Основними шляхами передачі вірусу гепатиту В є парентеральний (різні ін'єкції, особливо внутрішньовенні, переливання крові, її замінників і компонентів), статевий і від матері до плоду.

Гострий вірусний гепатит В проявляється в безжелтушной, жовтушною або в фульминантной формах. Після дозволу гострого вірусного гепатиту В через 4-6 тижнів від початку хвороби HBsAg зникає із сироватки.

Перехід процесу в хронічний вірусний гепатит супроводжується HBsAg-еміей. Хронічний вірусний гепатит В (ХВГ-В) може еволюціонувати в цироз печінки (ЦП), на тлі якого може розвинутися рак печінки.

Хронічний гепатит В - це результат гострого гепатиту B. Обумовлений персистированием в організмі вірусу гепатиту В. Прийнято розділяти хронічний гепатит В на 2 основні варіанти за принципом інфікованості «диким» (НВe-позитивний хронічний В) або мутантним варіантом HBV (НВe-негативний анти-НВe-позитивний вірусний гепатит В - pre-core / core-promoter мутантні варіанти). Кожен з цих варіантів має нерівномірне поширення в різних регіонах, відрізняється певним біохімічним і репликационная профілем активності HBV і відповіддю на лікування як інтерфероном, так і нуклеозидним аналогами. У хворого на ранніх етапах хронічний гепатит В може виявлятися як «дикий» тип HBV, так і НВeАg-негативний мутантний штам. У міру збільшення тривалості інфікування під дією імунної системи організму відбувається еволюція «дикого» штаму вірусу і процентний вміст мутантних форм поступово починає переважати. І згодом мутантний варіант витісняє «дикий» тип вірусу. У зв'язку з цим вважається, що HbеAg-негативний хронічний вірусний гепатит В - це фаза природного перебігу хронічної HBV-інфекції, а не окрема нозологічна форма. Пропонується також розрізняти хронічний гепатит В з високою і низькою реплікативної активністю. Використання ПЛР дозволило виявити хворих з низьким рівнем віремії і встановити взаємозв'язок між постійно високим рівнем вірусного навантаження і несприятливими наслідками захворювання - цироз печінки і гепатоцелюлярної карциномою. Постійно високий рівень вірусного навантаження в даний час пропонується розглядати в якості одного з критеріїв призначення пацієнту з хронічною HBV-інфекцією противірусної терапії.

Однак тільки за результатами морфологічного дослідження печінки можна діагностувати гепатит тієї чи іншої активності і стадії на підставі оцінки таких показників, як вираженість запалення і фіброзу. Таким чином, кожен пацієнт з визначеним рівнем HBV повинен розглядатися як хворий на хронічний гепатит В, а діагностована морфологічно ступінь активності гепатиту і стадія фіброзу в поєднанні з динамікою активності АЛТ і рівня вірусного навантаження дозволяє клініцисту поставити точний діагноз і прийняти рішення про доцільність чи недоцільність початку противірусної терапії в даний момент часу.

Критеріями безсимптомного носітельсгва HBV служить поєднання ряду ознак: персистенция HBsAg протягом 6 місяців і більше при відсутності серологічних маркерів реплікації HBV (HBeAg, анти-НВcIgM), нормальні показники печінкових трансаміназ. Відсутність гістологічних змін у печінці або картина хронічного гепатиту з мінімальною некроз-запальною активністю [індекс гістологічної активності (ІГА) 0-4] і рівень ДНК HBV <10 ⁵ копій / мл.

З точки зору морфології печінки «неактивний носійство HBsAg» можна визначити як персистирующую HBV-інфекцію без вираженого запально-некротичного процесу в печінці і фіброзу. Незважаючи на сприятливий в цілому прогноз для більшості таких пацієнтів, статус «неактивного вірусоносія» не можна вважати постійним станом, так як у пацієнтів, які перебували у фазі «неактивного носійства HBsAg», можлива реактивація HBV-інфекції та повторне розвиток вираженого запально-некротичного процесу в печінці . У даній категорії осіб також не виключено формування цирозу і розвиток гепатоцелюлярної карциноми, що обґрунтовує необхідність довічного динамічного спостереження за цією групою пацієнтів. У той же час у 05% «неактивних носіїв HBsAg» щорічно відбувається спонтанна елімінація HBsAg, і у більшості цих пацієнтів в подальшому реєструються в крові анти-НВs.

Хронічна HBV-інфекція характеризується широким спектром клінічних варіантів перебігу та результатів захворювання. Виділяють 4 фази природного перебігу хронічної HBV-інфекції в залежності від присутності в крові хворого HBeAg, ступеня підвищення АЛТ і рівня віремії: фазу імунної толерантності, фазу імунної кліренсу, фазу імунного контролю і фазу реактивації.

Незалежні фактори ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми - чоловіча стать пацієнта, куріння, зловживання алкоголем, підвищений рівень АЛТ, присутність HBeAg. Постійно високий рівень ДНК HBV (> 10 ⁵ копій / мл, або 20 000 ME).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Хронічний НВe-позитивний гепатит В

Хронічний гепатит, викликаний HBV-інфекцією, зумовленою «диким» типом вірусу HBV, поширений в основному в Європі і Північній Америці, але також зустрічається в регіонах з високим рівнем носійства HBsAg. Характеризується постійно підвищеною активністю печінкових трансфераз і високим рівнем віремії. Залежно від віку на момент інфікування цей варіант вірусного гепатиту В протікає по-різному. У дітей, інфікованих внутрішньоутробно або перинатально до 18-20-річного віку, спостерігають фазу імунної толерантності - нормальний рівень АЛТ, відсутність клінічних ознак хвороби, мінімальні гістологічні зміни в печінці, але наявність високого рівня реплікації ДНК HBV і HBeAg-емія. Після досягнення повноліття у частині цих хворих відбувається спонтанний кліренс HBeAg. Імунний кліренс HBeAg може протікати безсимптомно або супроводжуватися клінічними ознаками гострого гепатиту В. В подальшому може наступити ремісія захворювання і перехід в фазу хронічної HBV-інфекції з невизначені рівнем HBV ДНК на тлі стійкої HBsAg-eміі.

Однак у значної частини осіб, інфікованих внутрішньоутробно або перинатально, надалі розвивається HBеАg-позитивний хронічний вірусний гепатит В з підвищеним рівнем АЛТ в сироватці крові, так і не настає сероконверсія HBeAg / aнти-HBе і формується прогресуюче перебіг гепатиту з можливим виходом в цироз печінки . Якщо інфікування відбувається в дитячому віці, то більшість НВ Ag-позитивних дітей мають підвищений рівень АЛТ в сироватці крові, а сероконверсия HBeAg в анти-НВe зазвичай відбувається у віці 13-16 років. У пацієнтів, інфікованих в зрілому віці (характерно для Європи і Північної Америки), захворювання характеризується наявністю клінічної симптоматики, стійко підвищеною активністю АЛТ. Наявністю HBeAg і ДНК HBV в крові, гістологічної картиною хронічного гепатиту. Серед пацієнтів всіх вікових груп з HBV-інфекцією, придбаної в дитячому віці або в дорослому стані, частота спонтанної елімінації HBeAg з організму становить від 8 до 12% в рік. Частота спонтанного кліренсу HBsAg становить 0,5-2% на рік. В цілому з числа хворих на хронічну HBV-інфекцією 70-80% стають з часом безсимптомними носіями, а у 20-50% хворих на хронічну HBV-інфекцією розвивається прогресуюче захворювання і протягом 10-50 років може сформуватися цироз печінки і гепатоцелюлярна карцинома.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Хронічний НВeАg-негативний гепатит В

Хронічний гепатит, викликаний мутантним варіантом HBV, характеризується наявністю в крові анти-НВe, відсутністю HBeAg і більш низькою концентрацій HBV в порівнянні з HBcAg-пoзітівним вірусним непатітом В. Хронічний HBeAg-негативний вірусний гепатит В - найбільш часта форма в Південній Європі і Азії, в Північній Європі і США він зустрічається у 10-40% осіб з хронічною HBV-інфекцією. У середземноморському регіоні зараження цим варіантом вірусного гепатиту В, як правило, відбувається в дитинстві, протікає безсимптомно протягом 3-4 десятиліть, приводячи до цирозу печінки в середньому до 45-річного віку. Перебіг HBeAg-негативного хронічного вірусного гепатиту В характеризується або стійко підвищеною активністю ACT і АЛТ (3-4-кратне перевищення норми), що спостерігають у 3-40% пацієнтів, або флюктуирующей активністю ACT і АЛТ (45-65%) і рідко зустрічаються тривалими спонтанними ремісіями (6-15%) випадків. Перехід HBeAg-негативного хронічного гепатиту В в неактивну нереплікатівную фазу вирусоносительства або мимовільне одужання майже не зустрічають.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Лікування хронічного гепатиту В

Складові компоненти поняття «відповідь на лікування» в даний час визначені і стандартизовані.

• Біохімічний відповідь (мається на увазі, що до лікування у хворого був підвищений рівень АЛТ) - нормалізація показників АЛТ на тлі терапії.
• Гістологічний відповідь - поліпшення показників гістологічної активності на 2 бали (за шкалою ІГА - індекс гістологічної активності - 0-18 балів) без погіршення показників фіброзу або з поліпшенням за цим показником при порівнянні результатів біопсії печінки до і після закінчення лікування.
• Вірусологічна відповідь - зниження рівня вірусного навантаження в крові до невизначені рівня (залежить від чутливості застосовуваного методу і тест-системи) і зникнення HBeAg у хворого з наявністю HBeAg в крові до початку лікування.
• Повна відповідь - наявність критеріїв біохімічного та вірусологічної відповіді і зникнення HBeAg.

Також виділяють такі поняття: відповідь на лікування на тлі терапії, постійний відповідь на фоні терапії (протягом усього курсу), відповідь після закінчення терапії (в кінці запланованого курсу лікування), стійкий відповідь після закінчення терапії на шостому місяці і стійкий відповідь після закінчення терапії на 12-му місяці.

Використовуються також такі терміни при характеристиці загострень:

• вірусологічне загострення (breakthrough) - поява або збільшення вірусного навантаження HBV ДНК більш ніж на 1xIg10 (десятикратне збільшення) після досягнення вірусологічної відповіді на тлі противірусної терапії;
• вірусологічний прорив (rebound) - збільшення рівня вірусного навантаження HBV ДНК більше 20 000 МО / мл або збільшення рівня вірусного навантаження HBV ДНК більше, ніж було зареєстровано до лікування на тлі триваючої противірусної терапії. Тривалість лікування, в тому числі і після досягнення кінцевої мети лікування (закріплення результату, консолідуюча терапія), залежить від варіанту хронічного вірусного гепатиту В і типу препарату, яким проводять лікування.

Лікування хронічного гепатиту В проводять препаратами інтерферону або аналогами нуклеозидів.

В Україні для лікування хронічного гепатиту В зареєстровані 2 типу препаратів інтерферону (стандартний інтерферон альфа, пегілірованнин інтерферон альфа-2) і 3 аналога нуклеозидов: ламівудин, ентекавір і телбівудін.

Лікуванняінтерфероном

Лікування стандартним інтерфероном рекомендують для хворих на хронічний гепатит В з невисокою вірусним навантаженням і підвищеним рівнем амінотрансфераз в сироватці крові (більше 2 норм), так як при високому рівні вірусного навантаження і нормальних показниках АЛТ лікування малоефективне. Лікування стандартним інтерфероном хворих НВe-позитивним хронічним гепатитом В дозволяє досягти сероконверсии HBeAg / aнти-HBe у 18-20% хворих, стійкий біохімічний відповідь реєструють у 23-25% хворих, а вірусологічну відповідь на лікування - у 37% хворих. У 8% пацієнтів, які відповіли на лікування, вдається досягти повної відповіді на терапію (зникнення HBsAg). При HBeg-негативному хронічному гепатиті В, незважаючи на більший відсоток відповідають на терапію, в процесі лікування (60-70% вірусологічного та біохімічного відповіді) стійкий відповідь реєструють тільки у 20% хворих, а в більшості випадків реєструють загострення після відміни терапії. Лікування проводять протягом 16 тижнів в дозі 5 млн ME щодня або 10 млн ME три рази на тиждень підшкірно.

Пегілірований інтерферон альфа-2 має такі ж показання, як стандартний інтерферон, проте ефективність лікування вище за показником сероконверсии (27-32%). Лікування проводять протягом 48 тижнів в дозі 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно.

Лікування ламівудином

У хворих НВе-позитивним хронічним гепатитом В вдається досягти сероконверсии HBeAg / aнти-НВе в 16-18% випадків при застосуванні 100 мг препарату перорально один раз на добу протягом року і в 27% випадків при застосуванні цього препарату протягом 2 років. Поліпшення гістологічної картини печінки зафіксовано незалежно від сероконверсии приблизно у 50% хворих. У хворих HBeAg-негативним хронічним гепатитом В на тлі лікування ламівудином протягом 48-52 тижнів вірусологічний і біохімічний відповідь відзначають у 70% пацієнтів, але після відміни терапії у 90% хворих реєструють повернення до віремії і підвищення активності АЛТ. Поліпшення гістологічної картини печінки також реєструють більш ніж у половини пацієнтів після річного курсу терапії. Повний вірусологічну відповідь, як правило, не реєструють. Комбінована терапія інтерфероном і ламівудином не показала переваг перед монотерапією пегільованих интерферонами.

Істотний недолік терапії ламівудином - висока ймовірність розвитку резистентності до препарату (17-30% через 2 роки) внаслідок мутації вірусу. Лікування може бути закінчено через 6 місяців після досягнення сероконверсії (6 міс консолідованої терапії). Лікування проводять в дозі 100 мг щодня per os. Ламівудин характеризується хорошим профілем безпеки.

Лікування ентекавіру

Ентекавір найбільш ефективно і швидко пригнічує реплікацію HBV протягом 48 тижнів лікування (67 і 90% ефективності при НВe-позитивному і НВe-негативному хронічному гепатиті В відповідно) і з більш ніж 70% ефективністю формування біохімічної ремісії при тій і іншій формі хронічного гепатиту В . Ефект швидкого зниження рівня вірусного навантаження реєструють в тому числі у пацієнтів з початково високою реплікативної активністю. Гістологічний відповідь реєструють у 70-72% пацієнтів при НВe-позитивному і НВe-негативному хронічному гепатиті В через 48 тижнів терапії. Частота сероконверсії НВe / анти-НВe через рік терапії не перевищує 21%, але підвищується при збільшенні тривалості лікування (у 11% пацієнтів продовжили лікування ще на рік). Істотною перевагою ентекавіру є низька ймовірність розвитку резистентності до лікування (менше 1% через 5 років терапії). Оптимальна тривалість лікування не визначена. Лікування ентекавіру проводять в дозі 0,5 мг щодня per os. Тривалість консолідуючою терапії при НВe-позитивному вірусному гепатиті В рекомендують протягом не менше 6 міс. Для пацієнтів з розвиненої резистентністю або рефрактерностью до ламівудину лікування проводять в дозі 1,0 мг щодня не менше 6 міс. Ентекавір характеризується хорошим профілем безпеки.

Лікування телбівудіном

Телбівудін характеризується ефективним придушенням реплікації HBV протягом 48 тижнів лікування (60 і 88% ефективності при НВе-позитивний і НВе-негативному хронічному гепатиті В відповідно і з більш ніж 70% ефективністю формування біохімічної ремісії при тій і іншій формі хронічного вірусного гепатиту В). Гістологічний відповідь реєструють у 65-67% пацієнтів при НВе-позитивний і НВе-негативному хронічному гепатиті В. Частота сероконверсії НВе, анти-НВе через рік терапії не перевищує 23%. Ризик розвитку резистентності до телбівудін), істотно менший, ніж до ламівудину, але вище, ніж при лікуванні ентекавіру (8-17% через 2 роки терапії). Телбівудін характеризується хорошим профілем безпеки. Лікування телбівудіном проводять в дозі 600 мг щодня per os. Тривалість консолідуючою терапії при НВе-позитивний вірусний гепатит В рекомендують протягом не менше 6 міс.

Хворі на хронічний гепатит В працездатні. Рекомендовано спостереження інфекшюкпснн; поліклініки, фахівця гепатологіческого центру. У разі ферментативне: загострення захворювання рекомендують звільнення від роботи, при підвищенні активності АЛТ більше 10 норм рекомендовано госпіталізацію. Хворі на цироз печінки обмежено працездатні за відсутності декомпенсації і непрацездатні при наявності симптомів декомпенсації захворювання.

Ентекавір (Бараклюд) є аналогом нуклеозиду гуанозіна з потужною і селективної активністю щодо ДНК-полімерази вірусу гепатиту В. Він швидко і сильно пригнічує реплікацію вірусу до невизначені рівня, а також характеризується низьким рівнем резистентності.

Показання до застосування. Препарат показаний для лікування дорослих пацієнтів з хронічним гепатитом В, що супроводжується компенсованій функцією печінки, ознаками активної реплікації вірусу і запалення печінки.

В даний час клінічна ефективність ентекавіру встановлена в шести клінічних дослідженнях II-III фази, ще дванадцять досліджень II-IV фази плануються для вивчення ефективності ентекавіру у окремих категорій пацієнтів, а також для визначення порівняльної ефективності з іншими противірусними препаратами. Слід зазначити, що більшість клінічних досліджень препарату ентекавір проводилося за участю російських дослідницьких центрів.

За результатами реєстраційних клінічних досліджень, в яких взяло участь загалом близько 1700 пацієнтів з хронічним гепатитом В, ентекавір продемонстрував максимальну здатність пригнічувати реплікацію вірусу гепатиту В і мінімальний ризик розвитку резистентності, особливо у пацієнтів, які раніше не отримували аналогів нуклеозидів.

Бараклюд добре переноситься, має високий профіль безпеки, як і ламівудин, зручний в застосуванні (одна таблетка на добу). На підставі цього препарат включений в сучасні рекомендації з лікування пацієнтів з хронічним гепатитом В у якості препарату першої лінії (наприклад, рекомендації Американської асоціації з вивчення хвороб печінки, 2007; рекомендації Європейської асоціації по хворобах печінки, 2008).

Спосіб застосування та дози. Бараклюд слід приймати всередину натщесерце (тобто не менше ніж через 2 години після їжі і не пізніше ніж за 2 год до наступного прийому їжі). Рекомендована доза Бараклюда становить 0,5 мг один раз на день. Рефрактерним до ламівудину пацієнтам (тобто, пацієнтам в анамнезі з віремією вірусом гепатиту В, що зберігається на тлі терапії ламівудином, або пацієнтам з підтвердженою резистентністю до ламівудину) рекомендується призначати 1 мг ентекавіру один раз в день.