Жовтяниця

Жовтяниця – це жовтяниця шкіри та слизових оболонок, пов’язана з накопиченням у них білірубіну внаслідок гіпербілірубінемії. Виникнення жовтяниці завжди пов’язане з порушенням обміну білірубіну.

Оскільки печінка відіграє основну роль у метаболізмі білірубіну, жовтяницю традиційно класифікують як типовий великий синдром печінки, хоча в деяких випадках вона може протікати без захворювання печінки (наприклад, при масивному гемолізі). Синдром жовтяниці викликається підвищенням вмісту білірубіну в крові (гіпербілірубінемія) понад 34,2 мкмоль/л (2 мг/дл), коли він накопичується в шкірі, слизових оболонках та склерах. Пожовтіння шкіри, основний зовнішній прояв гіпербілірубінемії, також може бути викликане іншими факторами - каротином (споживання відповідної їжі, такої як морква, помідори), хінакрином, солями пікринової кислоти, але в цих випадках забарвлення склер відсутнє.

З клінічної точки зору важливо пам’ятати, що забарвлення різних ділянок залежить від ступеня гіпербілірубінемії: першими з’являється пожовтіння склер, слизової оболонки нижньої поверхні язика та піднебіння, потім жовтіє обличчя, долоні, підошви та вся шкіра. Іноді може спостерігатися невідповідність між рівнем білірубіну та ступенем жовтяниці: наприклад, жовтяниця менш помітна при одночасній наявності гіпоонкотичного набряку, анемії, ожиріння; навпаки, худі та мускулисті обличчя більш жовтуваті. Цікаво, що при застійній хворобі печінки, якщо виникає гіпербілірубінемія, переважно жовтіє верхня половина тіла.

При тривалішій гіпербілірубінемії жовтяничне забарвлення стає зеленуватим (окислення білірубіну в шкірі та утворення білівердину) і навіть бронзово-чорним (меланожовтяниця).

Гіпербілірубінемія є наслідком порушень в одній або кількох ланках метаболізму білірубіну. Розрізняють такі фракції білірубіну: вільний (непрямий), або незв'язаний (некон'югований), та зв'язаний (прямий), або кон'югований, який поділяється на маловивчений білірубін I (моноглюкуронід) та білірубін II (диглюкуронід-білірубін). Зазвичай для характеристики метаболізму білірубіну використовуються показники некон'югованого білірубіну та кон'югованого білірубіну II (диглюкуронід).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Причини жовтяниці

Жовтяниця може бути наслідком підвищеного вироблення білірубіну або захворювань гепатобіліарної системи (гепатобіліарна жовтяниця). Гепатобіліарна жовтяниця може бути результатом гепатобіліарної дисфункції або холестазу. Холестаз поділяється на внутрішньопечінковий та позапечінковий.

Підвищене утворення білірубіну та гепатоцелюлярні захворювання призводять до порушення або зниження кон'югації білірубіну в печінці та спричиняють гіпербілірубінемію через некон'югований білірубінем. Порушення виділення жовчі призводить до гіпербілірубінемії через кон'югований білірубінем. Хоча ці механізми, здається, різні, у клінічній практиці жовтяниця, особливо спричинена гепатобіліарними захворюваннями, майже завжди є результатом гіпербілірубінемії, спричиненої некон'югованим та кон'югованим білірубіном (змішана гіпербілірубінемія).

При деяких захворюваннях спостерігається переважання тієї чи іншої фракції білірубіну. Некон'югована гіпербілірубінемія внаслідок підвищеного утворення білірубіну може бути наслідком гемолітичних розладів; знижена кон'югація білірубіну спостерігається при синдромі Жильбера (легка білірубінемія) та синдромі Криглера-Найяра (важка білірубінемія).

Гіпербілірубінемія, спричинена кон'югованим білірубіном через порушення екскреції, може спостерігатися при синдромі Дубіна-Джонсона. Кон'югована гіпербілірубінемія, спричинена внутрішньопечінковим холестазом, може бути наслідком гепатиту, лікарської токсичності та алкогольної хвороби печінки. Менш поширені причини включають цироз, а саме первинний біліарний цироз, холестаз вагітності та метастатичний рак. Кон'югована гіпербілірубінемія, спричинена позапечінковим холестазом, може бути наслідком холедохолітіазу або раку підшлункової залози. Рідкісніші причини включають стриктури загальної жовчної протоки (зазвичай пов'язані з попереднім хірургічним втручанням), протокову карциному, панкреатит, псевдокісту підшлункової залози та склерозуючий холангіт.

Захворювання печінки та обструкція жовчовивідних шляхів зазвичай викликають різні порушення, що супроводжуються підвищенням рівня кон'югованого та некон'югованого білірубіну.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Короткий огляд метаболізму білірубіну

Руйнування гему призводить до утворення білірубіну (нерозчинного продукту метаболізму) та інших жовчних пігментів. Перш ніж білірубін може бути виведений з жовчю, він повинен перетворитися у водорозчинну форму. Це перетворення відбувається у п'ять етапів: утворення, транспортування в плазмі крові, поглинання печінкою, кон'югація та виведення з жовчю.

Утворення. Щодня утворюється приблизно 250-350 мг некон'югованого (незв'язаного) білірубіну; 70-80% утворюється під час руйнування еритроцитів, а 20-30% - у кістковому мозку та печінці з інших гемових білків. Гемоглобін розщеплюється на залізо та білівердин, який перетворюється на білірубін.

Транспорт. Некон'югований (непрямий) білірубін не розчиняється у воді та транспортується зв'язаним з альбуміном. Він не може пройти через клубочкову мембрану нирки та потрапити в сечу. За певних умов (наприклад, ацидоз) зв'язок з альбуміном послаблюється, і деякі речовини (наприклад, саліцилати, деякі антибіотики) конкурують за місця зв'язку.

Поглинання печінкою: печінка швидко поглинає білірубін.

Кон'югація. У печінці некон'югований білірубін кон'югується, утворюючи переважно білірубін диглюкуронід або кон'югований (прямий) білірубін. Ця реакція, що каталізується мікросомальним ферментом глюкуронілтрансферазою, призводить до утворення водорозчинного білірубіну.

Виділення жовчі. Дрібні канальці, розташовані між гепатоцитами, поступово зливаються в протоки, міжчасточкові жовчні шляхи та великі печінкові протоки. Поза ворітною веною сама печінкова протока зливається з протокою міхурового міхура, утворюючи загальну жовчну протоку, яка впадає в дванадцятипалу кишку через ампулу Фатера.

Кон'югований білірубін виводиться в жовчні шляхи разом з іншими компонентами жовчі. У кишечнику бактерії метаболізують білірубін на уробіліноген, більша частина якого потім перетворюється на стеркобілін, що надає калу коричневого кольору. При повній обструкції жовчних шляхів кал втрачає свій нормальний колір і стає світло-сірим (глинистоподібним). Сам уробіліноген реабсорбується, захоплюється гепатоцитами та знову потрапляє в жовч (ентеропечінкова циркуляція). Невелика кількість білірубіну виводиться з сечею.

Оскільки кон'югований білірубін виводиться з сечею, а некон'югований білірубін – ні, білірубінурія спричинена лише кон'югованою фракцією білірубіну (наприклад, гепатоцелюлярна або холестатична жовтяниця).

Діагностика жовтяниці

За наявності жовтяниці обстеження слід розпочинати з діагностики захворювань гепатобіліарної системи. Гепатобіліарна жовтяниця може бути наслідком холестазу або гепатоцелюлярної дисфункції. Холестаз може бути внутрішньопечінковим або позапечінковим. Діагноз є вирішальним для встановлення причини жовтяниці (наприклад, гемоліз або синдром Жильбера, якщо немає іншої гепатобіліарної патології; віруси, токсини, печінкові прояви системних захворювань або первинне ураження печінки з гепатоцелюлярною дисфункцією; жовчні камені при позапечінковому холестазі). Хоча лабораторні та інструментальні дослідження мають велике значення в діагностиці, більшість помилок є результатом недооцінки клінічних даних та неправильної оцінки отриманих результатів.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Анамнез

Нудота або блювання, що передують жовтяниці, часто вказують на гострий гепатит або обструкцію загальної жовчної протоки каменем; біль у животі або озноб виникають пізніше. Поступовий розвиток анорексії та нездужання зазвичай характерний для алкогольної хвороби печінки, хронічного гепатиту та раку.

Оскільки гіпербілірубінемія призводить до потемніння сечі до появи видимої жовтяниці, це свідчить про гіпербілірубінемію достовірніше, ніж про саму появу жовтяниці.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Фізичний огляд

Легку жовтяницю найкраще візуалізувати, досліджуючи склеру в природному світлі; зазвичай вона помітна, коли рівень білірубіну в сироватці крові досягає 2–2,5 мг/дл (34–43 ммоль/л). Легка жовтяниця за відсутності темної сечі свідчить про некон'юговану гіпербілірубінемію (найчастіше спричинену гемолізом або синдромом Жильбера); більш тяжка жовтяниця або жовтяниця, що супроводжується темною сечею, свідчить про гепатобіліарне захворювання. Симптоми портальної гіпертензії або портосистемної енцефалопатії, або шкірні чи ендокринні зміни свідчать про хронічне захворювання печінки.

У пацієнтів з гепатомегалією та асцитом розширення яремних вен вказує на можливість ураження серця або констриктивного перикардиту. Кахексія та надзвичайно тверда або вузлувата печінка частіше вказують на рак печінки, ніж на цироз. Дифузна лімфаденопатія вказує на інфекційний мононуклеоз з гострою жовтяницею, лімфому або лейкемію при хронічній жовтяниці. Гепатоспленомегалія за відсутності інших симптомів хронічного захворювання печінки може бути спричинена інфільтративними ураженнями (наприклад, лімфомою, амілоїдозом або, в ендемічних районах, шистосомозом чи малярією ), хоча жовтяниця зазвичай ледь помітна або відсутня при таких захворюваннях.

Лабораторні дослідження

Слід вимірювати рівні амінотрансферази та лужної фосфатази. Легка гіпербілірубінемія [наприклад, білірубін < 3 мг/дл (< 51 мкмоль/л)] з нормальним рівнем амінотрансферази та лужної фосфатази часто узгоджується з некон'югованим білірубіном (наприклад, гемоліз або синдром Жильбера, а не гепатобіліарне захворювання). Помірна або тяжка гіпербілірубінемія, білірубінурія або високий рівень лужної фосфатази чи амінотрансферази свідчать про гепатобіліарне захворювання. Гіпербілірубінемія, спричинена некон'югованим білірубіном, зазвичай підтверджується фракціонуванням білірубіну.

Інші аналізи крові слід проводити за показаннями. Наприклад, серологічні тести слід проводити, якщо є підозра на гострий або хронічний гепатит, протромбіновий час (ПЧ) або МНО (МІН) – якщо є підозра на печінкову недостатність, рівень альбуміну та глобуліну слід вимірювати, якщо є підозра на хронічне захворювання печінки, а рівень антимітохондріальних антитіл – якщо є підозра на первинний біліарний цироз. У випадках ізольованого підвищення рівня лужної фосфатази слід вимірювати рівень гамма-глутамілтранспептидази (ГГТ); рівень цих ферментів підвищений при гепатобіліарних захворюваннях, але високий рівень лужної фосфатази також може бути пов'язаний із захворюванням кісток.

При гепатобіліарній патології ні визначення фракцій білірубіну, ні ступінь підвищення рівня білірубіну не є корисними для диференціальної діагностики гепатоцелюлярної патології та холестатичної жовтяниці. Підвищення рівня амінотрансферази понад 500 одиниць свідчить про гепатоцелюлярну патологію (гепатит або гостру гіпоксію печінки), а непропорційне підвищення лужної фосфатази (наприклад, лужна фосфатаза більше 3 ВМН та амінотрансфераза менше 200 одиниць) свідчить про холестаз. Інфільтрація печінки також може призвести до непропорційного підвищення рівня лужної фосфатази відносно амінотрансфераз, але рівень білірубіну зазвичай не підвищується або підвищується лише незначно.

Оскільки ізольоване гепатобіліарне захворювання рідко спричиняє підвищення рівня білірубіну до понад 30 мг/дл (>513 мкмоль/л), вищі рівні білірубіну зазвичай відображають поєднання тяжкого гепатобіліарного захворювання та гемолізу або ниркової дисфункції. Низький рівень альбуміну та високий рівень глобуліну свідчать про хронічне, а не гостре захворювання печінки. Підвищений ПТ або МНО, який знижується при застосуванні вітаміну К (5-10 мг внутрішньом'язово протягом 2-3 днів), свідчить про холестаз, а не про гепатоцелюлярне захворювання, але не є остаточним діагнозом.

Інструментальне обстеження дозволяє краще діагностувати інфільтративні зміни в печінці та причини холестатичної жовтяниці. Зазвичай негайно проводяться абдомінальна ультрасонографія, КТ або МРТ. Ці дослідження можуть виявити зміни в жовчному дереві та вогнищеві ураження печінки, але вони менш інформативні в діагностиці дифузних гепатоцитарних змін (наприклад, гепатиту, цирозу). При позапечінковому холестазіендоскопічна або магнітно-резонансна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ, МРХПГ) забезпечують більш точну оцінку жовчовивідних шляхів; ЕРХПГ також забезпечує лікування обструкції (наприклад, видалення каменю, стентування стриктури).

Біопсія печінки рідко використовується для безпосередньої діагностики жовтяниці, але може бути корисною при внутрішньопечінковому холестазі та деяких типах гепатиту. Лапароскопія (перитонеоскопія) дозволяє обстежити печінку та жовчний міхур без необхідності травматичної лапаротомії. Незрозуміла холестатична жовтяниця виправдовує лапароскопію, а іноді й діагностичну лапаротомію.