Синдром Жильбера

Синдром Жильбера є спадково зумовленим захворюванням і передається по аутосомно-домінантним типом. Цей синдром названий на честь паризького терапевта Августина Жильбера. 

При синдромі Жильбера знижується зв'язування білірубіну з глюкуроновою кислотою в печінці до 30% від нормального. У жовчі збільшується вміст переважно моноглюкороніду білірубіну і в меншій мірі - диглюкороніду. Експериментальною моделлю цього захворювання служать болівійські білячі мавпи.

[1], [2], [3], [4], [5],

Причини синдрому Жильбера

В основі синдрому Жильбера лежить генетичний дефект - наявність на промоторних ділянці (А (ТА) ^ ТАА) гена, що кодує УДФГТ 1 * 1, додаткового динуклеотид ТА, що призводить до утворення ділянки (А (ТА) ^ ТАА). Цей дефект успадковується по аутосомно-рецесивним типом, тому для розвитку захворювання хворий повинен бути гомозиготних за цим алелем. Вважають, що подовження промоторной послідовності порушує зв'язування фактора транскрипції IID, що призводить до зменшення утворення ферменту УДФГТ 1. Однак одного тільки зниження синтезу ферментів недостатньо для розвитку синдрому Жильбера; необхідно також наявність інших чинників, наприклад, прихованого гемолізу і порушення транспорту білірубіну в печінці. Тому при синдромі Жильбера відзначається також невелике порушення виділення бромсульфалеина (БС) і толбутаміду (препарат, який не береться кон'югації).

В основі патогенезу захворювання лежить недостатність в гепатоцитах ферменту глюкуронілтрансферази, кон'югується білірубін з глюкуроновою кислотою. Це призводить до зниження захоплення з крові і кон'югації білірубіну і розвитку некониогірованной гипербилирубинемии і появи жовтяниці.

Макроскопічно печінка при синдромі Жильбера не змінена. При гістологічному і гістохімічному дослідженнях біоптатів виявляється відкладення в гепатоцитах пігменту золотисто-коричневого кольору (схожого з липофусцином), ожиріння, глікогенез ядер, активація клітин Купфера, білкова дистрофія гепатоцитів, фіброз портальних полів. У ранні терміни зазначені ознаки захворювання можуть не проявлятися, але вони закономірно з'являються в більш пізні терміни хвороби.

Синдром Жильбера спостерігається у 1-5% населення, в 10 разів частіше у чоловіків, ніж у жінок. Захворювання виявляється зазвичай в юнацькому і молодому віці (найбільш часто в 11-30 років). Тривалість життя при синдромі Жильбера не нижче, ніж у здорових людей, тому будь-якого лікування не потрібно і хворого досить лише заспокоїти. Гипербилирубинемия зберігається довічно, проте підвищення смертності не відбувається.

У багатьох хворих синдром Жильбера вперше виявляється після перенесеного гострого вірусного гепатиту (постгепатитних форма захворювання).

[6], [7], [8]

Симптоми синдрому Жильбера

Загальний стан хворих, як правило, задовільний. Основні скарги - поява жовтяниці, неінтенсивним біль і відчуття тяжкості в правому підребер'ї, диспепсичні явища (нудота, гіркота в роті, зниження апетиту, відрижка), здуття живота, нерідко порушення стільця (запори або проноси), астено-вегетативні прояви (пригнічений настрій, стомлюваність, поганий сон, запаморочення). Зазначені скарги, а також поява жовтяниці провокуються стресовими ситуаціями (емоційний стрес, важка фізична навантаження), епізодами інфекції в носоглотці або жовчовивідних шляхах.

Жовтяниця є основним симптомом синдрому Жильбера і має такі характерні особливості:

• буває интермиттирующей (виникає періодично після впливу провокуючих чинників - психічної травми, фізичного навантаження, похибок в дієті, прийому алкоголю, лікарських засобів і ін.) або хронічної;
• ступінь вираженості жовтяниці різна: у багатьох пацієнтів вона проявляється тільки иктеричностью склер, у ряду хворих можливо досить виражене дифузне матово-жовтяничне фарбування шкіри і видимих слизових оболонок або тільки часткове фарбування долонь, стоп, пахвових западин;
• в окремих випадках спостерігаються ксантелазми століття, пігментація лиця, розсіяні пігментні плями на шкірі;
• в деяких випадках жовтяниця може бути відсутнім, хоча рівень білірубіну в крові підвищений.

Збільшення печінки спостерігається у 25% хворих, при цьому печінка виступає з-під реберної дуги на 1-4 см, консистенція її звичайна, пальпація безболісна.

Збільшення селезінки може бути у 10% хворих.

Діагностика синдрому Жильбера

1. Загальний аналіз крові: зазвичай без істотних змін. У 1/3 хворих можливе збільшення гемоглобіну понад 160 г / л і числа еритроцитів, при цьому спостерігається також зменшення ШОЕ.
2. Загальний аналіз сечі: без патології, колір сечі не змінений, проби на білірубін і уробилин негативні. У деяких хворих в періоді загострення захворювання можлива помірна уробілінурія і невелике потемніння сечі.
3. Функціональні проби печінки: вміст білірубіну в крові збільшений за рахунок некон'югованій (непрямий) фракції. Рівень білірубіну в крові зазвичай не перевищує 85-100 мкмоль / л навіть в періоди загострення. У деяких випадках поряд з підвищенням вмісту некон'югованого білірубіну спостерігається невелике збільшення рівня кон'югованого (прямого) білірубіну. Така форма синдрому Жильбера називається альтернирующей і обумовлена не тільки зниженням активності глюкуронілтрансферази, а й порушенням екскреції білірубіну.

Зміст загального білка і білкових фракцій, амінотрансфераз лужноїфосфатази, холестерину, сечовини, показники тимолової і сулемовой проб, як правило, нормальні. У деяких хворих в періоді загострення можливе невелике минуще збільшення активності амінотрансфераз, невелика гипоальбуминемия. Однак слід зазначити, що зміни функціональних проб печінки спостерігаються зазвичай при тривалому перебігу захворювання та розвитку хронічного персистуючого (портального) гепатиту.

4. Тривалість життя еритроцитів нормальна.
5. Радіоізотопна гепатографія з використанням бенгальської рожевої, міченої ¹³¹ I, виявляє порушення поглинальної і видільної функцій печінки.

Спеціальні діагностичні проби при синдромі Жильбера включають пробу з голодуванням (підвищення рівня білірубіну в сироватці на тлі голодування), пробу з фенобарбіталом (прийом фенобарбіталу, що індукує кон'югується ферменти печінки, викликає зниження рівня білірубіну), пробу з нікотиновою кислотою (внутрішньовенне введення нікотинової кислоти, яка зменшує осмотичну резистентність еритроцитів, викликає підвищення рівня білірубіну).

Тонкошарова хроматографія виявляє значно більш високу частку (в порівнянні з нормою) некон'югованого білірубіну при хронічному гемолізі або хронічному гепатиті, що має діагностичне значення. При біопсії печінки виявляють зниження вмісту кон'югується ферментів. Однак синдром Жильбера зазвичай вдається діагностувати, не вдаючись до цих спеціальних методів дослідження.

Перебіг синдрому Жильбера зазвичай хвилеподібний з періодами загострення і ремісії. Під час загострення з'являються або посилюються жовтуха, суб'єктивні прояви захворювання і некон'югірованная гіпербілірубінемія. Синдром Жильбера триває багато років, приблизно через 5 років після початку захворювання може сформуватися хронічний персистуючий (портальний) гепатит. У деяких хворих можливе приєднання запального процесу в жовчовивідних шляхах.

[9]

Діагностичні критерії синдрому Жильбера

1. Хронічна або інтермітуюча, різко виражена жовтяниця, що проявляється або посилюється після психоемоційних стресових ситуацій, фізичний навантажень, прийому алкоголю, дієтичних похибок.
2. Ізольоване або переважне підвищення вмісту в крові некон'югованого (непрямого) білірубіну.
3. Підвищення рівня некон'югованого білірубіну в крові у родичів хворого.
4. Нормальна тривалість життя еритроцитів, відсутність ознак гемолітичної анемії (в мазку периферичної крові немає мікроцітов, мікросфероцітов; негативна реакція Кумбса - відсутні антитіла до еритроцитів).
5. Позитивні результати проби з голодуванням - обмеження загального добового калоражадо 400 ккал призводить до підйому некон'югованого білірубіну в сироватці крові протягом доби в 2 рази і більше. При гемолітичних анеміях та інших захворюваннях печінки короткочасне часткове голодування не приводить до збільшення гипербилирубинемии.
6. Нормалізація рівня білірубіну в крові під впливом лікування фенобарбіталом (120-180 мг на добу протягом 2-4 тижнів), який збільшує активність глюкуронілтрансферази в гепатоцитах. 
7. У біоптатах печінки знижена активність глюкуронілтрансферази.

Рівень білірубіну в сироватці можна знизити з допомогою фенобарбіталу, але оскільки жовтяниця зазвичай виражена незначно, то косметичний ефект від такого лікування відзначається лише у небагатьох хворих. Необхідно попередити хворих, що жовтяниця може з'явитися після інтеркурентних інфекцій, повторних рвот і пропущеного прийому їжі. Для страхування життя таких хворих важливо знати, що вони відносяться до групи звичайного ризику.

[10], [11], [12]

Лікування синдрому Жильбера

Етіотропне лікування синдрому Жильбера відсутня. При загостренні хвороби рекомендується постільний або напівпостільний режим, рясне пиття, харчування з високим вмістом калорій і обмеженням продуктів, які містять консерванти.