Синдром Жильбера

Синдром Жильбера – спадкове захворювання, що передається аутосомно-домінантним шляхом. Цей синдром названий на честь паризького лікаря Огюстена Жильбера.

При синдромі Жильбера зв'язування білірубіну з глюкуроновою кислотою в печінці знижується до 30% від норми. Жовч містить переважно моноглюкуронід білірубіну та, меншою мірою, диглюкуронід. Болівійські білячі мавпи служать експериментальною моделлю цього захворювання.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Причини синдрому Жильбера

Синдром Жильбера має основу в генетичному дефекті – наявності додаткового TA-динуклеотиду в промоторній області (A(TA)^TAA) гена, що кодує UDFGT 1*1, що призводить до утворення області (A(TA)^TAA). Цей дефект успадковується за аутосомно-рецесивним типом, тому для розвитку захворювання пацієнт повинен бути гомозиготним за цим алелем. Вважається, що подовження промоторної послідовності порушує зв'язування транскрипційного фактора IID, що призводить до зниження утворення ферменту UDFGT 1. Однак, одного лише зниження синтезу ферменту недостатньо для розвитку синдрому Жильбера; необхідні також інші фактори, такі як латентний гемоліз та порушення транспорту білірубіну в печінці. Тому при синдромі Жильбера також відзначається незначне порушення екскреції бромсульфалеїну (BS) та толбутаміду (препарату, який не підлягає кон'югації).

Патогенез захворювання ґрунтується на дефіциті ферменту глюкуронілтрансферази в гепатоцитах, який кон'югує білірубін з глюкуроновою кислотою. Це призводить до зниження поглинання та кон'югації білірубіну з крові та розвитку некон'югованої гіпербілірубінемії та появи жовтяниці.

Макроскопічно печінка при синдромі Жильбера не змінена. Гістологічне та гістохімічне дослідження біопсійних зразків виявляє відкладення золотисто-коричневого пігменту (подібного до ліпофусцину) в гепатоцитах, ожиріння, глікогенез ядер, активацію клітин Купфера, білкову дистрофію гепатоцитів та фіброз портальних полів. На ранніх стадіях ці ознаки захворювання можуть не проявлятися, але вони природно з'являються на пізніх стадіях захворювання.

Синдром Жильбера спостерігається у 1-5% населення, у чоловіків у 10 разів частіше, ніж у жінок. Захворювання зазвичай виявляється в підлітковому та молодому віці (найчастіше в 11-30 років). Тривалість життя при синдромі Жильбера не нижча, ніж у здорових людей, тому лікування не потрібне, а пацієнта потрібно лише заспокоїти. Гіпербілірубінемія зберігається все життя, але підвищення смертності не спостерігається.

У багатьох пацієнтів синдром Жильбера вперше діагностується після гострого вірусного гепатиту (постгепатитна форма захворювання).

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми синдрому Жильбера

Загальний стан пацієнтів зазвичай задовільний. Основні скарги – поява жовтяниці, незначний біль та відчуття тяжкості в правому підребер’ї, диспептичні явища (нудота, гіркота в роті, втрата апетиту, відрижка), здуття живота, часто розлади кишечника (запор або діарея), астеновегетативні прояви (пригнічений настрій, втома, поганий сон, запаморочення). Вищезазначені скарги, як і поява жовтяниці, провокуються стресовими ситуаціями (емоційне напруження, важкі фізичні навантаження), епізодами інфекції в носоглотці або жовчовивідних шляхах.

Жовтяниця є основним симптомом синдрому Жильбера та має такі характерні ознаки:

• може бути інтермітуючим (виникає періодично після впливу провокуючих факторів – психічної травми, фізичного навантаження, дієтичних помилок, вживання алкоголю, ліків тощо) або хронічним;
• ступінь тяжкості жовтяниці варіюється: у багатьох пацієнтів вона проявляється лише жовтяницею склер, тоді як у ряду пацієнтів може спостерігатися досить виражене дифузне матово-жовтувате забарвлення шкіри та видимих слизових оболонок або лише часткове забарвлення долонь, стоп, пахвових западин;
• в деяких випадках спостерігається ксантелазма повік, пігментація обличчя та розсіяні пігментні плями на шкірі;
• У деяких випадках жовтяниця може бути відсутньою, хоча рівень білірубіну в крові підвищений.

Збільшення печінки спостерігається у 25% пацієнтів, при цьому печінка виступає з-під реберної дуги на 1-4 см, її консистенція нормальна, пальпація безболісна.

Збільшення селезінки може спостерігатися у 10% пацієнтів.

Діагностика синдрому Жильбера

1. Загальний аналіз крові: зазвичай без суттєвих змін. У 1/3 пацієнтів гемоглобін може підвищитися до понад 160 г/л та кількість еритроцитів, водночас також спостерігається зниження ШОЕ.
2. Загальний аналіз сечі: патології немає, колір сечі не змінений, тести на білірубін та уробілін негативні. У деяких пацієнтів може спостерігатися помірна уробілінурія та незначне потемніння сечі під час загострення захворювання.
3. Печінкові проби: вміст білірубіну в крові підвищений за рахунок некон'югованої (непрямої) фракції. Рівень білірубіну в крові зазвичай не перевищує 85-100 мкмоль/л навіть у періоди загострення. У деяких випадках поряд зі збільшенням вмісту некон'югованого білірубіну спостерігається незначне підвищення рівня кон'югованого (прямого) білірубіну. Ця форма синдрому Жильбера називається альтернуючою і зумовлена не тільки зниженням активності глюкуронілтрансферази, але й порушенням екскреції білірубіну.

Вміст загального білка та білкових фракцій, амінотрансфераз, лужної фосфатази, показників холестерину, сечовини, тимолу та сулемової проби зазвичай нормальний. У деяких пацієнтів у період загострення можливе незначне транзиторне підвищення активності амінотрансфераз та незначна гіпоальбумінемія. Однак слід зазначити, що зміни печінкових проб зазвичай спостерігаються при тривалому перебігу захворювання та розвитку хронічного персистуючого (портального) гепатиту.

4. Тривалість життя еритроцитів є нормальною.
5. Радіоізотопна гепатографія з використанням бенгальського рожевого, міченого ^131I, виявляє порушення абсорбційної та видільної функцій печінки.

Спеціальні діагностичні тести для виявлення синдрому Жильбера включають пробу натщесерце (підвищення рівня білірубіну в сироватці крові під час голодування), фенобарбітальну пробу (введення фенобарбіталу, який індукує кон'югуючі ферменти печінки, викликає зниження рівня білірубіну) та нікотинову кислотну пробу (внутрішньовенне введення нікотинової кислоти, яка знижує осмотичну резистентність еритроцитів, викликає підвищення рівня білірубіну).

Тонкошарова хроматографія виявляє значно вищу частку (порівняно з нормою) некон'югованого білірубіну при хронічному гемолізі або хронічному гепатиті, що має діагностичне значення. Біопсія печінки виявляє зниження вмісту кон'югуючих ферментів. Однак синдром Жильбера зазвичай можна діагностувати, не вдаючись до цих спеціальних методів дослідження.

Перебіг синдрому Жильбера зазвичай хвилеподібний з періодами загострення та ремісії. Під час загострення з'являються або посилюються жовтяниця, суб'єктивні прояви захворювання та некон'югована гіпербілірубінемія. Синдром Жильбера триває багато років; приблизно через 5 років після початку захворювання може розвинутися хронічний персистуючий (портальний) гепатит. У деяких пацієнтів може виникнути запальний процес у жовчовивідних шляхах.

[ 8 ]

Діагностичні критерії синдрому Жильбера

1. Хронічна або періодична, легка жовтяниця, що з'являється або посилюється після психоемоційних стресових ситуацій, фізичного навантаження, вживання алкоголю або дієтичних помилок.
2. Ізольоване або переважне підвищення вмісту некон'югованого (непрямого) білірубіну в крові.
3. Підвищений рівень некон'югованого білірубіну в крові родичів пацієнта.
4. Нормальна тривалість життя еритроцитів, ознак гемолітичної анемії немає (у мазку периферичної крові немає мікроцитів або мікросфероцитів; реакція Кумбса негативна – антитіла до еритроцитів відсутні).
5. Позитивні результати тесту натщесерце – обмеження загальної добової калорійності до 400 ккал призводить до збільшення некон'югованого білірубіну в сироватці крові протягом дня в 2 рази і більше. При гемолітичній анемії та інших захворюваннях печінки короткочасне часткове голодування не призводить до збільшення гіпербілірубінемії.
6. Нормалізація рівня білірубіну в крові під впливом лікування фенобарбіталом (120-180 мг на добу протягом 2-4 тижнів), що підвищує активність глюкуронілтрансферази в гепатоцитах.
7. У біоптатах печінки активність глюкуронілтрансферази знижена.

Рівень білірубіну в сироватці крові можна знизити за допомогою фенобарбіталу, але оскільки жовтяниця зазвичай протікає в легкій формі, косметичний ефект від цього лікування обмежений кількома пацієнтами. Пацієнтів слід попередити, що жовтяниця може виникнути після інтеркурентних інфекцій, багаторазового блювання та пропуску прийому їжі. Для цілей страхування життя важливо знати, що ці пацієнти належать до групи нормального ризику.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Лікування синдрому Жильбера

Етіотропного лікування синдрому Жильбера не існує. У разі загострення захворювання рекомендується постільний або напівпостільний режим, рясне вживання рідини, висококалорійна дієта та обмеження продуктів, що містять консерванти.