Первинний біліарний цироз печінки

Біліарний цироз печінки – це особлива форма цирозу печінки, що розвивається внаслідок тривалого ураження жовчних проток та холестазу. Первинний біліарний цироз печінки – це аутоімунне захворювання печінки, яке починається як хронічний деструктивний негнійний холангіт, що тривалий час протікає без виражених симптомів, що призводить до розвитку тривалого холестазу і лише на пізніх стадіях до формування цирозу печінки.

Вперше захворювання було описано Аддісоном і Галлом у 1851 році, а потім Хано. Через високий рівень холестерину в сироватці крові та наявність ксантом на шкірі захворювання отримало назву ксантоматозний біліарний цироз. Термін «первинний біліарний цироз» запропонували Аренс та ін. Цей термін не зовсім точний, оскільки на ранніх стадіях захворювання вузли регенерації не виявляються, а цироз ще не розвинувся. Більш правильною назвою було б «хронічний негнійний деструктивний холангіт», але він не замінив загальноприйнятий термін «первинний біліарний цироз».

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епідеміологія

Первинний біліарний цироз (ПБЦ) є найпоширенішим хронічним холестатичним захворюванням печінки у дорослих. Понад 90% випадків спостерігається у жінок віком 35-70 років. Поширеність захворювання становить 23-25 пацієнтів на 1 мільйон дорослих. Відзначається групова захворюваність у сім'ях.

Первинний біліарний цироз зустрічається в усьому світі. Захворюваність значно варіюється між країнами та регіонами країн. Зростання захворюваності зумовлене підвищенням обізнаності лікарів, покращенням діагностики, зокрема можливістю тестування на сироватковий амінокислотний цироз (АМА), та виявленням пацієнтів на ранніх стадіях захворювання, коли симптоми мінімальні. Захворювання може передаватись у сім'ях; первинний біліарний цироз був описаний у сестер, близнюків, а також матерів та дочок. У Нью-Йорку захворюваність на первинний біліарний цироз у сім'ях становила 1,33%, а в Лондоні - 5,5%. Захворювання зазвичай передається від матерів дочкам, причому захворювання розвивається в молодшому віці у другому поколінні. Циркулюючі АМА частіше зустрічаються у родичів пацієнтів, ніж у загальній популяції.

Дослідження, проведене в Шеффілді, Англія, виявило зв'язок між первинним біліарним цирозом та певним джерелом води. Однак, жодних конкретних факторів, пов'язаних з цим джерелом, не вдалося визначити. Дослідження, проведене в Онтаріо, Канада, не виявило расової чи географічної схильності. Необхідні подальші епідеміологічні дослідження, щоб з'ясувати роль цих факторів.

Існує зв'язок між частотою первинного біліарного цирозу та антигенами гістосумісності. Антиген HLA-DRw8 часто виявлявся серед представників білої раси з первинним біліарним цирозом у Сполучених Штатах.

Антиген C4A-QO та алель HLA класу III виявляються при багатьох аутоімунних захворюваннях. При генетичному типуванні алель C4A-QO виявлявся частіше, ніж у здорових осіб, і дуже значна частина пацієнтів з первинним біліарним цирозом мала як алелі DRw8, так і C4A-QO. Мати та дві сестри, які страждали на первинний біліарний цироз, мали однаковий гаплотип антигену гістосумісності. Антигени HLA класу III належать до системи комплементу. Це допомагає пояснити частковий дефіцит компонента C4A комплементу у пацієнтів з первинним біліарним цирозом. Крім того, було виявлено зв'язок між первинним біліарним цирозом та генотипом HLA DRB1*0301 у німців та з HLA DRB1*0803 у японців.

Усі ці спостереження важко поєднати. Вони показують, що імуногенетичний фон, який визначає спадкову схильність, відіграє значну роль у патогенезі первинного біліарного цирозу. Не можна виключати значення факторів навколишнього середовища, особливо інфекцій; ці фактори переважно впливають на осіб, схильних до захворювання.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Причини первинного біліарного цирозу печінки

Його причина невідома, але підозрюється аутоімунний механізм, оскільки у понад 95% випадків виявляються антитіла до антигенів, розташованих на внутрішніх мітохондріальних мембранах. Ці антимітохондріальні антитіла не є цитотоксичними та не беруть участі в руйнуванні жовчних проток.

CD4 nCD8 T-лімфоцити є типовими медіаторами запалення в епітеліальному шарі дрібних жовчних проток. Спостерігається проліферація жовчних проток. Жовчні кислоти підтримують і викликають запалення паренхіми печінки, що призводить до розвитку фіброзу в перипортальних зонах. Зрештою, запалення зменшується, і фіброз печінки прогресує до цирозу.

Причини первинного біліарного цирозу невідомі. Генетичні фактори можуть відігравати певну роль, про що свідчать сімейні випадки захворювання, хоча їх частота низька (1-7%).

Первинний біліарний цироз печінки є прикладом порушення імунорегуляції, при якому втрачається толерантність до тканин, що несуть велику кількість антигенів гістосумісності. Як і чому ці порушення виникають у жовчних протоках і яка природа цих «аутоантигенів», невідомо. Тригерами імунопатологічної реакції можуть бути вірусні, бактеріальні, деякі інші неоантигени або, можливо, просто порушення імунорегуляції.

Первинний біліарний цироз багато в чому нагадує хворобу «трансплантат проти господаря», яка спостерігається, наприклад, після трансплантації кісткового мозку, коли імунна система сенсибілізується до чужорідних білків системи HLA. При цих захворюваннях подібні структурні зміни розвиваються в жовчних протоках. Уражаються й інші протоки, епітелій яких містить велику кількість антигенів HLA класу II, такі як протоки слізних залоз та підшлункової залози. Захворювання може протікати як сухий синдром.

У пацієнтів з первинним біліарним цирозом печінки часто виявляються HLADR3, DR4, DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Фактори ризику

Первинний біліарний цироз пов'язаний з іншими аутоімунними захворюваннями, такими як ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, CREST-синдром, аутоімунний тиреоїдит та нирковий канальцевий ацидоз, які також вважаються аутоімунними.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенез

Основні патогенетичні фактори первинного біліарного цирозу:

1. Розвиток аутоімунних реакцій, спрямованих проти жовчних проток.

В основі первинного біліарного цирозу лежить асептичний аутоімунний деструктивний холангіт та холангіоліт, що пов'язано з утворенням аутоантитіл до внутрішньопечінкових жовчних проток (міждолькових та септальних). Мішенню імунної агресії є антигени головного комплексу гістосумісності (HLA) жовчних проток. На мембранах біліарного епітелію під впливом гіперпродукції γ-інтерферону Т-лімфоцитами та природними кілерами відбувається експресія HLA-антигенів I та II класів. В результаті клітини жовчних проток стають об'єктом дії цитотоксичних Т-лімфоцитів та антитіл. Основними антитілами, що мають провідне патогенетичне значення, є антитіла до внутрішньої мембрани жовчних проток - антимітохондріальні антитіла. Наразі відомі антитіла до 9 антигенів внутрішньої та зовнішньої мітохондріальної мембрани. Антитіла до антигену внутрішньої мітохондріальної мембрани М2 _{виявляються} майже у всіх випадках первинного біліарного цирозу печінки та вважаються патогномонічними. Антимітохондріальні антитіла (до антигену мітохондрій М4 ₎ виявляються при первинному біліарному цирозі печінки, що поєднується з аутоімунним гепатитом, до антигену мітохондрій М8 при швидкопрогресуючій формі первинного біліарного цирозу печінки, до антигену М9 на ранніх стадіях первинного біліарного цирозу печінки.

Антимітохондріальні антитіла належать до класу IgM. Утворюються імунні комплекси, що містять гепатобіліарні та мітохондріальні антигени, антимітохондріальні антитіла та С3-фракцію комплементу. Імунні комплекси циркулюють у великій кількості в крові та відкладаються в жовчних протоках, викликаючи імунне запалення – аутоімунний небактеріальний холангіт та холангіоліт. Зірчасті ретикулоендотеліоцити (клітини Купфера) при первинному біліарному цирозі печінки не здатні елімінувати імунні комплекси, що створює передумови для тривалого збереження імунного запалення.

Антимітохондріальні антитіла (АМА) виявляються в крові майже у 100% пацієнтів з первинним біліарним цирозом. Вони не є органо- чи видоспецифічними. Антигени, проти яких спрямовані ці антитіла, розташовані на внутрішній мембрані мітохондрій. Антигенний компонент М2 специфічний для сироватки крові пацієнтів з первинним біліарним цирозом. Було ідентифіковано чотири антигенні поліпептиди М2, всі вони входять до складу комплексу піруватдегідрогенази (ПДГ) мітохондріальних ферментів. Комплекс Е1-2-оксокислотдегідрогенази з молекулярною масою 50 кДа, комплекс Е2-дигідроліпоамідацилтрансферази з молекулярною масою 74 кДа, комплекс Е3-2-оксоглутарат з молекулярною масою 50 кДа. ПДГ також включає білок X (52 кДа), який перехресно реагує з Е2. Е2 та компоненти комплексу М2 можна виявити за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА). Цей тест може діагностувати первинний біліарний цироз у 88% випадків. Його специфічність становить 96%. За відсутності антитіл до M2 у сироватці крові діагноз первинного біліарного цирозу малоймовірний. Специфічний чутливий ІФА не завжди можливий; у таких випадках сироватку зазвичай тестують на антитіла до мітохондрій методом непрямої імунофлуоресценції, використовуючи нирку щура як субстрат. Це складна методика, яка може давати хибнонегативні результати в недосвідчених лабораторіях.

Існують інші мітохондріальні антигени та антитіла. Антитіла до М9 виявляються на ранніх стадіях первинного біліарного цирозу, а також можуть бути знайдені у здорових родичів пацієнтів та у лаборантів, які працюють із сироваткою крові пацієнтів з первинним біліарним цирозом. Антитіла до М9 присутні у 10-15% здорових людей. За наявності М2 також можуть бути виявлені М4 та М8; їхня присутність може свідчити про більш прогресуючий перебіг захворювання. М3 пов'язаний з реакціями на ліки, М6 - з іпроніазидом, а М5 - із системними захворюваннями сполучної тканини.

Антинуклеарні антитіла (AHA) до поліпептиду з молекулярною масою 200 кДа викликають перинуклеарну люмінесценцію у 29% пацієнтів з первинним біліарним цирозом. Їхній зв'язок з AMA при первинному біліарному цирозі незрозумілий.

Поряд з антимітохондріальними антитілами, при первинному біліарному цирозі печінки виявляються й інші антитіла: антинуклеарні (у 20-40% випадків); антитіла до гладком'язових компонентів (у 10-50%); антитіла до компонентів жовчних проток (у 60%); ревматоїдний фактор; антитиреоїдні, антилімфоцитарні, антитромбоцитарні антитіла; антитіла до рибонуклеопротеїну, до ацетилхолінового рецептора. Однак найбільш характерними є антимітохондріальні антитіла; вони виявляються у 80-100% пацієнтів з первинним біліарним цирозом печінки.

2. Експресія молекул міжклітинної адгезії на епітеліальних клітинах біліарних канальців.

В останні роки встановлено основну патогенетичну роль певного класу білків клітинних мембран – молекул міжклітинної адгезії (ICAM). Індукція та підтримка цитотоксичності Т-клітин в епітелії жовчних канальців здійснюється шляхом адгезії лімфоцитів до клітин-мішеней та імуноцитів. У свою чергу, адгезія лімфоцитів реалізується завдяки взаємодії лейкоцитарного антигену та молекул міжклітинної адгезії ICAM-1 та ICAM-2.

Експресія MKAM-1 на епітеліальних клітинах жовчних протоків спостерігається лише у пацієнтів з первинним біліарним цирозом печінки та первинним склерозуючим холангітом.

MCAM-1 є ключовим медіатором адгезії лімфоцитів, тому підвищена експресія цих молекул у міждолькових протоках збільшує їх пошкодження, опосередковане I-клітинами.

3. Розвиток гіперчутливості уповільненого типу.

У відповідь на мітохондріальні антигени епітелію жовчних проток розвивається реакція гіперчутливості уповільненого типу, яка викликає цитоліз епітелію внутрішньопечінкових жовчних проток (антигенспецифічних або антитілозалежних К-клітин). Цьому сприяє експресія MKAM-1 на епітеліальних клітинах жовчних каналів.

4. Порушення в субпопуляціях Т-лімфоцитів.

У пацієнтів з первинним біліарним цирозом печінки розвивається вроджений або набутий дефіцит Т-супресорної функції лімфоцитів та значне підвищення активності Т-хелперних лімфоцитів, що сприяє розвитку аутоімунних реакцій щодо компонентів біліарних канальців.

5. Порушення метаболізму жовчних кислот.

Пошкодження епітелію жовчних проток призводить до потрапляння жовчних кислот у перидуктальні простори, що сприяє розвитку запальних реакцій, фіброзу та утворенню цирозу печінки.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Симптоми первинного біліарного цирозу печінки

Приблизно у 30–50% пацієнтів захворювання починається непомітно; первинний біліарний цироз виявляється випадково за допомогою патологічних проб функції печінки, зазвичай з підвищеним рівнем лужної фосфатази. Симптоми або ознаки можуть з'явитися на будь-якій стадії захворювання та можуть включати втому або ознаки холестазу (і, як наслідок, порушення всмоктування жирів і дефіциту вітамінів, остеопороз), гепатоцитарну дисфункцію або цироз. Симптоми зазвичай починаються поступово. Свербіж, втома або обидва симптоми є початковими симптомами у понад 50% пацієнтів і можуть передувати появі інших симптомів на місяці або роки. Інші поширені ознаки, що спостерігаються в міру прогресування захворювання, включають збільшення печінки, індурацію та легку болючість (25%); спленомегалію (15%); гіперпігментацію (25%); ксантелазму (10%); та жовтяницю (10%). Зрештою, розвиваються всі симптоми та ускладнення цирозу печінки. Також можуть розвиватися периферична нейропатія та інші аутоімунні захворювання, пов'язані з ПБЦ.

Первинний біліарний цироз печінки вражає переважно жінок, найчастіше у віці 35-50 років. Чоловіки хворіють на первинний біліарний цироз дуже рідко. вражає переважно жінок, найчастіше у віці 35-50 років. Чоловіки хворіють на первинний біліарний цироз дуже рідко.

Захворювання починається раптово, найчастіше зі свербежу, не супроводжується жовтяницею. Пацієнти зазвичай спочатку звертаються до дерматолога. Жовтяниця може бути відсутньою, але в більшості випадків вона розвивається протягом 6 місяців - 2 років після початку свербежу. Приблизно в чверті випадків жовтяниця та свербіж виникають одночасно. Розвиток жовтяниці до початку свербежу трапляється вкрай рідко; наявність жовтяниці без свербежу не є типовою для жодної стадії захворювання. Свербіж може з'явитися під час вагітності та розцінюватися як холестатична жовтяниця останнього триместру. Пацієнток часто турбує постійний біль у правому верхньому квадранті живота (17%). З часом він може зникнути. Для уточнення діагнозу необхідне ендоскопічне дослідження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Часто відзначається підвищена стомлюваність.

Початкова стадія первинного біліарного цирозу

1. Свербіж шкіри є найхарактернішим симптомом початкового періоду первинного біліарного цирозу. Спочатку свербіж шкіри може бути періодичним, потім стає постійним, болісним і посилюється вночі та після теплої ванни.

Найчастіше свербіж шкіри поєднується з жовтяницею, але у деяких пацієнтів він передує жовтяниці, яка може з'явитися лише через кілька місяців або навіть років. Свербіж шкіри супроводжується расчісуванням, а часто й інфекцією шкіри. Свербіж турбує пацієнтів настільки сильно, що може здаватися нестерпним, пацієнти чухаються навіть уві сні. Свербіж шкіри викликається накопиченням жовчних кислот у крові та подразненням ними нервових закінчень шкіри. Також передбачається, що печінка виробляє спеціальні речовини – пруритогени, які викликають свербіж шкіри. Спостерігається ліхеніфікація шкіри (потовщення, огрубіння, акцентування її малюнка).

2. Темно-коричнева пігментація шкіри – спостерігається у 55-60% пацієнтів на початковій стадії захворювання. Вона викликана відкладенням меланіну, з’являється спочатку в області лопаток, потім в області розгинальної поверхні суглобів та на інших ділянках тіла.
3. Повільно наростаюча жовтяниця холестатичного типу – у ранньому періоді первинного біліарного цирозу зустрічається приблизно у 50% пацієнтів. Швидко наростаюча жовтяниця у ранньому періоді захворювання вважається прогностично несприятливою ознакою, що свідчить про високу активність та швидке прогресування захворювання.
4. Ксантелазми спостерігаються у 20-35% пацієнтів. Це підняті над шкірою жовті м’які утворення, спричинені відкладеннями холестерину. Ксантелазми локалізуються переважно у верхніх повіках, але також можуть бути виявлені на долонях, грудях, спині, розгинальній поверхні ліктів, колінних суглобах та сідницях.
5. Позапечінкові прояви – «печінкові долоні», «судинні зірочки» у початковому періоді первинного біліарного цирозу зустрічаються дуже рідко (лише в окремих пацієнтів).
6. Гепатомегалія є характерною ознакою первинного біліарного цирозу, вона виявляється у більшості пацієнтів. Печінка виступає з-під краю реберної дуги на 2-3 см, вона щільна, її край гладкий, загострений.
7. Спленомегалія – виявляється у 50-60% пацієнтів, ступінь спленомегалії невеликий, ознаки гіперспленізму відсутні.
8. Неспецифічні симптоми – на початковій стадії первинного біліарного цирозу можуть спостерігатися біль у правому підребер’ї, у суглобах, міалгія, диспепсичні явища (відсутність апетиту, нудота, гіркота у роті), можливе підвищення температури тіла.

Запущена стадія первинного біліарного цирозу

1. Загальні симптоми (неспецифічні прояви). У запущеній стадії первинного біліарного цирозу різко виражені неспецифічні симптоми захворювання. Хворих турбує різко виражена загальна слабкість, підвищення температури тіла до субфебрильних цифр (іноді до фебрильних), значне зниження маси тіла, відсутність апетиту.
2. Свербіж шкіри, зміни шкіри та її придатків. На цій стадії триває нестерпний свербіж шкіри. Пігментована шкіра потовщується, стає шорсткою, особливо на долонях і підошвах, у запущеній стадії з'являється щільний набряк шкіри (що нагадує склеродермію, схожість ще більше посилюється пігментацією). Видно сліди численних подряпин, які можуть інфікуватися. Часто спостерігаються вогнища депігментації (що нагадує вітиліго), папульозний, везикулярний висип, після розтину пухирів залишаються скоринки. Можлива пігментація нігтів та їх потовщення у вигляді годинникових скельць, кінцеві фаланги пальців потовщуються у вигляді барабанних паличок. У рідкісних випадках відзначається посилений ріст волосся на обличчі та кінцівках. Характерна ксантелазма. Характерна поява "печінкових долонь" та "судинних зірочок".
3. Збільшення печінки та селезінки. У запущеній стадії первинного біліарного цирозу печінка різко збільшується, стає щільною, а її край стає гострішим. Розміри селезінки значно збільшуються, і у деяких пацієнтів розвивається синдром гіперспленізму (панцитопенія).
4. Синдром портальної гіпертензії. У запущеній стадії первинного біліарного цирозу характерним є розвиток синдрому портальної гіпертензії, зокрема визначаються варикозні розширення вен стравоходу та шлунка, можлива кровотеча з них. Однак асцит на цій стадії зустрічається рідко, він більше характерний для кінцевої (термінальної) стадії захворювання.
5. Синдром мальабсорбції жиророзчинних вітамінів. Порушення секреції та виведення жовчі призводить до атрофії ворсинок тонкого кишечника та розвитку синдрому мальабсорбції жиророзчинних вітамінів D, A, K. Дефіцит вітаміну D проявляється такими симптомами:

• розвивається остеопороз, який характеризується болем у суглобах («біліарний ревматизм»), кістках, ребрах, хребцях; патологічними переломами; кіфозом; виявленням ділянок розрідження кісток на рентгенограмах кісток (ребер, лопаток, тазу, шийки ребер тощо).
• тверда пластинка зубів руйнується, зуби розхитаються та випадають.

Зниження засвоєння вітаміну А сприяє трофічним порушенням шкіри, підвищеній сухості та погіршенню зору.

Порушення всмоктування вітаміну К сприяє розвитку геморагічного синдрому, який також посилюється порушенням синтезу протромбіну та інших прокоагулянтів у печінці.

6. Системні прояви. Для запущеної стадії первинного біліарного цирозу також типовий системний характер уражень різних внутрішніх органів:

• Синдром Шегрена виявляється у 70-100% пацієнтів з тяжким холестазом. Прояви синдрому Шегрена можуть бути легкими та нерозпізнаними, особливо враховуючи, що інтенсивний свербіж шкіри домінує серед суб'єктивних симптомів захворювання.
• ендокринні розлади проявляються порушенням функції яєчників у жінок (аменорея, дисменорея), порушенням функції яєчок у чоловіків (зниження сексуального лібідо, статева слабкість, зниження вторинних статевих ознак, атрофія яєчок, зменшення розмірів пеніса); розвитком гіпофункції кори надниркових залоз; гіпоталамуса; недостатністю ендокринної функції підшлункової залози у вигляді порушення толерантності до глюкози або маніфестного цукрового діабету;
• ураження легень у вигляді дифузного пневмосклерозу (деформація легеневого малюнка, волокнисті, петельні, клітинні тіні на рентгенограмах грудної клітки) та фіброзуючого альвеоліту.
• ураження нирок характеризується розвитком гломерулонефриту, тубулоінтерстиціального нефриту;
• порушення функції травної системи проявляється хронічним гастритом, дуоденітом, розвитком дуоденостазу, гіпотензією тонкої кишки. Хронічний панкреатит часто розвивається зі зниженням секреторної функції підшлункової залози та стеатореєю;
• збільшення периферичних лімфатичних вузлів.

Системні прояви первинного біліарного цирозу зумовлені перехресними імунними реакціями, що розвиваються через спільність тканинних антигенів внутрішньопечінкових жовчних проток, слинних залоз, нирок, інших внутрішніх органів та ендокринних залоз, а також через наявність васкуліту різних органів.

7. Супутні захворювання.

Описано поєднання первинного біліарного цирозу майже з усіма відомими аутоімунними захворюваннями. Особливо часто він поєднується із системними захворюваннями сполучної тканини, зокрема з ревматоїдним артритом, дерматоміозитом, змішаним захворюванням сполучної тканини та системним червоним вовчаком.

У 4% випадків первинного біліарного цирозу він поєднується зі склеродермією, а також може поєднуватися з CREST-синдромом. Склеродермія зазвичай обмежується склеродактилією, можуть уражатися обличчя, передпліччя та гомілки. Зустрічається кератокон'юнктивіт. У цих пацієнтів зазвичай виявляються Ro-антитіла з молекулярною масою 20-52 кДа. Сухість у роті та сухість очей виявляються майже у 75% пацієнтів; у деяких випадках у поєднанні з артритом ці прояви складають повний синдром Шегрена.

Інші супутні ураження шкіри включають імунокомплексний капілярит та червоний плоский лишай. Аутоімунний тиреоїдит зустрічається приблизно у 20% випадків. Описано розвиток дифузного токсичного зоба.

Може виникнути атрофія війок порожньої кишки, що нагадує целіакію. Іншим рідкісним супутнім захворюванням може бути виразковий коліт.

Доведено можливість розвитку аутоімунної тромбоцитопенії та появи аутоантитіл до рецепторів інсуліну при первинному біліарному цирозі.

До ниркових ускладнень належить мембранозний гломерулонефрит, асоційований з IgM.

Ренальний канальцевий ацидоз може розвинутися в результаті відкладення міді в дистальних ниркових канальцях. Інші прояви пошкодження ниркових канальців можуть включати гіпоурикемію та гіперурикозурію. Бактеріурія розвивається у 35% випадків і може протікати безсимптомно.

Описано поєднання первинного біліарного цирозу із селективним дефіцитом IgA, що вказує на те, що IgA-залежні імунні механізми не беруть участі в патогенезі захворювання.

Ризик розвитку раку молочної залози у пацієнтів з первинним біліарним цирозом у 4,4 рази вищий, ніж у популяції.

Виявлено поєднання первинного біліарного цирозу з поперечним мієлітом, що розвивається внаслідок ангіїту та некротичної мієлопатії. Часто спостерігається паличкоподібна деформація пальців, може розвинутися гіпертрофічна остеоартропатія.

В результаті зниження відтоку жовчі та, можливо, імунного пошкодження панкреатичної протоки розвивається панкреатична недостатність.

Камені жовчних проток, зазвичай пігментного типу, спостерігалися у 39% випадків під час ЕРХПГ. Вони іноді супроводжуються клінічними проявами, але рідко мігрують до загальної жовчної протоки.

Порушення газообміну в легенях, очевидно, пов'язані з вузликами та інтерстиціальним фіброзом, виявленими за допомогою рентгенологічного дослідження. Біопсія легень виявляє пошкодження інтерстиціальної тканини легень. Крім того, описано утворення гігантоклітинних гранульом в інтерстиції легень. У таких пацієнтів часто розвивається синдром Шегрена з утворенням антитіл до Ro.

CREST-синдром супроводжується інтерстиціальним пневмонітом та ураженням легеневих судин.

У 81% пацієнтів комп'ютерна томографія виявляє збільшені (лімфатичні) вузли в шлунково-печінковій зв'язці та у воротах печінки. Також спостерігається збільшення перикардіальних та брижових вузлів.

У чоловіків первинний біліарний цироз може поєднуватися з лімфогранулематозом, раком товстої кишки, раком бронхів та раком передміхурової залози.

Термінальна стадія первинного біліарного цирозу

Клінічні прояви в термінальній стадії (стадія декомпенсованої печінкової недостатності та портальної гіпертензії) такі ж, як і в II стадії, але значно більш виражені та неухильно прогресують. Крім того, характерні виражені явища декомпенсованої портальної гіпертензії (набряки, асцит, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу, шлунка, гемороїдальних вен), виснаження пацієнтів, тяжкий синдром мальабсорбції, ураження нирок.

У термінальній стадії свербіж шкіри може зменшитися і навіть зникнути. Прогресує печінкова та гепаторенальна недостатність, розвивається тяжка печінкова енцефалопатія, яка закінчується печінковою комою.

Основними причинами смерті пацієнтів з первинним біліарним цирозом є печінкова кома, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу та шлунка.

«Безсимптомний» пацієнт

Широке використання автоматизованого біохімічного тестування призвело до збільшення виявлення безсимптомних випадків, зазвичай за підвищеним рівнем лужної фосфатази в сироватці крові. Біопсія печінки, проведена у осіб з титром AMA 1:40 або вище, майже завжди виявляє зміни, що зазвичай відповідають первинному біліарному цирозу, навіть якщо пацієнт в іншому безсимптомний, а рівень лужної фосфатази в сироватці крові нормальний.

Первинний біліарний цироз може бути діагностований у пацієнтів, які проходять обстеження на наявність захворювань, які можуть бути з ним пов'язані, таких як системні захворювання сполучної тканини або захворювання щитовидної залози, а також у пацієнтів з позитивним сімейним анамнезом.

Клінічне обстеження може не показувати ознак захворювання. АМА завжди виявляються. Рівень лужної фосфатази та білірубіну в сироватці крові може бути нормальним або незначно підвищеним. Рівень холестерину та трансаміназ може залишатися незмінним.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Перебіг первинного біліарного цирозу

Тривалість життя пацієнтів з безсимптомним перебігом зазвичай становить 10 років. При клінічних проявах захворювання та жовтяниці тривалість життя становить близько 7 років.

Стеаторея може спричинити діарею. Втрата ваги відбувається повільно. Пацієнтів найбільше турбує втома, але їхній звичайний спосіб життя зазвичай не порушується. Захворювання протікає без температури; біль у животі трапляється рідко, але може бути тривалим.

Ксантоми шкіри спостерігаються часто, іноді виникають гостро, але в багатьох випадках захворювання прогресує без утворення ксантом; у термінальній стадії захворювання ксантоми можуть зникати.

Шкіра на пальцях рук, щиколотках і гомілках потовщується та стає шорсткою. Ксантоматоз може спричинити периферичну полінейропатію, яка проявляється болем у пальцях рук (особливо під час відкриття дверей) та ніг. На спині може бути ділянка неушкодженої шкіри у вигляді крил метелика, до якої неможливо дотягнутися і на якій немає слідів розчісування.

Зміни кісток розвиваються як ускладнення хронічного холестазу та особливо виражені при значній жовтяниці. На запущених стадіях пацієнтів турбують болі в спині та вздовж ребер, іноді розвиваються патологічні переломи.

У дванадцятипалій кишці часто утворюються виразки, які ускладнюються кровотечею.

Кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу може бути першим проявом захворювання, ще до появи вузлів. На цій стадії портальна гіпертензія, найімовірніше, є пресинусоїдальною. Протягом 5,6 років спостереження у 83 (31%) з 265 пацієнтів розвинулися варикозно розширені венозні вузли стравоходу, причому у 40 (48%) з них спостерігалася кровотеча.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК) зустрічається дуже рідко, оскільки вузловий цироз розвивається лише на пізніх стадіях.

Стадії

Класифікація Чайлда-Тюркотта-П'ю

Клінічні 1 та лабораторні параметри	1	2	3
Енцефалопатія (ступінь)	Ні	1-2	3-4
Асцит	Ні	Легкий (реагує на лікування діуретиками)	Помірний, незважаючи на діуретичну терапію
PV (приріст у секундах)	<4	4-6	>6
МГО	<1,7	1,7-2,3	>2.3
Альбумін (г/дл)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
Білірубін (мг/дл)	<2	2-3	>3

¹ Класифікація оцінок: 5-6 балів - клас А (низький ризик); 7-9 балів - клас B; 10-15 балів - клас C (високий ризик).

• Стадія 1: порушення сну; зниження концентрації уваги; депресія, тривога або дратівливість.
• Стадія 2: сонливість; дезорієнтація; зниження короткочасної пам'яті; розгальмована поведінка.
• Стадія 3: сонливість; сплутаність свідомості; амнезія; гнів; параноя або інша аномальна поведінка.
• Стадія 4: кома.

Макроскопічно печінка збільшена, зеленуватого кольору, у воротах печінки видно збільшені лімфатичні вузли.

На основі даних пункційної біопсії виділяють 4 морфологічні стадії еволюції первинного біліарного цирозу печінки.

1. Стадія негнійного деструктивного холангіту: запальна інфільтрація та руйнування міждолькових (портальних) та септальних жовчних проток з гранулематозною реакцією. Розширені портальні тракти інфільтровані лімфоцитами, плазматичними клітинами, макрофагами, еозинофілами. Інфільтрат портального тракту, як правило, не проникає глибоко в паренхіму; лише окремі лімфоцити або групи лімфоцитів проникають неглибоко в часточки печінки. Електронно-мікроскопічне дослідження виявляє порушення цілісності базальної мембрани. Поблизу уражених жовчних проток виявляються гранульоми, що складаються з епітеліоїдних та гігантських багатоядерних клітин. Гістологічні ознаки холестазу на цій стадії відсутні.
2. Стадія проліферації холангіол та перидуктулярного фіброзу. У портальних трактах, поряд з лімфоплазмоцелюлярною інфільтрацією та розпадаючимися жовчними протоками, з'являються вогнища проліферації біліарного епітелію, які поширюються на перипортальні відділи часточок разом з інфільтратами. З'являється ознака, характерна для первинного біліарного цирозу – «порожні портальні тракти», запальні інфільтрати яких не містять жовчних проток. Навколо решти жовчних проток розростається сполучна тканина. Через зменшення жовчних проток розвивається холестаз. Згодом кількість гранульом у печінці зменшується, багато з них зазнають фіброзу.
3. Стромальний фіброз при наявності запальної інфільтрації печінки.

На цьому етапі формуються сполучнотканинні прошарки, що відходять від портальних трактів і з'єднуються з сусідніми трактами (портопортальні перегородки), а також з'єднують центральні вени з портальними трактами (портоцентральні перегородки). Проліферація жовчних проток зменшується, скорочення міждолькових і септальних жовчних проток збільшується, що закономірно призводить до посилення холестазу. Поряд з цим посилюється клітинна інфільтрація паренхіми, некроз гепатоцитів більш численний, наростає фіброз, формуються монодолькові псевдодольки.

4. Заключний етап.

Ця стадія характеризується всіма ознаками великовузлового або змішаного цирозу печінки з вираженим холестазом на тлі виснаження паренхіми жовчними протоками.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Діагностика первинного біліарного цирозу печінки

Первинний біліарний цироз підозрюють у жінок середнього віку на основі класичних ознак або біохімічних змін, що свідчать про холестаз: підвищений рівень лужної фосфатази та гамма-глутамілтранспептидази, але мінімальні зміни амінотрансфераз (АЛТ та АСТ). На ранніх стадіях рівень білірубіну в сироватці крові зазвичай нормальний; його підвищення вказує на прогресування захворювання та поганий прогноз. Сироватковий IgM значно підвищений. Позитивний результат на антимітохондріальні антитіла в сироватці крові (іноді також позитивний при низьких титрах при аутоімунному гепатиті 1 типу) переконливо вказує на діагноз. Інші аутоантитіла у пацієнтів з ПБЦ включають ревматоїдний фактор (66%), антитіла до гладких м'язів (66%), антитиреоїдні антитіла (40%) та антинуклеарні антитіла (35%). Біопсія печінки зазвичай проводиться для підтвердження діагнозу та виявлення ранніх патогномонічних ознак ураження жовчних проток під час перебігу захворювання. Однак первинний біліарний цироз має чотири стадії, і в міру прогресування фіброзу він стає морфологічно невідрізним від інших форм цирозу.

Слід виключити позапечінкову біліарну обструкцію; за необхідності для цього використовуються інструментальні методи дослідження (включаючи ультразвукове дослідження, магнітно-резонансну холангіопанкреатографію та, за показаннями, ЕРХПГ).

Лабораторні дані

1. Загальний аналіз крові: ознаки анемії, підвищення ШОЕ, можливий лейкоцитоз в активний період захворювання, а також панцитопенія може розвинутися з розвитком синдрому гіперспленізму.
2. Загальний аналіз сечі: протеїнурія, білірубінурія, відсутність уробіліну. Аналіз калу на стеркобілін слабопозитивний або негативний, кал слабо забарвлений або знебарвлений (ахолія).
3. Біохімічний аналіз крові: характерний біохімічний синдром холестазу - гіпербілірубінемія (переважно через збільшення кон'югованої фракції білірубіну); при повному припиненні відтоку жовчі гіпербілірубінемія досягає 250-340 мкмоль/л, збільшення вмісту лужної фосфатази, 5-нуклеотидного поліпептиду, γ-глутамілтранспептидази, жовчних кислот (особливо літохолевої), міді, холестерину, бета-ліпопротеїнів, фосфоліпідів, неестерифікованих жирних кислот у крові; зниження вмісту заліза в крові. Активність вищезгаданих ферментів холестазу підвищується при первинному біліарному цирозі вже на ранніх стадіях. Також підвищується активність амінотрансфераз у сироватці крові, збільшується вміст γ- та бета-глобулінів, знижується рівень альбумінів.
4. Імунологічний аналіз крові: знижена загальна кількість Т-лімфоцитів, активованих Т-лімфоцитів та Т-лімфоцитів-супресорів. Підвищена кількість циркулюючих імунних комплексів. Підвищений вміст IgM у крові, а часто також IgA та IgG.

Виявлення антимітохондріальних антитіл (АМА) є надзвичайно типовим; вони виявляються вже на ранніх стадіях захворювання. Титр АМА корелює зі ступенем активності, стадією та гістологічними проявами первинного біліарного цирозу. АМА можуть бути виявлені навіть на доклінічній стадії та не зникають протягом усього періоду захворювання. Найбільш типовим є виявлення антитіл проти мітохондріального аденін-нуклеотидного транслокатора (АНТ-антитіла) або мітохондріального АТФазного антигену М2 _. Діагностично значущим є титр 1:20 - 1:40. У деяких випадках у сироватці крові можуть бути виявлені антитіла до тиреоглобуліну, ревматоїдного фактора тощо.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Інструментальні дані

• УЗД печінки та жовчовивідних шляхів: збільшена печінка, незмінені великі жовчні протоки. Можливе виявлення каменів у жовчовивідних шляхах (у 20-30% пацієнтів).
• УЗД селезінки: спленомегалія.
• ФЕГДС: у стадії розвиненого цирозу печінки виявляються варикозні розширення вен стравоходу та шлунка.
• Біопсія печінки.

Ураження септальних або міжчасточкових жовчних проток є діагностичною ознакою, характерною для первинного біліарного цирозу. Ці жовчні протоки часто не візуалізуються під час біопсії печінки, але зазвичай чітко видно в тканині печінки, взятій під час відкритої біопсії. Такі біопсії виконуються все рідше та рідше, оскільки зменшується частота хірургічних втручань. Матеріал, отриманий під час біопсії, повинен досліджувати досвідчений патологоанатом.

Захворювання починається з пошкодження епітелію дрібних жовчних проток. Гістометричне дослідження показує, що жовчні протоки діаметром менше 70-80 мкм руйнуються, особливо на ранніх стадіях. Епітеліальні клітини набряклі, більш еозинофільні та мають неправильну форму. Просвіт жовчних проток нерівномірний, базальна мембрана пошкоджена. Іноді жовчні протоки розриваються. Навколо пошкодженої протоки виявляється клітинна інфільтрація лімфоцитами, плазматичними клітинами, еозинофілами та гістіоцитами. Часто утворюються гранульоми, зазвичай у 1 зоні.

Жовчні протоки руйнуються. Уздовж їх ходу відзначаються скупчення лімфоїдних клітин, і жовчні канальці починають проліферувати. Гілки печінкової артерії можна побачити в портальних зонах, але без супутніх жовчних проток. Фіброз поширюється за межі портальних зон, видно поступовий некроз. Гістохімічні методи дослідження виявляють відкладення значної кількості міді та міднозв'язаного білка. Фіброзні перегородки поступово руйнують архітектуру печінки, утворюються вузли регенерації. Останні часто розподілені нерівномірно, так що цироз видно в деяких ділянках біопсії, але не в інших. В деяких ділянках часточка структура не порушена. На ранніх стадіях холестаз обмежується зоною 1 (портальною).

Відкладення гіаліну, подібне до того, що спостерігається при алкогольній хворобі печінки, виявляється в гепатоцитах у 25% випадків.

Залежно від гістологічної картини можна виділити 4 стадії:

• I стадія – виражене ураження жовчних проток;
• II стадія – розростання жовчних проток;
• III стадія – рубцювання (септальний та мостоподібний фіброз);
• IV стадія – цироз. Значення такого поділу на стадії невелике, оскільки зміни в печінці є вогнищевими та відбуваються з різною швидкістю в різних її частинах. Між стадіями немає чітких відмінностей. Особливо важко розрізнити II та III стадії. Перебіг захворювання характеризується значною варіабельністю; за відсутності симптомів можна спостерігати картину, що відповідає запущеній III стадії. Більше того, багаторазові біопсії показали, що одна й та сама стадія може зберігатися протягом багатьох років.

• Радіоізотопна гепатографія з міченим 131I бенгальським рожевим виявляє виражене порушення видільної функції печінки.
• Інфузійна холангіографія (проводиться, коли гіпербілірубінемія не перевищує норму в 3-4 рази): виявляє незмінені позапечінкові жовчні протоки.

Діагностичні критерії

1. Інтенсивний свербіж шкіри, позапечінкові прояви (сухий синдром Шегрена, ревматоїдний артрит тощо).
2. Збільшення активності ферментів холестазу в сироватці крові в 2-3 рази порівняно з нормою.
3. Нормальні позапечінкові жовчні протоки на ультразвуковому та рентгенівському контрастному зображенні.
4. Виявлення антимітохондріальних антитіл у сироватці крові в титрі більше 1:40.
5. Підвищений рівень IgM у сироватці крові.
6. Характерні зміни при пункції печінки.

Діагноз первинного біліарного цирозу ставиться за наявності 4-го та 6-го критеріїв або 3-4 з перерахованих вище ознак. Також слід враховувати відсутність маркерів вірусів гепатиту B, C, D.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Програма опитування

1. Загальний аналіз крові, сечі та калу. Аналіз сечі на білірубін, уробілін, аналіз калу на стеркобілін.
2. Біохімічний аналіз крові: визначення загального білка та білкових фракцій, рівня амінотрансфераз, сулемової та тимолової проб; виявлення біохімічного холестатичного синдрому (визначення активності лужної фосфатази, γ-глутамілтранспептидази, 5-нуклеотидази, білірубіну, холестерину, ліпопротеїнів, НЕЖК, міді). Визначення сечовини та креатиніну.
3. Імунологічний аналіз крові: визначення вмісту та активності Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій, В-лімфоцитів, імуноглобулінів, антимітохондріальних антитіл, ревматоїдного фактора, антитіл до гладких м'язів, тиреоглобуліну, циркулюючих імунних комплексів.
4. УЗД печінки, жовчних проток, селезінки, нирок.
5. Радіоізотопна гепатографія.
6. ФЕГДС.
7. Лапароскопія з цілеспрямованою біопсією печінки; якщо лапароскопія неможлива, пункційна біопсія печінки під контролем УЗД.
8. Інфузійна холангіографія (при гіпербілірубінемії, що перевищує норму в 3-4 рази), якщо необхідна диференціальна діагностика з вторинним біліарним цирозом.

Диференціальна діагностика

Найчастіше первинний біліарний цироз печінки необхідно диференціювати від вторинного біліарного цирозу, первинного склерозуючого холангіту, хронічного активного гепатиту з холестатичним синдромом, раку печінки та жовчовивідних шляхів, а також холестазу, спричиненого прийомом ліків.

Диференціальна діагностика первинного біліарного цирозу печінки та активного гепатиту з синдромом холестазу може бути дуже складною на ранніх стадіях первинного біліарного цирозу за відсутності чіткої гістологічної картини, особливо враховуючи, що первинний біліарний цироз тривалий час протікає як хронічний деструктивний холангіт без явних ознак цирозу печінки.

Часто необхідно диференціювати первинний біліарний цироз від медикаментозного холестатичного гепатиту. На відміну від первинного біліарного цирозу, медикаментозний холестатичний гепатит характеризується:

• прийом в анамнезі ліків, що викликають холестаз (стероїдні анаболічні засоби, хлорпромазин, пероральні контрацептиви, метилтестостерон, хлорпропамід, бугамід, сульфаніламіди тощо);
• відсутність антимітохондріальних антитіл у крові;
• у біоптатах печінки руйнування міждолькових жовчних проток та клітинна інфільтрація портальних трактів менш виражені;
• Припинення прийому ліків призводить до зворотного розвитку холестатичного синдрому.

Часто необхідно диференціювати первинний біліарний цироз від механічної (підпечінкової) жовтяниці.

Основою діагностики в цих випадках є використання ультразвукового дослідження (виявлення каменів, пухлин, зовнішнього здавлення загальної печінкової протоки, загальної жовчної протоки), ретроградної холангіографії, комп'ютерної томографії, в діагностично неясних випадках застосовують лапароскопію і навіть лапаротомію.

Диференціальна діагностика первинного біліарного цирозу

Захворювання	Особливості	АМА	Біопсія печінки
ПБК	Жінки хворіють частіше Супроводжується свербінням Високий рівень ЩФ у сироватці крові	Виявляються	Травма жовчної протоки Скупчення лімфоїдних клітин Невеликий ступінчастий некроз Часточки інтактні. Перисептальний холестаз.
Первинний склерозуючий холангіт	Чоловіки хворіють частіше Пов'язаний з виразковим колітом Діагностується за допомогою холангіографії	Відсутній або в низькому титрі	Фіброз та проліферація жовчних проток Фіброз цибулевої шкірки проток
Холестатичний варіант саркоїдозу	Немає гендерних відмінностей у частоті. Чорношкірі хворіють частіше Супроводжується свербінням Високий рівень ЩФ у сироватці крові Зміни на рентгенограмі грудної клітки	Жоден	Велика кількість гранульом Помірні зміни жовчних протоків
Аутоімунна холангіопатія	Жінки хворіють частіше Високий рівень SF у сироватці крові Високий титр AHA у сироватці крові	Жоден	Травма жовчної протоки Скупчення лімфоїдних клітин Невеликий ступінчастий некроз
Холестатичні реакції на ліки	Анамнез Розвиток протягом 6 тижнів від початку прийому препарату Різкий старт	Жоден	Інфільтрація портальних трактів мононуклеарними клітинами, іноді еозинофілами; утворення гранульом та жирової інфільтрації

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Лікування первинного біліарного цирозу печінки

Цілі лікування включають зупинку або зворотний перебіг патології печінки, лікування ускладнень (хронічного холестазу та печінкової недостатності) та, зрештою, трансплантацію печінки. Слід уникати алкоголю та будь-яких гепатотоксичних препаратів. Урсодезоксихолева кислота (4,3–5 мг/кг перорально двічі на день або 3,25–3,75 мг/кг перорально чотири рази на день під час їжі) зменшує ураження печінки, подовжує виживання та відтерміновує трансплантацію печінки. Близько 20% пацієнтів не показують покращення біохімічних показників після 4 місяців лікування; у цих пацієнтів, ймовірно, спостерігається прогресування захворювання, і їм знадобиться трансплантація печінки протягом кількох років. Інші запропоновані препарати не покращують загальний клінічний результат або дають суперечливі результати; до цих препаратів належать глюкокортикоїди, пеніциламін, колхіцин, метотрексат, азатіоприн, циклоспорин та хлорамбуцил.

Свербіж можна контролювати за допомогою холестираміну (6-8 г перорально двічі на день). Деякі пацієнти зі свербінням реагують на урсодезоксихолеву кислоту та УФО; інші реагують на рифампіцин або антагоністи опіатних рецепторів, такі як налтрексон. Порушення всмоктування жирів може вимагати додаткового кальцію та вітамінів A, D, E та K. При остеопорозі препарати кальцію слід доповнювати вітаміном D, лікувальними фізичними вправами, бісфосфонатами, естрогенами або ралоксифеном. На пізніх стадіях може знадобитися лікування портальної гіпертензії або цирозу.

Трансплантація печінки дає відмінні результати. Загальним показанням є декомпенсована хвороба печінки: рецидивні кровотечі з варикозно розширених вен, рефрактерний асцит, сильний свербіж та печінкова енцефалопатія. Виживання через один рік після трансплантації печінки перевищує 90%; через 5 років - понад 80%. Первинний біліарний цироз рецидивує приблизно у 15% пацієнтів протягом перших кількох років, хоча цей факт не є клінічно значущим.

Симптоматичне лікування

Симптоматичне лікування первинного біліарного цирозу печінки проводиться всім пацієнтам для зменшення свербіння та стеатореї.

Втрата вітаміну D та кальцію через недостатнє надходження жовчі в кишечник призводить до остеомаляції, яку лікують додатковим прийомом вітаміну D та кальцію. Остеопороз зустрічається набагато частіше та має набагато більше клінічне значення. Його важко лікувати, але тим не менш вимагає кальцію, інсоляції та підвищеної фізичної активності. Можна призначати замісну гормональну терапію, хоча це підвищує ризик раку молочної залози. Лікування кальцитоніном виявилося неефективним.

Імунодепресанти

Їх ефективність низька, значно нижча, ніж при аутоімунному хронічному активному гепатиті, при якому призначення кортикостероїдів призводить до значного покращення. Азатіоприн, пеніциламін та хлорамбуцил виявилися неефективними. Застосування кортикостероїдів може зменшити клінічні прояви та покращити біохімічні показники, але пов'язане з посиленням резорбції кісткової тканини, через що їх використання небажане.

Невеликі дослідження показали, що циклоспорин А полегшує симптоми та покращує біохімічні показники. Дані біопсії печінки свідчать про уповільнення прогресування захворювання. Застосування цього препарату обмежене його нефротоксичністю та гіпертензивною дією; його тривале застосування є небезпечним.

Метотрексат у дозі 15 мг перорально один раз на тиждень також допомагає зменшити тяжкість симптомів та знизити рівень лужної фосфатази та білірубіну в сироватці крові. Біопсія печінки виявляє зменшення запалення. Прогностичний індекс Майо не змінюється. Побічні ефекти включають тенденцію до зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів, що вказує на оборотну мієлотоксичність. Інтерстиціальний пневмоніт виникає у 12-15% випадків та минає після припинення лікування та призначення кортикостероїдів. Метотрексат має незначний вплив на виживання. Вплив препарату на перебіг первинного біліарного цирозу дуже мінливий. Загалом, препарат не слід призначати при цьому захворюванні; він використовується лише в рамках поточних клінічних випробувань.

Колхіцин пригнічує синтез колагену та посилює його руйнування. У пацієнтів з первинним біліарним цирозом препарат покращує синтетичну функцію печінки, але не впливає на виживання. Колхіцин є недорогим препаратом і майже не має побічних ефектів, але його ефективність при первинному біліарному цирозі слід визнати мінімальною.

Урсодезоксихолева кислота – це нетоксична гідрофільна жовчна кислота для печінки, яка знижує можливу гепатотоксичність ендогенних жовчних кислот. Вона дорога та застосовується в загальній дозі 13-15 мг на 1 кг маси тіла двічі на день: після обіду та після вечері. Плацебо-контрольоване дослідження, проведене у Франції, показало, що урсодезоксихолева кислота уповільнює прогресування захворювання, збільшує виживаність та зменшує потребу в трансплантації печінки. Рівень білірубіну в сироватці крові знижується. При високому вихідному рівні білірубіну та наявності цирозу результати лікування були гіршими. Дослідження, проведене в Канаді, показало менш обнадійливі результати: рівень білірубіну в сироватці крові знизився, біохімічні показники покращилися, але клінічні прояви, гістологія печінки, виживаність або тривалість лікування до трансплантації печінки не змінилися. У дослідженні клініки Майо з використанням плацебо у пацієнтів, які отримували урсодезоксихолеву кислоту, спостерігалося лише невелике збільшення часу, необхідного для подвоєння рівня білірубіну в сироватці крові. Гістологія печінки залишилася незмінною. Результати були кращими на ранніх стадіях захворювання. Мета-аналіз усіх досліджень на цю тему показав значне, але невелике збільшення виживаності та часу до трансплантації печінки. Урсодезоксихолева кислота не є панацеєю для лікування первинного біліарного цирозу. Однак її слід призначати всім пацієнтам, крім тих, хто має термінальну стадію захворювання та має провести трансплантацію печінки. Рішення про лікування урсодезоксихолевою кислотою пацієнтів на ранніх стадіях безсимптомного перебігу захворювання є складним; рішення приймається індивідуалізовано з урахуванням вартості лікування.

Комбіноване лікування з нижчими дозами препаратів може бути ефективнішим, наприклад, можна поєднувати колхіцин та урсодезоксихолеву кислоту або урсодезоксихолеву кислоту та метотрексат.

Наразі не існує достатньо ефективної специфічної терапії первинного біліарного цирозу. На ранніх стадіях захворювання деяке покращення приносить призначення урсодезоксихолевої кислоти.

Проведені дослідження мали багато недоліків, вони були короткостроковими та брали участь у невеликій кількості пацієнтів. При захворюванні з таким тривалим та варіабельним перебігом важко виявити статистично значущі довгострокові ефекти будь-якого втручання. Будь-яке дослідження повинно вказувати кількість пацієнтів у кожній групі. На ранніх, безсимптомних стадіях захворювання пацієнти, які почуваються добре, взагалі не потребують лікування. При несприятливому прогнозі та запущеному захворюванні ефект від лікування також малоймовірний. Дослідження повинні включати групи на проміжних стадіях захворювання. При оцінці ефективності будь-якого лікування необхідно спиратися на результати великих контрольованих клінічних випробувань.

Кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу може розвинутися на ранніх стадіях, ще до розвитку справжнього вузлового цирозу. Тому не дивно, що портокавальне шунтування у таких пацієнтів дає позитивний ефект. Печінкова енцефалопатія розвивається рідко. Результати лікування пацієнтів з груп низького ризику особливо сприятливі. У деяких випадках ефективним є трансюгулярне внутрішньопечінкове портосистемне шунтування зі стентами.

Жовчні камені не слід видаляти, якщо вони не викликають значного болю або не розташовані в загальній жовчній протоці. Показання до холецистектомії дуже рідкісні, і пацієнти погано її переносять.

Трансплантація печінки

Трансплантація печінки показана, коли активність пацієнта значно знизилася, і він практично не може виходити з дому. Показаннями до трансплантації печінки також є нестерпний свербіж, асцит, печінкова енцефалопатія, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу та рецидивуючі інфекції. Трансплантація є більш успішною та економічно ефективною, якщо її проводять на ранніх стадіях захворювання. Пацієнтів, ймовірно, слід направити до центру трансплантації печінки, коли рівень білірубіну в сироватці крові становить 150 мкмоль/л (9 мг%).

Виживаність після трансплантації значно зростає. Однорічна виживаність після трансплантації печінки становить 85-90%, а 5-річна виживаність сягає 60-70%. У 25% випадків потрібна повторна трансплантація, зазвичай через розвиток синдрому зникаючої жовчної протоки. Після операції стан пацієнтів часто значно покращується.

Хоча титр AMA у сироватці крові знижується протягом перших кількох місяців, згодом він знову зростає. Захворювання, ймовірно, рецидивує внаслідок пошкодження трансплантованої печінки. В одній групі гістологічні ознаки рецидиву через 1 рік після трансплантації були виявлені у 16% пацієнтів. Симптоми захворювання зазвичай були відсутні, хоча у деяких пацієнтів з'явився свербіж.

Протягом перших 1-3 місяців щільність кісткової тканини зменшується, що може мати катастрофічні наслідки. Остеопороз, ймовірно, спричинений постільною режимом та кортикостероїдною терапією. Через 9-12 місяців після трансплантації починається формування нової кісткової тканини та збільшення її щільності.

Імунна холангіопатія

Майже у 5% пацієнтів з початком захворювання, що нагадує первинний біліарний цироз, АМА в сироватці крові не виявляються. Водночас у сироватці крові виявляються високі титри АГА та антитіла до актину. Клінічні прояви захворювання зазвичай відсутні. Гістологічні зміни в печінці відповідають картині при первинному біліарному цирозі. Призначення преднізолону призводить до деякого покращення клінічних та біохімічних показників. Гістологічно спостерігається зменшення запалення в печінці, але ураження жовчних проток зберігається, а рівень ГГТП у сироватці крові дуже високий. Захворювання в цих випадках є поєднанням первинного біліарного цирозу та аутоімунного хронічного гепатиту.

Прогноз

Перебіг первинного біліарного цирозу за відсутності симптомів непередбачуваний, що створює значні труднощі в діагностиці захворювання у пацієнта та членів його родини. У деяких випадках симптоми взагалі не розвиваються, а в інших відзначається прогресуюче погіршення стану. Наразі пацієнтів з первинним біліарним цирозом у термінальній стадії можна врятувати за допомогою трансплантації печінки.

Тривалість життя при безсимптомному первинному біліарному цирозі не зменшується порівняно з популяцією. Періоди розвитку симптомів, описані в літературі, значно варіюються, що, ймовірно, визначається характеристиками досліджуваних груп пацієнтів та методами дослідження. Тривалість захворювання залежить від часу постановки діагнозу. Спеціалізовані центри, такі як клініка Майо або Королівська безкоштовна лікарня, зазвичай приймають пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тому ймовірність клінічних проявів у них вища, ніж у пацієнтів у регіональних центрах, таких як Осло чи Ньюкасл. Загалом, клінічні прояви у пацієнтів з безсимптомним первинним біліарним цирозом розвиваються через 2-7 років.

У разі клінічних проявів особливо важливий прогноз, оскільки він дозволяє визначити оптимальний час для трансплантації печінки. Якщо рівень білірубіну в сироватці крові постійно вищий за 100 мкмоль/л (6 мг%), тривалість життя пацієнта не перевищуватиме 2 років. Крім того, виживання знижується за наявності клінічних проявів, у пацієнтів похилого віку, з гепатоспленомегалією, асцитом та рівнем альбуміну в сироватці крові нижче 435 мкмоль/л (3 г%). Прогноз погіршується, якщо при гістологічному дослідженні виявляються ступінчастий некроз, холестаз, мостоподібний фіброз та цироз.

Варикозне розширення вен розвивається у 31% пацієнтів в середньому через 5,6 років, і 48% з них згодом кровоточать. Ймовірність варикозного розширення вен вища за наявності високого рівня білірубіну в сироватці крові та значних гістологічних змін. При виявленні варикозно розширених вен стравоходу 1-річна виживаність становить 83%, а 3-річна виживаність – 59%. Після першої кровотечі 1-річна виживаність становить 65%, а 3-річна виживаність – 46%.

Жодна модель не може точно оцінити виживання окремого пацієнта. Ці моделі не враховують низку факторів, що відображають динаміку захворювання. Вони не можуть передбачити раптові ускладнення, що загрожують життю, такі як кровотеча з варикозного розширення вен.

Термінальна стадія триває приблизно 1 рік і характеризується швидким погіршенням жовтяниці зі зникненням як ксантом, так і свербежу. Рівень сироваткового альбуміну та загального холестерину знижується. Розвиваються набряки та асцит. Термінальна стадія характеризується епізодами печінкової енцефалопатії з важко зупиняється кровотечею, зазвичай з варикозно розширених вен стравоходу. Смерть також може настати внаслідок супутньої інфекції, іноді сепсису, спричиненого грамнегативними бактеріями.

Первинний біліарний цироз зазвичай прогресує до термінальної стадії протягом 15-20 років, хоча цей проміжок часу варіюється. Первинний біліарний цироз може не впливати на якість життя протягом багатьох років. У безсимптомних пацієнтів клінічні ознаки зазвичай з'являються через 2-7 років, але можуть з'явитися і через 10-15 років. Після появи клінічних симптомів середня виживаність становить 10 років. Прогностичні ознаки швидкого прогресування захворювання включають швидке погіршення симптомів, прогресування гістологічних змін, похилий вік, появу набряків, наявність супутніх аутоімунних захворювань та зміни рівня білірубіну, альбуміну, протромбінового часу або міжнародного нормалізованого співвідношення (МНО). Прогноз несприятливий, якщо зникає свербіж шкіри, зменшуються ксантоми, а рівень холестерину в сироватці крові знижується.

Первинний біліарний цироз – це аутоімунне захворювання печінки, що характеризується прогресуючим руйнуванням внутрішньопечінкових жовчних проток, що призводить до холестазу, цирозу та печінкової недостатності. Пацієнти зазвичай безсимптомні при обстеженні, але можуть скаржитися на втому або мати ознаки холестазу (наприклад, свербіж, стеаторея) та цирозу (наприклад, портальна гіпертензія, асцит). Лабораторні дослідження показують холестаз, підвищений рівень IgM та характерні антимітохондріальні антитіла в сироватці крові. Біопсія печінки зазвичай необхідна для підтвердження діагнозу та стадії захворювання. Лікування включає урсодезоксихолеву кислоту, холестирамін (від свербежу), додаткові жиророзчинні вітаміни та, якщо захворювання прогресує, трансплантацію печінки.

[ 44 ]