Первинний біліарний цироз печінки

Біліарний цироз печінки - особлива форма цирозу печінки, що розвивається в зв'язку з тривалим ураженням жовчних шляхів і холестазом. Первинний біліарний цироз печінки - аутоімунне захворювання печінки, що починається як хронічний деструктивний негнійний холангіт, які тривалий час протікає без вираженої симптоматики, що приводить до розвитку тривалого холестазу і лише на пізніх стадіях до формування цирозу печінки.

Вперше захворювання було описано Аддисоном і Галлом в 1851 р, а потім - Ханоя. Через високого рівня холестерину в сироватці і наявності ксантом на шкірі захворювання стали називати Ксантоматозние біліарним цирозом. Термін «первинний біліарний цироз» запропонували Аренс і співавт. Цей термін не зовсім точний, так як на ранніх стадіях захворювання вузли регенерації не виявляються і цирозу ще немає. Більш правильним було б назва «хронічний негнійний деструктивний холангіт», однак воно не витіснило загальноприйнятий термін «первинний біліарний цироз».

[1], [2], [3]

Епідеміологія

Первинний біліарний цироз печінки (ПБЦ) є найбільш частим хронічним холестатичним захворюванням печінки у дорослих. Більше 90% випадків зустрічається у жінок у віці 35-70 років. Поширеність захворювання - 23-25 хворих на 1 млн. Дорослого населення. Відзначається групова захворюваність в сім'ях.

Первинний біліарний цироз зустрічається по всьому світу. Захворюваність в різних країнах і в різних областях однієї країни істотно відрізняється. Збільшення захворюваності пов'язано з підвищенням обізнаності лікарів, поліпшенням діагностики, зокрема з можливістю постановки реакції на сироваткові АМА, і виявленням хворих на ранніх стадіях захворювання, що протікають з мінімальною симптоматикою. Захворювання може мати сімейний характер; первинний біліарний цироз описаний у сестер, близнюків, у матерів і дочок. У Нью-Йорку частота розвитку первинного біліарного цирозу в сім'ях склала 1,33%, а в Лондоні - 5,5%. Зазвичай захворювання передається від матерів дочкам, причому в другому поколінні воно розвивається в більш молодому віці. У родичів хворих частіше, ніж в популяції, зустрічаються циркулюючі АМА.

У дослідженні, проведеному в Шеффілді (Англія), був виявлений зв'язок первинного біліарного цирозу з певним джерелом водопостачання. Однак особливих факторів, пов'язаних з цим джерелом, виявити не вдалося. У дослідженні, виконаному в Онтаріо (Канада), расової та географічної схильності не спостерігалося. Для уточнення ролі цих чинників потрібні додаткові епідеміологічні дослідження.

Існує зв'язок між захворюваністю первинного біліарного цирозу і антигенами гістосумісності. Серед білого населення США, що хворіє на первинний біліарний цироз, часто виявлявся антиген HLA-DRw8.

Антиген C4A-QO і аллель HLA класу III виявляються при багатьох аутоімунних захворюваннях. При генетичному типування аллель C4A-QO виявлявся частіше, ніж у здорових осіб, і досить значна частина хворих на первинний біліарний цироз мали і DRw8, і аллели C4A-QO. У матері і двох сестер, які страждали на первинний біліарний цироз, гаплотип антигенів гістосумісності виявився однаковим. Антигени HLA класу III відносяться до системи комплементу. Це дозволяє пояснити часткову недостатність С4а-компонента комплементу у хворих з первинним біліарним цирозом. Крім того, у німців виявлений зв'язок первинного біліарного цирозу з генотипом DRB1 * 0301 HLA, а у японців - з DRB1 * 0803 HLA.

Всі ці спостереження важко об'єднати. Вони показують, що в патогенезі первинного біліарного цирозу значну роль відіграє Імуногенетичний фон, що обумовлює спадкову схильність. Не можна виключити значення факторів середовища, особливо інфекцій; ці фактори впливають переважно на схильних до захворювання осіб.

[4], [5], [6], [7], [8]

Причини первинного біліарного цирозу печінки

Його причина невідома, але є підозра на аутоімунний механізм, так як більш ніж в 95% випадків виявляються антитіла до антигенів, розташованим на внутрішніх мітохондріальних мембранах. Ці антимітохондріальні антитіла не є цитотоксичними і не залучені в руйнування жовчних проток.

CD4 nCD8 Т-лімфоцити є типовими медіаторами запалення в шарі епітелію дрібних жовчних проток. Спостерігається проліферація жовчних проток. Жовчні кислоти підтримують і викликають запалення паренхіми печінки, приводячи до розвитку фіброзу в перипортальних зонах. В кінцевому підсумку, запалення зменшується, а фіброз печінки прогресує в цироз.

Причини первинного біліарного цирозу печінки невідома. Певну роль можуть грати генетичні фактори, доказом чого служать сімейні випадки захворювання, правда, частота їх невелика (1-7%).

Первинний біліарний цироз печінки - приклад порушення иммунорегуляции, при якому втрачається толерантність до тканин, що несе велику кількість антигенів гістосумісності. Як і чому в жовчних протоках відбуваються ці порушення і яка природа цих «аутоантигенов», невідомо. Пусковими факторами иммунопатологической реакції можуть послужити вірусні, бактеріальні, деякі інші неоантигени, можливо, просто порушення иммунорегуляции.

Багато в чому первинний біліарний цироз нагадує хвороба «трансплантат проти господаря», що спостерігається, наприклад, після пересадки кісткового мозку, коли імунна система стає сенсибілізованої до чужорідних білків системи HLA. При цих захворюваннях в жовчних протоках розвиваються подібні структурні зміни. Уражаються інші протоки, епітелій яких містить велику кількість антигенів класу II HLA, наприклад протоки слізних залоз і підшлункової залози. Захворювання може протікати по типу сухого синдрому.

У хворих на первинний біліарний цироз печінки часто виявляються HLADR3, DR4, DR2.

[9], [10], [11], [12]

Фактори ризику

Первинний біліарний цироз печінки пов'язаний з іншими аутоімунними захворюваннями, такими як ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, CREST-синдром, аутоімунний тиреоїдит і тубулярний нирковий ацидоз, при яких також передбачається аутоімунний механізм розвитку.

[13], [14], [15]

Патогенез

Основні патогенетичні фактори первинного біліарного цирозу:

1. Розвиток аутоімунних реакцій, спрямованих проти жовчних проток.

В основі первинного біліарного цирозу печінки лежать асептичний аутоімунний деструктивний холангіт і холангіоліт, що пов'язано з утворенням аутоантитіл до внутрішньопечінковим жовчних шляхах (междольковим і септальних жовчних протоках). В якості мішені імунної агресії виступають антигени головного комплексу гістосумісності (HLA) жовчних проток. На мембранах біліарного епітелію під впливом гіперпродукції у-інтерферону Т-лімфоцитами і натуральними кілерами відбувається експресія антигенів HLA I і II класів. В результаті клітини жовчних проток стають об'єктом впливу цитотоксичних Т-лімфоцитів і антитіл. Основними антитілами, що мають провідне патогенетичне значення, є антитіла до внутрішньої мембрані жовчних проток - антимітохондріальні антитіла. В даний час відомі антитіла до 9 антигенів внутрішньої і зовнішньої мітохондріальної мембрани. Антитіла до антигену внутрішньої мембрани мітохондрій М ₂ виявляють майже у всіх випадках первинного біліарного цирозу печінки і вважають їх патогномонічними. Антімітоховдріальние антитіла (до антигену мітохондрій М ₄ ) виявляються при первинному біліарному цирозі печінки, що поєднується з аутоімунним гепатитом, до антигену мітохондрій М ₈ - при швидкопрогресуючих формі первинного біліарного цирозу печінки, до антигену М ₉ - на ранніх стадіях первинного біліарного цирозу печінки.

Антимітохондріальні антитіла відносяться до класу IgM. Формуються імунні комплекси, що містять гепатобілі-арні і мітохондріальні антигени, антимітохондріальні антитіла і С3-фракцію комплементу. Імунні комплекси у великій кількості циркулюють в крові і відкладаються в жовчних протоках, викликаючи імунне запалення - аутоімунний небактерійний холангіт і холангіоліт. Зірчасті ретикулоендотеліоцитів (клітини Купфера) при первинному біліарному цирозі печінки не здатні елімінувати імунні комплекси, що створює передумови для тривалої персистенції імунного запалення.

Антимітохондріальні антитіла (АМА) виявляються в крові майже 100% хворих з первинним біліарним цирозом. Вони не є органі- або видоспецифічними. Антигени, проти яких спрямовані ці антитіла, знаходяться на внутрішній мембрані мітохондрій. Для сироватки хворих з первинним біліарним цирозом специфічний антигенний компонент М2. Виявлено чотири антигенних поліпептиду М2, всі вони входять до складу піруват-дегідрогеназну (ПДГ) комплексу ферментів мітохондрій. El-2-оксокіслотодегідрогеназний комплекс з молекулярною масою 50 кДа, Е2 - комплекс дігідроліпоамідацілтрансферази з молекулярної масою 74 кДа, Е3-2-оксоглутаратний комплекс з молекулярною масою 50 кДа. У ПДГ входить і білок Х (52 кДа), який перехресно реагує з Е2. Е2 і компоненти комплексу М2 можна виявляти за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА). Це дослідження дозволяє діагностувати первинний біліарний цироз в 88% випадків. Його специфічність складає 96%. При відсутності антитіл до М2 в сироватці діагноз первинний біліарний цироз малоймовірний. Проведення специфічного чутливого ІФА далеко не завжди можливо; в таких випадках зазвичай проводять дослідження сироватки на антитіла до мітохондрій за допомогою непрямої імунофлюоресценції, використовуючи як субстрат нирку щура. Це складна методика, яка в лабораторіях, які не мають достатнього досвіду, може дати помилково негативні результати.

Існують інші мітохондріальні антигени і антитіла. Анти-М9-антитіла виявляють на ранніх стадіях первинного біліарного цирозу, їх можна виявити також у здорових родичів хворих і у лаборантів, які працюють з сироваткою хворих з первинним біліарним цирозом. Анти-М9-антитіла є у 10-15% здорових людей. При наявності М2 можуть виявлятися також М4 і М8; можливо, їх наявність свідчить про більш прогресуючому перебігу захворювання. М3 пов'язують з реакціями на ліки, Мб - з прийомом іпроніазіда, а М5 - з системними захворюваннями сполучної тканини.

Антинуклеарних антитіла (AHA) до поліпептид з молекулярною масою 200 кДа викликають перинуклеарное світіння у 29% хворих з первинним біліарним цирозом. Їх зв'язок з АМА при первинному біліарному цирозі не з'ясована.

Поряд з антимітохондріальні антитіла при первинному біліарному цирозі печінки виявляються і інші антитіла: антинуклеарні (в 20-40% випадків); антитіла до компонентів гладкої мускулатури (в 10-50%); антитіла до компонентів жовчних проток (в 60%); ревматоїдний фактор; антитиреоїдні, антилімфоцитарними, антитромбоцитарні антитіла; антитіла до рибонуклепротеіну, до ацетилхолінових рецепторів. Однак найбільш характерні антимітохондріальні антитіла, вони виявляються у 80-100% хворих первинному біліарному цирозі печінки.

2. Експресія міжклітинних адгезивних молекул на епітеліальних клітинах біліарних канальців.

В останні роки встановлена велика патогенетична роль певного класу клітинних мембранних білків - міжклітинних адгезивних молекул (МКАМ). Індукція і підтримку Т-клітинної цитотоксичності в епітелії біліарних канальців здійснюється за допомогою адгезії лімфоцитів до клітин-мішеней і імуноцитів. У свою чергу адгезія лімфоцитів реалізується через взаємодію лейкоцитарного антигену і міжклітинних адгезивних молекул МКАМ-1 і МКАМ-2.

Експресія МКАМ-1 на епітеліальних клітинах біліарних канальців спостерігається тільки у хворих на первинний біліарний цироз печінки і первинним склерозуючий холангітом.

МКАМ-1 є ключовим медіатором адгезії лімфоцитів, отже, підвищена експресія цих молекул в межлобулярнихдуктулах збільшує їх пошкодження, опосередковане 1-клітинами.

3. Розвиток гіперчутливості уповільненої типу.

У відповідь на мітохондріальні антигени епітелію жовчних проток розвивається реакція гіперчутливості уповільненого типу, яка викликає цитоліз епітелію жовчних шляхів (антігенспеціфіческую або антителозависимой-К-клітинний). Цьому сприяє експресія МКАМ-1 на епітеліальних клітинах біліарних канальців.

4. Порушення в субпопуляція Т-лімфоцитів.

У хворих на первинний біліарний цироз печінки розвивається вроджений або набутий дефіцит Т-супресорної функції лімфоцитів і значне підвищення активності Т-лімфоцитів-хелперів, що сприяє розвитку аутоімунних реакцій по відношенню до компонентів біліарних канальців.

5. Порушення метаболізму жовчних кислот.

Пошкодження епітелію жовчних ходів призводить до вступу жовчних кислот в перідуктулярние простору, що сприяє розвитку запальних реакцій, фіброзу, формування цирозу печінки.

[16], [17], [18]

Симптоми первинного біліарного цирозу печінки

Приблизно у 30-50% пацієнтів захворювання починається без клінічних проявів; первинний біліарний цироз печінки виявляється випадково щодо змін до функціональних печінкових тестах, при цьому зазвичай визначається підвищення лужної фосфатази. Симптоми або ознаки можуть з'являтися на будь-якій стадії захворювання і включати втому або симптоми холестазу (і, як результат, мальабсорбцію жиру і дефіцит вітамінів, остеопороз), гепатоцелюлярної дисфункції або цирозу печінки. Симптоми зазвичай з'являються поступово. Свербіж шкіри, втома або обидва ознаки разом є початковими симптомами у більш ніж 50% пацієнтів і можуть випереджати появу інших симптомів на місяці або роки. Інші загальні ознаки при розвитку захворювання включають збільшення печінки, ущільнення, легку хворобливість (25%); спленомегалию (15%); гиперпигментацию (25%); ксантелазми (10%) і жовтяницю (10%). В кінцевому підсумку, розвиваються всі симптоми і ускладнення цирозу печінки. Також можуть розвинутися периферична нейропатія та інші аутоімунні порушення, пов'язані з ПБЦ.

Первинний біліарний цироз печінки хворіють переважно жінки, частіше у віці 35-50 років. Чоловіки хворіють на первинний біліарний цироз дуже рідко. Хворіють переважно жінки, частіше у віці 35-50 років. Чоловіки хворіють на первинний біліарний цироз дуже рідко.

Захворювання починається раптово, частіше за все з свербежу, не супроводжується жовтяницею. Спочатку хворі, як правило, звертаються до дерматолога. Жовтяниця може бути відсутнім, але в більшості випадків вона розвивається протягом 6 міс - 2 років після появи сверблячки. Приблизно у чверті випадків жовтяниця і свербіння з'являються одночасно. Розвиток жовтяниці до появи свербежу спостерігається вкрай рідко; наявність жовтяниці без сверблячки нехарактерно для будь-якій стадії захворювання. Сверблячка може з'явитися під час вагітності і бути розцінений як холестатичнажовтуха останнього триместру. Хворих часто турбують постійні болі в правому верхньому квадранті живота (17%). Згодом вони можуть зникнути. Для уточнення діагнозу необхідно ендоскопічне дослідження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Часто відзначається підвищена стомлюваність.

Початкова стадія первинного біліарного цирозу

1. Свербіж шкіри - найхарактерніший симптом початкового періоду первинного біліарного цирозу. Спочатку свербіж шкіри може бути непостійним, потім стає постійним, болісним, що посилюється вночі і після теплої ванни.

Найчастіше свербіж шкіри поєднується з жовтяницею, але у деяких хворих він передує жовтяниці, яка може з'явитися лише через кілька місяців і навіть років. Свербіж шкіри супроводжується расчесами, а нерідко і інфікуванням шкіри. Сверблячка настільки сильно турбує хворих, що може здаватися нестерпним, хворі чухаються навіть уві сні. Свербіж шкіри обумовлений накопиченням в крові жовчних кислот і роздратуванням ними шкірних нервових закінчень. Передбачається також, що печінка виробляє особливі речовини - прурітогени, що викликають свербіж шкіри. Спостерігається ліхенізація шкіри (потовщення, огрубіння, подчеркнутость її малюнка).

2. Темно-коричнева пігментація шкіри - спостерігається у 55-60% хворих в початковій стадії хвороби. Вона обумовлена відкладенням меланіну, з'являється спочатку в області лопаток, потім в області разгибательной поверхні суглобів і на інших ділянках тіла.
3. Повільно наростаюча жовтяниця холестатичного типу - в ранньому періоді первинного біліарного цирозу зустрічається приблизно у 50% хворих. Швидко наростаюча жовтяниця в ранньому періоді захворювання вважається прогностично несприятливою ознакою, що свідчить про високу активність і швидкому прогресуванні захворювання.
4. Ксантелазми - спостерігаються у 20-35% хворих. Вони являють собою підносяться над шкірою утворення жовтого кольору м'якої консистенції, обумовлені відкладенням холестерину. Ксантелазми локалізуються переважно в області верхніх повік, але можуть виявлятися також на долонях, грудях, спині, разгибательной поверхні ліктів, колінних суглобів, сідницях.
5. Позапечінковіпрояви - «печінкові долоні», «судинні зірочки» в початковому періоді первинного біліарного цирозу зустрічаються дуже рідко (лише в окремих хворих).
6. Гепатомегалия - характерна ознака первинного біліарного цирозу, виявляється у більшості хворих. Печінка виступає з-під краю реберної дуги на 2-3 см, вона щільна, край її гладенький, загострений.
7. Спленомегалія - виявляється у 50-60% хворих, ступінь спленомегалії невелика, ознак гиперспленизма немає.
8. Неспецифічні симптоми - в початковій стадії первинного біліарного цирозу можуть спостерігатися болі в області правого підребер'я, в суглобах, міалгії, диспепсичні явища (відсутність апетиту, нудота, гіркота в роті), можливе підвищення температури тіла.

Розгорнута стадія первинного біліарного цирозу

1. Загальні симптоми (неспецифічні прояви). В розгорнутій стадії первинного біліарного цирозу неспецифічні симптоми захворювання різко виражені. Хворих турбує різко виражена загальна слабкість, підвищення температури тіла до субфебрильних цифр (іноді до фебрильних), значне зниження маси тіла, відсутність апетиту.
2. Свербіж шкіри, зміни шкіри та її придатків. У цій стадії триває болісний свербіж шкіри. Пігментована шкіра потовщується, грубіє, особливо в області долонь і на підошвах, в далеко зайшла стадії з'являється щільний набряк шкіри (нагадує склеродермію, схожість ще більше підсилює пігментація). Видно сліди численних расчесов, які можуть інфікуватися. Часто спостерігаються вогнища депігментації (нагадують вітіліго), папульозна, везикулярна висип, після розтину бульбашок залишаються скоринки. Можлива пігментація нігтів і потовщення їх у вигляді часових скелець, кінцеві фаланги пальців кистей товщають у вигляді барабанних паличок. У рідкісних випадках відзначається посилений ріст волосся на обличчі і кінцівках. Характерні ксантелазми. Характерно поява «печінкових долонь» і «судинних зірочок».
3. Збільшення печінки і селезінки. В розгорнутій стадії первинного біліарного цирозу печінка різко збільшується, стає щільною, край її загострюється. Значно збільшуються розміри селезінки, у деяких хворих розвивається синдром гиперспленизма (панцитопенія).
4. Синдром портальної гіпертензії. В розгорнутій стадії первинного біліарного цирозу характерно розвиток синдрому портальної гіпертензії, зокрема, визначаються варикозно розширені вени стравоходу і шлунка, можливі кровотечі з них. Однак асцит в цій стадії буває нечасто, він більш характерний для заключної (термінальної) стадії хвороби.
5. Синдром мальабсорбції жиророзчинних вітамінів. Порушення секреції і екскреції жовчі призводить до атрофії ворсинок тонкого кишечника і розвитку синдрому мальабсорбції жиророзчинних вітамінів D, А, К. Дефіцит вітаміну D проявляється наступної симптоматикою:

• розвивається остеопороз, для якого характерні болі в суглобах ( «біліарний ревматизм»), кістках, ребрах, хребцях; патологічні переломи; кіфози; виявлення зон розрідження кісткової тканини на рентгенограмах кісток (ребер, лопаток, тазу, шийки ребра і ін.).
• руйнується тверда пластина зубів, розхитуються і випадають зуби.

Зменшення всмоктування вітаміну А сприяє трофічних порушень шкіри, збільшення її сухості, а також порушень зору.

Порушення всмоктування вітаміну К сприяє розвитку геморагічного синдрому, що посилюється також порушенням синтезу в печінці протромбіну та інших прокоагулянтов.

6. Системні прояви. Для розгорнутої стадії первинного біліарного цирозу закономірна також системність уражень різних внутрішніх органів:

• синдром Шегрена виявляється у 70-100% хворих при наявності вираженого холестазу. Прояви синдрому Шегрена можуть виявитися слабко виражені і нерозпізнаними, тим більше, що в суб'єктивної симптоматиці хвороби домінує інтенсивний свербіж шкіри.
• ендокринні порушення проявляються порушенням функції яєчників у жінок (аменорея, дисменорея), порушенням функції яєчок у чоловіків (зниження libido sexualis, статева слабкість, редукція вторинних статевих ознак, атрофія яєчок, зменшення розмірів статевого члена); розвитком гіпофункції кори надниркових залоз; гіпоталамуса; недостатністю инкреторной функції підшлункової залози у вигляді порушеної толерантності до глюкози або манифестного цукрового діабету;
• ураження легень у вигляді дифузного пневмосклерозу (деформація легеневого малюнка, тяжістие, петлясті, ніздрюваті тіні на рентгенограмах легких) і фиброзирующего альвеолита.
• ураження нирок характеризується розвитком гломерулонефриту, тубулоинтерстициального нефриту;
• порушення функції системи травлення проявляється хронічним гастритом, дуоденітом, розвитком дуоденостаза, гіпотонією тонкої кишки. Нерідко розвивається хронічний панкреатит із зниженням секреторної функції підшлункової залози і стеатореей;
• збільшення периферичних лімфовузлів.

Системні прояви первинного біліарного цирозу обумовлені перехресними імунними реакціями, що розвиваються внаслідок спільності тканинних антигенів жовчних проток, слинних залоз, нирок, інших внутрішніх органів і ендокринних залоз, а також у зв'язку з наявністю васкуліту різних органів.

7. Хвороби, що супруводжують.

Описано поєднання первинного біліарного цирозу майже з усіма відомими на аутоімунні захворювання. Особливо часто він поєднується з системними захворюваннями сполучної тканини, зокрема на ревматоїдний артрит, дерматомиозитом, змішаним захворюванням сполучної тканини і системний червоний вовчак.

У 4% випадків первинного біліарного цирозу поєднується зі склеродермією, може поєднуватися і з CREST-синдромом. Склеродермия зазвичай обмежується склеродактилія, можуть залучатися лице, передпліччя і гомілки. Зустрічається кератокон'юнктивіт. У цих хворих зазвичай виявляються Ro-антитіла з молекулярної масою 20-52 кДа. Сухість у роті і в очах виявляється майже у 75% хворих; в деяких випадках в поєднанні з артритом ці прояви становлять повний синдром Шегрена.

Інші супутні шкірні ураження включають імунокомплексний капілярів і червоний плоский лишай. Аутоімунний тиреоїдит розвивається приблизно в 20% випадків. Описано розвиток дифузного токсичного зобу.

Можлива атрофія війок тонкої кишки, що нагадує целіакію. Іншим рідкісним поєднаним захворюванням може бути виразковий коліт.

Показана можливість розвитку при первинному біліарному цирозі аутоімунної тромбоцитопенії і появи аутоантитіл до рецепторів інсуліну.

Ускладнення з боку нирок включають IgM-асоційований мембранозний гломерулонефрит.

В результаті відкладення міді в дистальних ниркових канальцях може розвиватися нирковий канальцевий ацидоз. Іншими проявами пошкодження канальців нирок можуть служити гіпоурікемія і гіперурикозурія. У 35% випадків розвивається бактеріурія, яка може протікати безсимптомно.

Описано поєднання первинного біліарного цирозу з селективної недостатністю IgA. Це показує, що IgA-залежні імунні механізми не беруть участі в патогенезі захворювання.

Ризик розвитку раку молочної залози у хворих з первинним біліарним цирозом в 4,4 рази більше, ніж в популяції.

Виявлено поєднання первинного біліарного цирозу з поперечним міелітом, що розвиваються внаслідок ангіїт і некротизуючої миелопатии. Часто зустрічається зміна пальців у вигляді барабанних паличок, може розвинутися гіпертрофічна остеоартропатія.

В результаті зниження відтоку жовчі, а можливо, і імунного ушкодження панкреатичного протока розвивається недостатність підшлункової залози.

Камені жовчних проток, зазвичай пігментного типу, при ЕРХПГ спостерігалися в 39% випадків. Іноді вони супроводжуються клінічними проявами, але рідко переміщаються в загальний жовчний протік.

Порушення газообміну в легенях, мабуть, пов'язані з виявляються при рентгенологічному дослідженні вузликами і інтерстиціальним фіброзом. При біопсії легень виявляють ураження інтерстиціальної тканини легенів. Крім того, описано утворення в інтерстиції легень гігантоклітинних гранульом. У таких хворих часто розвивається синдром Шегрена з утворенням Ro-антитіл.

CREST-синдром супроводжується інтерстиціальним пневмонітом і ураженням легеневих судин.

При комп'ютерної томографії у 81% хворих в шлунково-печінкової зв'язці і в воротах печінки виявляються збільшені (лімфатичні) вузли. Спостерігається збільшення також околосердечной і брижових вузлів.

У чоловіків первинний біліарний цироз може поєднуватися з лімфогранулематозом, раком товстої кишки, бронхів, передміхурової залози.

Термінальна стадія первинного біліарного цирозу

Клінічні прояви в термінальній стадії (стадії декомпенсованої печінкової недостатності і портальної гіпертензії) ті ж, що і в II стадії, але значно більш виражені і неухильно прогресуючі. Крім того, характерні виражені явища декомпенсированной портальної гіпертензії (набряки, асцит, кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу, шлунка, гемороїдальних вен), виснаження хворих, важко протікає синдром мальабсорбції, ураження нирок.

В термінальній стадії можливе зменшення і навіть зникнення свербежу. Прогресує печінкова, гепаторенальний недостатність, розвивається важка печінкова енцефалопатія, яка закінчується печінковою комою.

Основними причинами смерті хворих на первинний біліарний цироз є печінкова кома, кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу, шлунка.

«Бессимптомний» хворий

Широке поширення автоматизованих біохімічних досліджень призвело до більш частого виявлення випадків захворювання на безсимптомній стадії, зазвичай по підвищенню рівня лужної фосфатази в сироватці. При біопсії печінки, проведеної у осіб з титром АМА 1:40 і вище, майже завжди виявляються зміни, зазвичай відповідні картині первинного біліарного цирозу, навіть якщо обстежуваного нічого не турбує і рівень лужної фосфатази в сироватці нормальний.

Первинний біліарний цироз може бути діагностований у хворих, що проходять обстеження з приводу захворювань, які можуть поєднуватися з ним, наприклад з приводу системних захворювань сполучної тканини або захворювань щитовидної залози, а також при обтяжений сімейний анамнез.

При клінічному обстеженні ознаки захворювання можуть бути відсутні. АМА виявляються завжди. Рівень лужної фосфатази і білірубіну в сироватці може бути нормальним або злегка підвищеним. Рівень холестерину і трансаміназ може бути незміненим.

[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Перебіг первинного біліарного цирозу

Тривалість життя хворих при безсимптомному перебігу зазвичай становить 10 років. При клінічних проявах захворювання і жовтяниці тривалість життя становить близько 7 років.

Внаслідок стеатореи може розвиватися діарея. Повільно зменшується маса тіла. Хворих найбільше турбує стомлюваність, але їх звичайний спосіб життя, як правило, не порушується. Захворювання протікає без лихоманки; біль в животі спостерігається рідко, але може бути тривалою.

Часто спостерігаються ксантоми на шкірі, які іноді з'являються гостро, проте в багатьох випадках хвороба протікає без утворення ксантом; в термінальній стадії захворювання ксантоми можуть зникнути.

Шкіра на пальцях, щиколотках і гомілках потовщується і грубіє. Ксантоматоз може викликати периферичну поліневропатію, яка проявляється болями в пальцях рук (особливо при відкриванні дверей) і ніг. На спині може зберігатися область неушкодженою шкіри у вигляді крил метелика, до якої неможливо дотягнутися і на якій немає слідів расчесов.

Зміни кісток розвиваються як ускладнення хронічного холестазу і особливо виражені при значній жовтяниці. На далеко зайшли стадіях хворих турбують болі в спині і по ходу ребер, іноді розвиваються патологічні переломи.

Часто утворюються виразки в дванадцятипалій кишці, які ускладнюються кровотечею.

Кровотеча з варикозно-розширених вен стравоходу може бути першим проявом захворювання, навіть до появи вузлів. На цій стадії портальна гіпертензія, найімовірніше, є Пресінусоідальная. За 5,6 року спостереження у 83 (31%) з 265 хворих розвинулося варикозне розширення вен стравоходу, причому у 40 (48%) з них спостерігалося кровотеча.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) відзначається дуже рідко, тому що вузловий цироз розвивається тільки на пізніх етапах.

Стадії

Класифікація Чайльда-Туркотта-П'ю

Клінічні 1 і лабораторні показники	1	2	3
Енцефалопатія (ступінь)	Немає	1-2	3-4
Асцит	Немає	Невиражений (піддається лікуванню діуретиками)	Помірний, не дивлячись на терапію діуретиками
ПВ (збільшення в секундах)	<4	4-6	> 6
MHO	<1.7	1,7-2,3	> 2,3
Альбумін (г / дл)	> 3,5	2,8-3,5	<2.8
Білірубін (мг / дл)	<2	2-3	> 3

¹ Класифікація оцінок: 5-6 балів - клас А (низький ризик); 7-9 балів - клас В; 10-15 балів - клас С (високий ризик).

• Стадія 1: порушення сну; зниження концентрації; депресія, відчуття тривоги або дратівливість.
• Стадія 2: сонливість; дезорієнтація; зниження короткочасної пам'яті; розгальмована поведінка.
• Стадія 3: сомноленція; сплутаність свідомості; амнезія; гневливость; параноя або інше аномальну поведінку.
• Стадія 4: кома.

Макроскопічно печінка збільшена, зеленуватого кольору, в воротах печінки визначаються збільшені лімфовузли.

За даними пункційної біопсії виділяють 4 морфологічні стадії еволюції первинного біліарного цирозу печінки.

1. Стадія негнійного деструктивного холангіту: запальна інфільтрація і деструкція междолькових (портальних) і септальних жовчних проток з гранулематозной реакцією. Розширені портальні тракти інфільтровані лімфоцитами, плазматичними клітинами, макрофагами, еозинофілами. Інфільтрат портальних трактів, як правило, не проникає глибоко в паренхіму, в печінкові часточки неглибоко проникають лише окремі лімфоцити або групи лімфоцитів. При електронно-мікроскопічному дослідженні виявляється порушення цілісності базальної мембрани. Біля уражених жовчних проток виявляються гранульоми, що складаються з епітеліоїдних і гігантських багатоядерних клітин. Гістологічних ознак холестазу в цій стадії ще немає.
2. Стадія проліферації холангиол і перідуктулярний фіброз. У портальних трактах поряд з лімфоплазмоклеточной інфільтрацією і руйнуються жовчними протоками з'являються вогнища проліферації біліарного епітелію, які поширюються в перипортальні відділи часточок разом з інфільтратами. З'являється специфічний для первинного біліарного цирозу ознака - «порожні портальні тракти», запальні інфільтрати яких не містять жовчних проток. Навколо збереглися біліарних протоків розростається сполучна тканина. У зв'язку з редукцією жовчних проток розвивається холестаз. Надалі число гранулем в печінці зменшується, багато хто з них піддаються фіброзу.
3. Фіброз строми при наявності запальної інфільтрації печінки.

У цій стадії формуються сполучнотканинні прошарки, що відходять від портальних трактів і з'єднуються з сусідніми трактами (портопортальние септи), а також з'єднують центральні вени з портальними трактами (портоцентральние септи). Знижується проліферація жовчних проток, наростає редукція междолькових і септальних жовчних проток, що, природно, веде до посилення холестазу. Поряд з цим посилюється клітинна інфільтрація паренхіми, некрози гепатоцитів більш численні, збільшується фіброз, формуються монолобулярние псевдодолькі.

4. Заключна стадія.

Ця стадія характеризується всіма ознаками великовузлового або змішаного цирозу печінки з вираженим холестазом на тлі збідніння паренхіми жовчними канальцями.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Діагностика первинного біліарного цирозу печінки

Первинний біліарний цироз печінки підозрюється у жінок середніх літо класичними ознаками або змінами в біохімічних аналізах, які вказують на холестаз: підвищення рівня лужної фосфатази і гаммаглутаміл-транспептидази, але мінімальні зміни рівня амінотрансфераз (АЛТ і ACT). На ранніх стадіях рівень білірубіну в сироватці зазвичай в межах норми; його підвищення вказує на прогрессірова-ня захворювання і несприятливий прогноз. Рівень IgM в сироватці помітно підвищено. Позитивний результат при визначенні антимітохондріальні антитіл сироватки крові (іноді також позитивні в низьких титрах при аутоімунному гепатиті типу 1) впевнено вказує на діагноз. Інші аутоантитіла у пацієнтів з ПБЦ включають ревматоїдний фактор (66%), Антігладкомишечние антитіла (66%), антитиреоїдні антитіла (40%) і антинуклеарні антитіла (35%). Біопсія печінки зазвичай виконується для підтвердження діагнозу і виявлення ранніх патогномонічних симптомів ураження жовчних проток в перебіг захворювання. Однак первинний біліарний цироз печінки має чотири стадії, і в міру прогресування фіброзу стає морфологічно не відрізнятись від інших форм цирозу печінки.

Повинна бути виключена внепеченочная билиарная обструкція, при необхідності для цього використовують інструментальні методи дослідження (в тому числі УЗД, магнітно-резонансну холангіопанкреатографію і, за свідченнями, ЕРХПГ).

Лабораторні дані

1. Загальний аналіз крові: ознаки анемії, збільшення ШОЕ, в активному періоді захворювання можливий лейкоцитоз, при розвитку синдрому гиперспленизма панцитопенія.
2. Загальний аналіз сечі: протеїнурія, білірубінурія, відсутність уробіліну. Аналіз калу на стеркобилин слабо позитивний або негативний, кал слабо забарвлений або знебарвлений (ахолія).
3. Біохімічний аналіз крові: характерний біохімічний синдром холестазу - гіпербілірубінемія (переважно за рахунок збільшення кон'югованої фракції білірубіну); при повному припиненні відтоку жовчі гіпербілірубінемія досягає 250-340 мкмоль / л, збільшення вмісту в крові лужної фосфатази, 5-нуклеотвдази, у-глютамілтранспептидази, жовчних кислот (особливо литохолевой), міді, холестерину, бета-ліпопротеїнів, фосфоліпідів, неестеріфіцірованних жирних кислот; зменшення вмісту в крові заліза. Активність вищеназваних ферментів холестазу підвищується при первинному біліарному цирозі вже на ранніх стадіях. Підвищується також активність амінотрансфераз в сироватці крові, збільшується вміст у-і бета-глобулінів, знижується рівень альбумінів.
4. Імунологічний аналіз крові: знижено загальна кількість Т-лімфоцитів, активованих Т-лімфоцитів, а також Т-лімфоцитів-супресорів. Характерно підвищення кількості циркулюючих імунних комплексів. Збільшений вміст в крові IgM, нерідко також IgA і IgG.

Надзвичайно характерно виявлення антимітохондріальні антитіл (АМА), вони виявляються вже на ранніх стадіях захворювання. Титр АМА корелює зі ступенем активності, стадією та гістологічними проявами первинного біліарного цирозу. АМА можуть виявлятися навіть на доклінічній стадії і не зникають протягом усього періоду захворювання. Найбільш характерно виявлення антитіл проти мітохондріального аденіннуклеотідтранслокатора (ANT-антитіла) або мітохондріальної АТФ-ази-антигену М ₂. Діагностично значущим є титр 1:20 - 1:40. У ряді випадків можливе виявлення в сироватці крові антитіл до тиреоглобуліну, ревматоїдного фактора і ін.

[32], [33], [34]

Інструментальні дані

• УЗД печінки і жовчовивідних шляхів: збільшення печінки, незмінені великі жовчні протоки. Можливо виявлення каменів у жовчовивідних шляхах (у 20-30% хворих).
• УЗД селезінки: спленомегалія.
• ФЕГДС: в стадії сформованого цирозу печінки виявляються варикозно розширені вени стравоходу і шлунка.
• Пункційна біопсія запечена.

Ураження септальних або междолькових жовчних проток - діагностична ознака, характерний для первинного біліарного цирозу. При пункційної біопсії печінки ці жовчні протоки часто вже не візуалізуються, але зазвичай чітко виявляються в тканини печінки, взятої відкритим способом. Таку біопсію виконують все рідше, оскільки частота проведення оперативних втручань зменшується. Матеріал, отриманий при біопсії пункції, повинен дослідити досвідчений патоморфолог.

Захворювання починається з ушкодження епітелію дрібних жовчних проток. При гістометріческом дослідженні показано, що руйнуються, особливо на ранніх стадіях, жовчні протоки діаметром менше 70 - 80 мкм. Епітеліальні клітини набряклі, більш еозинофільно і мають неправильну форму. Просвіт жовчних проток нерівномірний, базальнамембрана пошкоджена. Іноді відбувається розрив жовчних проток. Навколо пошкодженого протоки виявляється клітиннаінфільтрація лімфоцитами, плазматичними клітинами, еозинофілами і гістіоцитами. Часто утворюються гранульоми, зазвичай в зоні 1.

Жовчні протоки руйнуються. По ходу їх розташування відзначаються скупчення лімфоїдних клітин, жовчні канальці починають пролиферировать. У портальних зонах можна бачити гілки печінкової артерії, але без супроводжуючих їх жовчних проток. Фіброз поширюється за межі портальних зон, видно ступінчасті некрози. Гістохімічні методи дослідження виявляють відкладення значної кількості міді і пов'язаного з міддю білка. Фіброзні септи поступово руйнують архітектоніку печінки, утворюються вузли регенерації. Останні часто розподілені нерівномірно, так що в одних ділянках биоптата цироз видно, в інших - ні. У деяких ділянках дольковое будова не порушено. На ранніх стадіях холестаз обмежений зоною 1 (портальної).

Відкладення гіаліну, аналогічне спостережуваному при алкогольної хвороби, виявляється в гепатоцитах в 25% випадків.

Залежно від гістологічної картини можна виділити 4 стадії:

• I стадія - яскраво виражене ураження жовчних проток;
• II стадія - проліферація жовчних канальців;
• III стадія - рубцювання (фіброз септальний і мостовидний);
• IV стадія - цироз. Значення такого поділу на стадії невелика, оскільки зміни в печінці носять вогнищевий характер і відбуваються з різною швидкістю в різних її ділянках. Чіткі відмінності між стадіями відсутні. Особливо складно розрізнити II і III стадії. Перебіг захворювання характеризується значною мінливістю, в разі відсутності симптоматики можна спостерігати картину, відповідну далеко зайшла III стадії. Більш того, при багаторазових біопсіях показано, що одна і та ж стадія може зберігатися протягом багатьох років.

• Радіоізотопна гепатографія з бенгальської рожевої, міченої 131I, виявляє різке порушення екскреторної функції печінки.
• Інфузійна холангіографія (виконується при гіпербілірубінемії, що не перевищує норму в 3-4 рази): виявляє незмінні позапечінкові жовчні ходи.

Діагностичні критерії

1. Інтенсивний свербіж шкіри, позапечінковіпрояви (сухий синдром Шегрена, ревматоїдний артрит та ін.).
2. Підвищення активності ферментів холестазу в сироватці крові в 2-3 рази в порівнянні з нормою.
3. Нормальні позапечінкові жовчні ходи при ультразвуковому і рентгенівському контрастному дослідженні.
4. Виявлення антимітохондріальні антитіл в сироватці крові в титрі вище 1:40.
5. Підвищення змісту IgM в сироватці крові.
6. Характерні зміни в пунктаті печінки.

Діагноз первинного біліарного цирозу ставлять при наявності 4-го і 6-го критеріїв або 3-4 зазначених ознак. Слід враховувати також відсутність маркерів вірусів гепатиту В, С, D.

[35], [36], [37], [38],

Програма обстеження

1. Загальний аналіз крові, сечі, калу. Аналіз сечі на білірубін, уробіліну, аналіз калу на стеркобилин.
2. Біохімічний аналіз крові: визначення вмісту загального білка і білкових фракцій, рівня амінотрансфераз, сулемовой і тимоловой проб; виявлення біохімічного холестатичного синдрому (визначення активності лужної фосфатази, у-глютаміл-транспептидази, 5-нуклеотидази, вмісту білірубіну, холестерину, ліпопротеїнів, НЕЖК, міді). Визначення вмісту сечовини, креатиніну.
3. Імунологічне дослідження крові: визначення вмісту та активності Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій, В-лімфоцитів, імуноглобулінів, антимітохондріальні антитіл, ревматоїдного фактора, антитіл до гладкої мускулатури, тиреоглобулину, циркулюючих імунних комплексів.
4. УЗД печінки, жовчовивідних шляхів, селезінки, нирок.
5. Радиоизотопная гепатография.
6. Гнучкий
7. Лапароскопія з прицільною біопсією печінки, при неможливості виконання лапароскопії - пункційна біопсія печінки під контролем УЗД.
8. Інфузійна холангіографія (при гіпербілірубінемії, що перевищує норму в 3-4 рази) при необхідності диференційної діагностики зі вторинним біліарним цирозом.

Диференціальна діагностика

Найбільш часто первинний біліарний цироз печінки доводиться диференціювати із вторинним біліарним цирозом, первинним склерозуючий холангітом, хронічним активним гепатитом з холестатичним синдромом, раком печінки і жовчовивідних шляхів, холестазом, обумовленим прийомом лікарських засобів.

Диференціальний діагноз первинного біліарного цирозу печінки і активного гепатиту з синдромом холестазу буває досить скрутний на ранніх стадіях первинного біліарного цирозу при відсутності чіткої гістологічної картини, тим більше, що первинний біліарний цироз тривалий час протікає як хронічний деструктивний холангіт без явних ознак цирозу печінки.

Нерідко доводиться диференціювати первинний біліарний цироз з лікарським холестатичним гепатитом. Для лікарського холестатического гепатиту на відміну від первинного біліарного цирозу характерні:

• вказівка в анамнезі на прийом лікарських засобів, що викликають холестаз (стероїдні анаболічні засоби, аміназин, оральні контрацептиви, метилтестостерон, хлорпропамид, бугамід, сульфаніламіди та ін.);
• відсутність в крові антимітохондріальні антитіл;
• в біоптатах печінки менш виражена деструкція междолькових жовчних ходів і клітинна інфільтрація портальних трактів;
• скасування лікарських препаратів призводить до зворотного розвитку холестатичного синдрому.

Нерідко доводиться диференціювати первинний біліарний цироз з механічною (подпеченочной) жовтяницею.

Основою діагностики в цих випадках є використання УЗД (виявлення каменю, пухлини, здавлення ззовні загального печінкового протоку, холедоха), ретроградної холангиографии, комп'ютерної томографії, в діагностично неясних випадках застосовують лапароскопію і навіть лапаротомию.

Диференціальна діагностика первинного біліарного цирозу

захворювання	Особливості	AMA	Біопсія засмажена
PBC	Частіше хворіють жінки Супроводжується свербінням Високий рівень ЛФ в сироватці	Виявляються	Пошкодження жовчних проток Скупчення лімфоїдних клітин Невеликі ступінчасті некрози Часточки інтактні Перісептальний холестаз
Первинний склерозуючий холангіт	Частіше хворіють чоловіки Поєднується з виразковим колітом Діагностується при холангиографии	Відсутні або в низькому титрі	Фіброз і проліферація жовчних канальців Фіброз проток у вигляді цибулиння
Холестатичний варіант саркоїдозу	Статеві відмінності в частоті відсутні Негри хворіють чаші Супроводжується свербінням Високий рівень ЛФ в сироватці Зміни на рентгенограмах грудної клітини	Відсутні	Велика кількість гранульом Помірні зміни жовчних проток
Аутоиммунная холангиопатия	Частіше хворіють жінки Високий рівень ШФ в сироватці Високий титр AHA в сироватці	Відсутні	Пошкодження жовчних проток Скупчення лімфоїдних клітин Невеликі ступінчасті некрози
Холестатичні реакції на ліки	Анамнез Розвиток протягом 6 тижнів від початку прийому ліків Гострий початок	Відсутні	Інфільтрація портальних трактів мононуклеарами, іноді еозинофілами; утворення гранулем і жирова інфільтрація

[39], [40], [41], [42], [43]

Лікування первинного біліарного цирозу печінки

Завдання лікування включають зупинку або зворотний розвиток патологічних змін у печінці, лікування ускладнень (хронічний холестаз і печінкова недостатність) та, в кінцевому рахунку, трансплантацію печінки. Вживання алкоголю і будь-якого гепатотоксичної препарату повинно бути виключено. Урсодезоксихолева кислота (4,3-5 мг / кг всередину 2 рази на добу або 3,25-3,75 мг / кг всередину 4 рази на добу під час прийому їжі) зменшує ураження печінки, подовжує тривалість життя і віддаляє терміни проведення трансплантації печінки . Приблизно у 20% пацієнтів після 4 місяців лікування ніякого поліпшення біохімічних показників не спостерігається; захворювання у цих пацієнтів, швидше за все, прогресує, і через кілька років їм буде потрібна трансплантація печінки. Інші запропоновані для лікування лікарські препарати не покращують загальний клінічний результат або дають суперечливі результати; до таких препаратів належать глюкокортикоїди, пеніциламін, колхіцин, метотрексат, азатіоприн, циклоспорин і хлорамбуцил.

Свербіж шкіри можна контролювати холестирамином (по 6-8 г перорально 2 рази на добу). У деяких пацієнтів з сверблячкою позитивний ефект відзначається при лікуванні урсодезоксихолевой кислотою і УФО; у інших - при прийомі рифампіну або антагоністів опіатів, наприклад налтрексона. Мальабсорбція жиру може вимагати додаткового прийому препаратів кальцію і вітамінів А, D, Е і К. При остеопорозі до препаратів кальцію слід додати вітамін D, лікувальну фізкультуру, бісфосфонати, естрогени або ралоксифен. На більш пізніх стадіях стає необхідним лікування портальної гіпертензії або цирозу печінки.

Трансплантація печінки призводить до чудовим результатами. Загальним показанням є декомпенсація захворювання печінки: повторювані кровотечі з варикозно розширених вен, рефрактерний асцит, тяжкий шкірний свербіж і печінкова енцефалопатія. Виживання протягом року після трансплантації печінки перевищує 90%; протягом 5 років більше 80%. Первинний біліарний цироз печінки рецидивує приблизно у 15% пацієнтів протягом перших кількох років, хоча ці дані не мають клінічного значення.

Симптоматичне лікування

Симптоматичне лікування первинного біліарного чірооза печінки проводиться у всіх на зменшення свербежу та стеатореї.

Втрата вітаміну Д і кальцію внаслідок недостатнього надходження жовчі в кишечник призводить до остеомаляції, для усунення якої додатково призначають вітамін Д і кальцій. Набагато частіше зустрічається і значно більше клінічне значення має остеопороз. Він погано піддається лікуванню, але тим не менше вимагає призначення кальцію, інсоляції і розширення рівня фізичної активності. Можна проводити курси замісної гормональної терапії, хоча при цьому збільшується небезпека розвитку раку молочної залози. Лікування кальцитонином виявилося неефективним.

Імунодепресанти

Їх ефективність невелика, набагато нижче, ніж при аутоімунному хронічному активному гепатиті, при якому призначення кортикостероїдів призводить до значного поліпшення. Показана неефективність азатиоприна, пеницилламина і хлорамбуцила. Застосування кортикостероїдів дозволяє зменшити клінічні прояви і поліпшити біохімічні показники, але пов'язано з посиленням резорбції кісткової тканини, в зв'язку з чим їх використання небажано.

У невеликих дослідженнях показано, що циклоспорин А полегшує симптоми і покращує біохімічні показники. Дані біопсії печінки свідчать про уповільнення прогресування захворювання. Застосування цього препарату обмежується його нефротоксичністю і гіпертензивним ефектом; тривалий прийом його небезпечний.

Метотрексат в дозі по 15 мг всередину 1 раз в тиждень також сприяє зменшенню вираженості симптомів і зниження рівнів лужної фосфатази і білірубіну в сироватці. Біопсія печінки виявляє зменшення запалення. Прогностичний індекс Мейо при цьому не змінюється. Серед побічних ефектів відзначалася тенденція до зниження вмісту лейкоцитів і тромбоцитів в крові, яка вказує на оборотну мієлотоксичність. У 12-15% випадків розвивається інтерстиціальний пневмоніт, який має зворотний розвиток після припинення лікування та призначення кортикостероїдів. Метотрексат слабо впливає на виживаність. Вплив препарату на перебіг первинного біліарного цирозу дуже різноманітно. Взагалі при цьому захворюванні призначати препарат не слід; його застосовують лише в триваючих клінічних випробуваннях.

Колхицин пригнічує синтез колагену і підсилює його руйнування. У хворих з первинним біліарним цирозом препарат покращує синтетичну функцію печінки, але не впливає на виживаність. Колхицин - недорогий препарат і майже не дає побічних ефектів, але його ефективність при первинному біліарному цирозі слід визнати мінімальної.

Урсодезоксихолева кислота - нетоксична для печінки гидрофильная жёлчная кислота, яка зменшує можливу гепатотоксичність ендогенних жовчних кислот. Вона коштує дорого, застосовується в загальній дозі 13-15 мг на 1 кг маси тіла 2 рази на день: після обіду і після вечері. У дослідженні із застосуванням плацебо, проведеному у Франції, показано, що урсодезоксихолевая кислота уповільнює прогресування захворювання, збільшує виживаність і зменшує необхідність в трансплантації печінки. Рівень білірубіну в сироватці знижується. При високому вихідному рівні білірубіну і наявності цирозу печінки результати лікування були гірше. Дослідження, проведене в Канаді, показало не настільки обнадійливі результати: рівень білірубіну в сироватці знижувався, біохімічні показники поліпшувалися, але клінічні прояви, гістологічна картина в печінці, виживаність або тривалість лікування до трансплантації печінки не змінювалися. У дослідженні, проведеному в клініці Мейо із застосуванням плацебо, у хворих, які отримували урсодезоксихолеву кислоту, було виявлено лише незначне збільшення часу, за яке рівень білірубіну в сироватці подвоювався. Гістологічна картина в печінці не змінювалася. На більш ранніх стадіях захворювання результати були кращими. При метааналізу результатів усіх досліджень з цієї проблеми виявлено достовірне, але невелике збільшення тривалості життя і тривалості лікування до трансплантації печінки. Урсодезоксихолеву кислоту при лікуванні первинного біліарного цирозу не можна вважати панацеєю. Проте її слід призначати всім пацієнтам, за винятком хворих в термінальній стадії, яким планується провести трансплантацію печінки. Важко прийняти рішення, лікувати чи урсодезоксихолевой кислотою хворих на ранніх, безсимптомних стадіях; рішення приймається індивідуально, з урахуванням витрат на лікування.

Комбіноване лікування нижчими дозами препаратів може бути більш ефективним, наприклад можна поєднувати колхіцин і урсодезоксихолеву кислоту або урсодезоксихолеву кислоту і метотрексат.

В даний час досить ефективною специфічної терапії первинного біліарного цирозу немає. На ранніх стадіях захворювання деяке поліпшення приносить призначення урсодезоксихолевої кислоти.

Проведені дослідження мали багато недоліків, вони були нетривалими, охоплювали невелику кількість хворих. При захворюванні з настільки тривалим і мінливим перебігом важко виявити статистично достовірні тривалі ефекти будь-яких впливів. У будь-якому дослідженні має бути зазначено кількість хворих в кожній групі. На ранніх, безсимптомних стадіях захворювання хворим з хорошим самопочуттям лікування взагалі не потрібно. При несприятливому прогнозі і далеко зайшов захворюванні ефект лікування також малоймовірний. У дослідження слід включати групи, що знаходяться на проміжних стадіях захворювання. При оцінці ефективності будь-яких методів лікування необхідно грунтуватися на результатах великих контрольованих клінічних досліджень.

Кровотеча з варикозно-розширених вен стравоходу може розвиватися на ранніх стадіях, ще до розвитку справжнього вузлового цирозу. Тому не дивно, що проведення портокавального шунтування у таких хворих дає позитивний ефект. Печінкова енцефалопатія розвивається рідко. Особливо сприятливі результати лікування хворих з груп низького ризику. У деяких випадках ефективно транс'югулярное внутрипеченочное портосистемного шунтування за допомогою стентів.

Жовчні камені, якщо вони не викликають виражених болів або не володіємо в загальному жовчному протоці, видаляти не слід. Показання до холецистектомії виникають дуже рідко, хворі її погано переносять.

Трансплантація печінки

Трансплантація печінки показана в разі значного зниження активності хворого, коли він практично не здатний виходити з дому. Показаннями до трансплантації печінки є також не піддається лікуванню свербіж, асцит, печінкова енцефалопатія, кровотеча з варикозно-розширених вен стравоходу, рецидивні інфекції. Трансплантація більш успішна і економічно більш вигідна, якщо вона проводиться на ранніх термінах захворювання. Ймовірно, направляти хворих в центр з пересадки печінки слід при рівні білірубіну в сироватці 150 мкмоль / л (9 мг%).

Виживання при трансплантації значно збільшується. Річна виживаність після трансплантації печінки становить 85-90%, а 5-річна досягає 60-70%. У 25% випадків доводиться проводити повторну трансплантацію, зазвичай внаслідок розвитку синдрому зникаючих жовчних проток. Після операції стан хворих часто значно поліпшується.

Хоча в перші кілька місяців титр АМА в сироватці знижується, згодом він знову підвищується. Ймовірно, захворювання рецидивує в результаті ураження пересадженою печінки. В одній групі гістологічні ознаки рецидиву захворювання через 1 рік після трансплантації виявлені у 16% хворих. Симптоми захворювання при цьому зазвичай відсутні, хоча у деяких хворих з'явився свербіж.

Протягом перших 1-3 міс відзначається зменшення щільності кісток, що може мати катастрофічні наслідки. Ймовірно, остеопороз обумовлений постільною режимом і терапією кортикостероїдами. Через 9-12 місяців після трансплантації починається утворення нової кістки і збільшення її щільності.

Імунна холангіопатія

Майже у 5% хворих з початком захворювання, що нагадує первинний біліарний цироз, АМА в сироватці не виявляються. У той же час в сироватці виявляються високі титри AHA і антитіл до актину. Клінічні прояви захворювання зазвичай відсутні. Гістологічні зміни в печінці відповідають картині при первинному біліарному цирозі. Призначення преднізолону призводить до деякого поліпшення клінічних та біохімічних показників. Гістологічно в печінці спостерігається зменшення запалення, однак ураження жовчних проток зберігається, а рівень ГГТП в сироватці дуже високий. Захворювання в цих випадках являє собою поєднання первинного біліарного цирозу і аутоімунного хронічного гепатиту.

Прогноз

Перебіг первинного біліарного цирозу при відсутності симптомів непередбачувано, що створює значні труднощі в діагностиці захворювання у хворого і членів його сім'ї. У деяких випадках симптоми не розвиваються взагалі, в інших відзначається прогресуюче погіршення. В даний час хворим з первинним біліарним цирозом в термінальній стадії за допомогою трансплантації печінки вдається зберегти життя.

Тривалість життя при безсимптомному перебігу первинного біліарного цирозу в порівнянні з показником в популяції не зменшується. Описувані в літературі терміни розвитку симптомів дуже різні, що, ймовірно, визначається особливостями досліджуваних груп хворих і методами дослідження. Тривалість захворювання залежить від термінів встановлення діагнозу. У спеціалізованих центрах, наприклад в клініці Мейо або Royal Free Hospital, зазвичай спостерігаються хворі з більш пізніми стадіями захворювання, тому ймовірність клінічних проявів у них вище, ніж у хворих в регіональних центрах, наприклад в Осло чи в Ньюкаслі. В цілому клінічні прояви у хворих з безсимптомним перебігом первинного біліарного цирозу розвиваються через 2-7 років.

У разі клінічних проявів прогнозування особливо важливо, тому що дозволяє визначити оптимальні терміни для виконання трансплантації печінки. Якщо рівень білірубіну в сироватці постійно перевищує 100 мкмоль / л (6 мг%), то тривалість життя хворого не перевищить 2 років. Крім того, виживаність знижується при наявності клінічних проявів, у літніх хворих, при гепатоспленомегалии, асциті і рівні альбуміну в сироватці нижче 435 мкмоль / л (3 г%). Прогноз гірше, якщо при гістологічному дослідженні виявляються ступінчасті некрози, холестаз, мостовидний фіброз і цироз.

Варикозне розширення вен розвивається у 31% хворих в середньому через 5,6 року, і у 48% з них згодом відбуваються кровотечі. Імовірність варикозного розширення вен вище при наявності високого рівня білірубіну в сироватці і при виражених гістологічних змінах. При виявленні варикозного розширення вен стравоходу виживаність протягом року становить 83%, а протягом 3 років - 59%. Після першої кровотечі виживаність протягом року становить 65%, а протягом 3 років - 46%.

Точно оцінити виживаність окремого хворого не дозволяє жодна модель. У цих моделях не враховується ряд факторів, що відображають динаміку захворювання. За ним не можна передбачити небезпечні для життя раптові ускладнення, наприклад кровотеча з варикозно-розширених вен.

Термінальна стадія триває приблизно 1 рік і характеризується швидким збільшенням жовтяниці на тлі зникнення як ксантом, так і свербіння. Рівні альбуміну та загального холестерину в сироватці знижуються. Розвиваються набряки і асцит. В термінальній стадії відзначаються епізоди печінкової енцефалопатії з трудноостанавліваемим кровотечею, зазвичай з варикозно-розширених вен стравоходу. Причиною смерті може виявитися також супутня інфекція, іноді сепсис, обумовлений грамнегативними бактеріями.

Первинний біліарний цироз печінки зазвичай прогресує до термінальної стадії протягом 15-20 років, хоча ці терміни варіюють. Первинний біліарний цироз печінки може не впливати на якість життя багато років. У пацієнтів з безсимптомним перебігом захворювання клінічні ознаки зазвичай з'являються через 2-7 років, але можливо їх поява і через 10-15 років. Після появи клінічних симптомів середня тривалість життя становить 10 років. Прогностичними ознаками швидкого прогресування захворювання є швидке наростання симптомів, прогресування гістологічних змін, похилий вік пацієнта, поява набряків, наявність асоційованих аутоімунних захворювань і зміни в показниках білірубіну, альбуміну, ПВ або MHO. Прогноз є несприятливим, якщо зникає свербіж шкіри, ксантоми стискаються і знижується рівень холестерину в сироватці крові.

Первинний біліарний цироз печінки - аутоімунне захворювання печінки, що характеризується прогресуючою деструкцією жовчних проток, що приводить до холестазу, цирозу печінки і печінкової недостатності. Пацієнти при огляді зазвичай скарг не пред'являють, але можуть скаржитися на втому або у них можуть спостерігатися ознаки холестазу (наприклад, свербіж шкіри, стеаторея) і цирозу печінки (наприклад, портальна гіпертензія, асцит). Лабораторні дослідження вказують на холестаз, підвищення рівня IgM і наявність характерних антимітохондріальні антитіл в сироватці. Біопсія печінки зазвичай необхідна для верифікації діагнозу та стадії процесу. Лікування включає урсодезоксихолеву кислоту, холестирамін (при свербінні), додатково жиророзчинні вітаміни і при прогресуванні захворювання - трансплантацію печінки.

[44]