Цироз печінки

Цироз печінки - хронічне поліетіологічне дифузне прогресуюче захворювання печінки, що характеризується значним зменшенням кількості функціонуючих гепатоцитів, наростаючим фіброзом, перебудовою нормальної структури паренхіми і судинної системи печінки, появою вузлів регенерації і розвитком в подальшому печінкової недостатності і портальної гіпертензії.

[1], [2], [3]

Епідеміологія

Смертність від цирозу печінки становить в різних країнах від 14 до 30 випадків на 100 000 населення.

У зв'язку з необоротністю цирозу печінки при оцінці поширеності його серед населення основним критерієм служать не стільки показники захворюваності, скільки смертності. У країнах Західної Європи і США частота за даними розтинів коливається в межах 3-9%.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Причини цирозу печінки

Цироз печінки є прогресуючий фіброз, що приводить до дифузійної дезорганізації нормальної структури печінки, що характеризується утворенням регенераторних вузлів, оточених щільною фіброзною тканиною. Симптоми часто не виявляються протягом багатьох років і нерідко носять неспецифічний характер (зниження апетиту, аж до анорексії, втома і втрата маси тіла). Симптоми в термінальній стадії включають портальну гіпертензію, асцит і печінкову недостатність. Діагностика часто вимагає біопсії печінки. Лікування в цілому симптоматичне.

Цироз печінки - одна з провідних причин смертності в усьому світі. Причини розвитку цієї хвороби такі ж, як і при фіброзі. У розвинених країнах більшість випадків він є наслідком хронічного зловживання алкоголем або хронічного вірусного гепатиту. У багатьох частинах Азії та Африки цироз печінки розвивається на тлі хронічного інфекційного гепатиту В. Діагностика цієї хвороби неясної етіології ставиться все рідше, так як виявлено безліч причин його розвитку (наприклад, хронічний гепатит С, стеатогепатит).

Фіброз - не синонім цирозу. Наприклад, вроджений фіброз печінки не супроводжується розвитком цирозу; останній також не виникає при фіброзі зони 3 при серцевій недостатності, при фіброзі зони 1, характерному для обструкції жовчних шляхів, а також при Междольковое фіброзі, що спостерігається при гранулематозному ушкодженні печінки.

Утворення вузлів без фіброзу, яке спостерігається при частковій вузловий трансформації печінки, також не є цироз.

Згідно патологоанатомічним критеріям, цироз печінки є незворотнім дифузним процесом, для якого характерні різко виражена фіброзуюча реакція, перебудова нормальної архітектоніки печінки, вузликова трансформація і внутрішньопечінкові судинні анастомози.

Вірусний гепатит

Вірусний гепатит є причиною розвитку вірусного цирозу печінки в 10-23.5% випадків. За образним висловом Е. М. Тареева вірусний гепатит грає в розвитку цирозу печінки таку ж роль, яку відіграє ревматизм в розвитку пороків серця.

Виходом в цироз печінки може закінчиться хронічний гепатит В, хронічний гепатит С, хронічний гепатит D і, ймовірно, хронічний гепатит G. У 30% випадків (а за деякими даними - в 50% ) хронічний активний вірусний гепатит еволюціонує в цироз печінки. Серед хронічних носіїв HBsAg цироз печінки формується в 10% випадків, а за даними морфологічного дослідження біоптатів - в 20-60% випадків. Хронічний гепатит В трансформується в цироз печінки в 2.3% випадків.

Цироз печінки розвивається у 20-25% хворих на хронічний гепатит С, а при гістологічному контролі біоптатів - у 50%.

Найбільш ціррозогенним є HCV-генотип 1b. HCV-цироз печінки протягом багатьох років залишається компенсованим і не розпізнається.

Основною особливістю хронічного гепатиту D є його висока ціррозогенность. Цироз печінки розвивається у 13-14% хворих на хронічний гепатит D, причому в більш ранні терміни, ніж при інших вірусних гепатитах, іноді протягом усього лише декількох місяців.

Існує точка зору, що цироз печінки вірусної етіології властиві швидші темпи прогресували і, отже, менша тривалість життя. При вірусних цирозах вже через 5 років після встановлення діагнозу летальність становить 70%, а при алкогольному цирозі (за умови повного припинення прийому алкоголю) - 30%.

Аутоімунний гепатит

аутоімунний гепатит характеризується важким перебігом, частота переходу його в цироз печінки вище, а прогноз значно серйозніше, ніж при вірусному гепатиті.

[11], [12], [13], [14], [15]

Хронічне зловживання алкоголем

Хронічна алкогольна інтоксикація є причиною розвитку цирозу печінки в 50% випадків. Захворювання розвивається зазвичай через 10-15 років після початку зловживання алкоголем. За даними Thaler цироз печінки розвивається у чоловіків при щоденному вживанні 60 г алкоголю, у жінок - 20 г протягом зазначеного терміну.

[16], [17], [18], [19]

Генетично зумовлені порушення обміну речовин

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Дефіцит α1-антитрипсину

A1-антитрипсин є глікопротсіном, що синтезуються в печінці. Він пригнічує трипсин, еластазу, коллагеназу, хімотрипсин, плазмін. Виділено 24 алелі гена а1-антитрипсину, успадкованих Кодомінантність. Цироз печінки виявляється більш ніж у половини хворих, що мають гомозиготну форму дефіциту a1-антитрипсину. У крові хворих знижена концентрація a1-антитрипсину і А2-глобуліну, при цьому в печінці є відкладення а1-антитрипсину і утворюються антитіла до нього. Передбачається, що відкладення а1-антитрипсину обумовлені попереднім некрозом гепатоцитів. Дефіцит a1-антитрипсину в крові і відкладення його в гепатоцитах обумовлюють гіперчутливість печінки до шкідлива впливу алкоголю та інших гепатотропних токсинів, порушують синтез і транспортування білків. Найбільш часто при дефіциті а1-антитрипсину розвивається первинний біліарний цироз печінки.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Дефіцит галактозо-1-фосфат-уріділтрансферази

Природжений дефіцит галактозо-1-фосфат-уріділтрансферази призводить до розвитку галактоземии. При цьому формується ранній дитячий цироз печінки. Механізм розвитку цього цирозу невідомий.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Хвороби накопичення глікогену

Природжений дефіцит ферменту амило-1,6-глікозідази призводить до розвитку хвороб накопичення глікогену і цирозу печінки.

[40], [41], [42]

Гемохроматоз і гепатоцеребральная дистрофія (хвороба Вільсона-Коновалова)

Ці захворювання генетично обумовлені і призводять до розвитку цирозу печінки.

[43]

Хімічні токсичні речовини і лікарські засоби

Цироз печінки може сформуватися під впливом наступних токсичних речовин:

• промислові отрути (чотирихлористий вуглець, диметилнітрозамін, хлороформ, бензол, нітро- і аминосоединения і ін.);
• солі важких металів (хронічна інтоксикація ртуттю та ін.);
• грибні отрути (фаллоидин, фаллоін, бета-аманитин) викликають масивний некроз печінки з подальшим формуванням цирозу;
• афлатоксини (містяться в перезимувати зерні, кукурудзі, рисі).

Крім того, деякі лікарські речовини при тривалому їх вживанні можуть викликати розвиток цирозу печінки:

• метилдофа;
• ізоніазид;
• парааминосалициловая кислота (ПАСК);
• iprazid;
• препарати, що містять миш'як;
• индерал у великих дозах;
• цитостатики (зокрема, метотрексат);
• стероїдні анаболічні препарати і андрогени.

Андрогени, анаболічні стероїдні засоби, великі транквілізатори можуть викликати біліарний цироз печінки. Решта вищеназвані лікарські засоби можуть призводити до розвитку постнекротіческого цирозу печінки в результаті гострого лікарського гепатиту з субмасивними або дрібновогнищевий некрозами.

[44], [45]

Обструкція позапечінкових і внутрішньопечінкових жовчних шляхів

Внутрішньопечінковий билиарная обструкція аутоімунного генезу веде до розвитку первинного біліарного цирозу печінки. Вторинний біліарний цироз печінки розвивається внаслідок тривалого порушення відтоку жовчі на рівні великих внутрішньопечінкових і позапечінкових жовчних проток (жовчнокам'яна хвороба, запальні і рубцеві хвороби органів травлення, звуження жовчовивідних шляхів; пухлини гепатопанкреатодуоденальной зони; вроджені вади розвитку позапечінкових жовчних шляхів, кістозне расшире ие жовчних кодів - синдром Каролі ). Найбільш сприятливим фоном для розвитку цирозу печінки є неповна обструкція жовчної протоки. Цироз печінки розвивається через 3-18 міс. Після порушення прохідності.

[46], [47], [48], [49], [50], [51]

Тривалий венозний застій в печінці

Тривалий венозний застій в печінці сприяє розвитку цирозу печінки. Найбільш часто венозний застій обумовлений серцевою недостатністю (особливо при трикуспідального недостатності), рідше - констриктивним перикардитом і ендофлебітом печінкових вен (хвороба Бадда-Кіарі).

[52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Комбінований вплив етіологічних чинників

Близько 50% всіх цирозів печінки розвиваються під впливом декількох етіологічних факторів. Найбільш часто поєднуються активний вірусний гепатит В і зловживання алкоголем, застійна серцева недостатність і хронічний алкоголізм. Можливі й інші поєднання етіологічних факторів.

Хвороба рандом Ослера

Хвороба рандом Ослера (спадкова геморагічна телеангіектазії) - рідкісна причина цирозу печінки, який вважається специфічним проявом цього захворювання і розвивається, ймовірно, внаслідок вродженої неповноцінності судинної системи печінки і в зв'язку з розвитком артеріовенозних аневризм.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66],

Криптогенний цироз печінки

Цироз печінки невідомої етіології (криптогенний) розвивається в 12-40% випадків. До криптогенний цирозу відносяться первинний біліарний цироз печінки, цироз печінки у дітей у віці від 6 міс. До 5 років в Індії і ін.

Причиною цирозу печінки можуть бути й інші фактори:

• Недоїдання.
• Інфекції. Малярійні плазмодії цирозу не викликають. Цироз при малярії, мабуть, обумовлений недоїданням або вірусним гепатитом.
• Сифіліс може викликати цироз тільки у новонароджених.
• При шистосомозі яйця паразита викликають розростання фіброзної тканини в портальних зонах. У деяких країнах справжньою причиною цирозу печінки при поєднанні його з шистосомозом, можливо, є інше захворювання, наприклад вірусний гепатит С.
• Гранульоматоз. Фокальні гранульоми, наприклад при бруцельозі, туберкульозі і саркоїдозі, вирішуються з розвитком фіброзу, але вузли регенерації при цьому відсутні.
• Криптогенний цироз - збірне поняття і позначає цироз неясної етіології. У різних країнах його частота різна; в Великобританії криптогенний цироз становить 5-10% всіх цирозів печінки - а в країнах з більшою поширеністю алкоголізму, наприклад у Франції або в промислових районах США, його частота ще нижче. Діагноз криптогенного цирозу буде ставитися рідше в міру зростання специфічних діагностичних тестів. Розробка методів виявлення HBsAg і антитіл до вірусу гепатиту С дозволила встановити, що багато випадків цирозу, що раніше вважався криптогенним, обумовлені вірусним гепатитом. Виявлення антитіл до мітохондрій і до гладкої мускулатури, а також більш ретельний аналіз гістологічних змін у печінці дозволяють віднести частину кріптогенних цирозів до аутоімунному хронічного гепатиту і ПБЦ. У деяких хворих криптогенний цироз печінки, можливо, пояснюється алкоголізмом, який вони заперечують або про який вони забули за давністю років. Однак у частини хворих цироз доводиться визнати криптогенним.

[67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74]

Патогенез

Існують індивідуальні відмінності в швидкості прогресування фіброзу з трансформацією в цироз, морфологічної картини цирозу, незважаючи на один і той же фактор, що ушкоджує. Причини таких відмінностей невідомі.

У відповідь на пошкодження регулятори росту індукують гепатоцеллюлярную гіперплазію (розвиток регенераторних вузлів) і зростання артерій (ангіогенез). Серед регуляторів росту виділяють цитокіни і печінкові ростові фактори (наприклад, епітеліальний фактор росту, фактор росту гепатоцитів, трансформуючий фактор росту альфа, фактор некрозу пухлини). Інсулін, глюкагон і особливості внутрипеченочного кровотоку також є визначальними в утворенні вузлів.

Ангіогенез призводить до формування нових судин в межах фіброзної тканини, що оточує вузли; ці межсосудістие «містки» з'єднують судини печінкової артерії і ворітної вени з печінковими венулами, відновлюючи внутрішньопечінковий кровотік. Ці судинні зв'язку забезпечують венозний відтік відносно низького обсягу з підвищеним тиском, який не в змозі прийняти такий великий об'єм крові, збільшуючи тим самим тиск в ворітної вени. Такі зміни кровотоку в вузлах поряд з компресією печінкових венул і регенераторні вузлами вносять свій внесок в розвиток портальної гіпертензії.

Цироз печінки може викликати внутрилегочное шунтування справа наліво і порушення процесу вентиляції / перфузії і відповідно гіпоксію. Прогресуюча втрата функції печінки призводить до печінкової недостатності і асцит. Гепатоцеллюлярная карцинома часто ускладнює перебіг цирозу печінки, особливо цирозу, що є наслідком хронічного вірусного гепатиту В і С, гемохроматоза, алкогольної хвороби печінки, дефіциту а1-антитрипсину і гликогенозов.

[75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82], [83], [84], [85]

Гістопатологія

При цьому захворюванні відбувається одночасно і регенерація вузлів, і фіброз. Повністю не сформовані вузли печінки, вузли без фіброзу (нодулярна Регенераторна гіперплазія) і вроджений фіброз (т. Е. Широко поширений фіброз без регенераторних вузлів) не є істинним цирозом. Захворювання може бути Мікронодулярний або макронодулярного. Мікронодулярний варіант характеризується однорідно дрібними вузлами (<3 мм в діаметрі) і товстими правильної форми пучками сполучної тканини. Як правило, в вузлах відсутній дольковая структура; термінальні (центральні) печінкові венули і портальні тріади дезорганізовані. З плином часу часто розвивається макронодулярний варіант, при якому вузли мають різний розмір (від 3 мм до 5 см в діаметрі) і містять деяку досить нормальну дольковую структуру портальних тріад і центральних венул. Широкі волокнисті пучки різної товщини оточують великі вузли. Руйнування нормальної архітектоніки печінки передбачає концентрацію портальних тріад в межах фіброзних тяжів. Змішаний варіант (неповний проміжний цироз печінки) поєднує елементи Мікронодулярний і макронодулярного варіантів.

Патогенез цирозу печінки визначається етіологічними особливостями, а також механізмом самопрогрессірованія цирозу, загальним для всіх форм цього захворювання.

Вірусний цироз печінки розвивається внаслідок персистування вірусної інфекції і обумовленого нею иммуновоспалительного процесу, цитопатическое (гепатотоксична) дію вірусу гепатиту D і вірусу гепатиту С, розвиток аутоімунних реакцій.

У розвитку аутоімунного цирозу печінки основну роль відіграють аутоімунні реакції, що викликають різко виражений иммуновоспалительного процес з некрозами печінкової тканини.

У патогенезі алкогольного цирозу печінки провідне значення набувають пошкодження гепатоцитів алкоголем і продуктом його метаболізму ацетальдегіду, розвиток аутоімунного запального процесу (у відповідь на відкладення в печінці алкогольного гіаліну), стимуляція фиброзирования в печінці під впливом алкоголю.

У походження кардіального (застійного) цирозу печінки мають значення зменшення серцевого викиду, венозний ретроградний застій, зменшення перфузійного тиску крові, що надходить в печінку, розвиток гіпоксії гепатоцитів, що призводить до атрофії і некрозу гепатоцитів, перш за все в центральній частині печінкових часточок.

У всіх випадках цирозу печінки центральним в патогенезі є механізм самопрогрессірованія цирозу і стимуляція утворення сполучної тканини.

Механізм самопрогрессірованія цирозу печінки полягає в наступному. Пусковим фактором у морфогенезі цирозів є загибель печінкової паренхіми. При постнекротіческом цирозі печінки виникають масивні або субмассівную некрози паренхіми. На місці загиблих гепатоцитів спадается ретикулінові остов, утворюється органічний рубець. Судини портального тракту наближаються до центральної вени. Створюються умови для переходу крові з печінкової артерії і ворітної вени в центральну вену, минаючи синусоїди розташованих поруч неушкоджених ділянок печінки. У нормальних умовах портальна вена і печінкова артерія через термінальну платівку віддають свою кров в синусоїди, розташовані між балками гепатоцитів в часточці, а потім кров потрапляє з синусоидов в центральну (печінкову) вену.

Струм крові в обхід синусоїдів непошкоджених ділянок печінки призводить до їх ишемизации, а потім і некрозу. При некрозі виділяються стимулюючі регенерацію печінки речовини, розвиваються вузли регенерації, які здавлюють судини і сприяють подальшому порушенню кровотоку в печінці

Продукти розпаду гепатоцитів стимулюють запальну реакцію, формуються запальні інфільтрати, які поширюються з портальних полів до центральних відділів часточок і сприяють розвитку постсінусоідального блоку.

Запальний процес при цирозі печінки характеризується інтенсивним фіброзоутворення. Формуються сполучнотканинні септи. Вони містять судинні анастомози, з'єднують центральні вени і портальні тракти, часточка фрагментируется на псевдодолькі. У псевдодольках змінено взаємовідношення портальних судин і центральної вени, в центрі псевдодолек не виявляється центральної вени, а по периферії немає портальних тріад. Псевдодолькі оточені сполучнотканинними септах, що містять судини, що з'єднують центральні вени з гілками печінкової вени (внутрішньопечінкові порто-кавальние шунти). Кров надходить відразу в систему печінкової вени, минаючи паренхиму псевдодолек, це викликає ішемію і некроз. Цьому також сприяє механічне здавлення венозних судин печінки сполучною тканиною.

Вузли регенерації мають власний новостворений портальний тракт, розвиваються анастомози між ворітної веною і печінкової артерією і печінкової веною.

У патогенезі всіх видів цирозу печінки велике значення має також активація перекисного окислення ліпідів, утворення вільних радикалів і перекисів, які ушкоджують гепатоцити і сприяють їх некрозу.

В останні роки з'явилися повідомлення про роль кешонов в патогенезі цирозу печінки. Кейлони - тканеспеціфіческіе, але невідоспеціфіческіе митотические інгібітори, які контролюють ріст тканин, пригнічуючи клітинний розподіл. Вони виявляються в клітинах всіх тканин. Кейлони є пептидами або глікопептидами, дія їх здійснюється за принципом негативного зворотного зв'язку. Існують кейлони двох типів:

• кейлони першого типу перешкоджають переходу готуються до поділу клітин з G, фази клітинного циклу в S фазу;
• кейлони другого типу блокують перехід клітин з G2 фази в мітоз.

Науковими дослідженнями встановлено, що екстракт печінки хворих на активний цироз печінки не тільки не володіє інгібуючим дією, а навіть викликає значну стимуляцію мітотичної активності гепатоцитів в регенерує печінки. Це дозволяє припускати, що кейлони сприяють розвитку вузлів регенерації при цирозу печінки.

[86], [87], [88], [89], [90], [91], [92], [93]

Розвиток цирозу печінки

Некрози викликають певні зміни в печінці; найбільш важливі з них - колапс печінкових часточок, дифузне утворення фіброзних септ і поява вузлів регенерації. Незалежно від етіології некрозу гістологічна картина при дослідженні печінки завжди однакова. Самі некрози при аутопсії можуть вже не виявлятися.

Після некрозу гепатоцитів розвивається фіброз. Так, після портального гепатиту в зоні 1 з'являються портопортальние фіброзні септи. Зливні некрози в зоні 3 призводять до розвитку портоцентральние фіброзу. Слідом за вогнищевим некрозом розвивається вогнищевий (фокальний) фіброз. У ділянках загибелі клітин утворюються вузли регенерації, які порушують нормальну архітектоніку печінки і призводять до розвитку цирозу.

По периферії вузлів регенерації в області портоцентральние септ зберігаються синусоїди. Кровопостачання з ворітної вени функціонуючої тканини печінки, зокрема центральної частини вузлів (зона 3), порушується, що може сприяти прогресуванню цирозу навіть після усунення його причини. У просторі Діссе формується патологічний колагеновий матрикс, що перешкоджає нормальному обміну речовин між кров'ю синусоїдів і гепатоцитами.

Навколо загиблих гепатоцитів і пролиферирующих дуктул з'являються фібробласти. Фіброз (колагенізація) спочатку ще звернемо, але після утворення в зоні 1 і в часточках септ, що не містять клітин, стає незворотнім. Локалізація фіброзних септ залежить від причини цирозу. Наприклад, при гемохроматозі відкладення заліза викликає фіброз портальної зони, при алкоголізмі переважає фіброз зони 3.

У нормі сполучнотканинний матрикс печінки містить колаген типу IV, ламінін, гепарансульфат, протеогликан і фибронектин. Всі вони знаходяться в базальній мембрані. Пошкодження печінки тягне за собою збільшення позаклітинного матриксу, який містить колаген типів I і III, який утворює фібрили, а також протеоглікани, фибронектин, гіалуронову кислоту та інші глікокон'югати матриксу.

Формування фіброзного рубця - результат превалювання процесів утворення позаклітинного матриксу над його руйнуванням. Це складні і багатокомпонентні процеси.

Ймовірно, в майбутньому краще їх розуміння дозволить виробити нові способи лікування. Фіброз на ранніх стадіях розвитку - процес оборотний; цироз печінки, для якого характерні зшивання між колагеновими волокнами і вузли регенерації, незворотній.

Зірчаста клітина печінки (звана також липоцитов, жірозапасающей кліткою, кліткою Іто, перицитами) - найважливіший учасник фиброгенеза. Вона розташовується в просторі Діссе між ендотеліальними клітинами і поверхнею гепатоцитів, зверненої до синусоїду. Аналогічні периваскулярні клітини є в нирках і інших тканинах. У спокої в зірчастих клітинах печінки знаходяться краплі жиру, що містять вітамін А ; в них зосереджені основні запаси ретиноидов організму. Клітини експресують десмин - білок, який утворює філаменти, який міститься в м'язовій тканині.

Пошкодження печінки активує зірчасті клітини. Вони проліферують і збільшуються, з них зникають краплі жиру, що містять ретиноїди, збільшується шорстка ендоплазматична сітка, з'являється специфічний білок гладких м'язів а-актину. Збільшується кількість рецепторів до цитокінів, стимулюючим проліферацію і фіброгенез. В даний час фактори активації зірчастих клітин вивчені слабко. Можливо, деяке значення має трансформуючий фактор росту-бета (ТФР-бета), що виділяється клітинами Купффера. Крім того, фактори активації зірчастих клітин можуть виділятися також гепатоцитами, тромбоцитами і лімфоцитами.

Цитокіни, що впливають на активовані клітини, можуть викликати проліферацію (наприклад, тромбоцитарний фактор росту), і стимулювати фіброгенез (наприклад, ТФР-бета). На зірчасті клітини діє також ряд інших факторів росту і цитокінів, в тому числі фактор росту фібробластів, інтерлейкін-1 (ІЛ-1), епідермальний фактор росту (ЕФР) і фактор некрозу пухлин а (ФНП-альфа). Деякі з них виділяються клітинами Купффера, а також самими зірчастими клітинами, забезпечуючи аутокрінную регуляцію. Крім того, на зірчасті клітини впливають ацетальдегід, що утворюється при метаболізмі алкоголю, і продукти перекисного окислення ліпідів, що утворюються в результаті шкідливої дії алкоголю або надлишку заліза. Проліферацію зірчастих клітин стимулює тромбін. Пошкодження позаклітинного матриксу зірчастими клітинами сприяє їх активації.

Активовані зірчасті клітини (міофібробласти) набувають риси, властиві гладком'язових клітин, і здатні до скорочення. Вони синтезують ендотелін-1, який може викликати їх скорочення. Таким чином, ці клітини можуть брати участь також в регуляції кровотоку.

Інший провідний фактор утворення фіброзної тканини - руйнування білків матриксу. Його забезпечує ряд ферментів, званих металлопротеиназами. Виділяють 3 основні групи цих ферментів: колагенази, желатинази і стромелізіна. Колагенази руйнують інтерстиціальний колаген (типів I, II і III), желатинази - колаген базальних мембран (типу IV) і желатин. Стромелізіна здатні руйнувати безліч інших білків, в тому числі протеоглікани, ламінін, желатин і фібронектин. Синтез цих ферментів відбувається в основному в клітинах Купффера і в активованих зірчастих клітинах. Активність металопротеїназ пригнічується тканинними інгібіторами металопротеїназ (ТІМП). Активовані зірчасті клітини секретують ТІМП-1 і внаслідок цього відіграють основну роль не тільки в синтезі фіброзної тканини, але і в руйнуванні матриксу. Встановлено, що при алкогольної хвороби печінки на прецірротіческой і цирротической стадіях в крові підвищується вміст ТІМП.

Після пошкодження печінки велике значення набувають ранні зміни матриксу в просторі Діссе - відкладення колагену типів I, III і V, з якого складаються фібрили, і фібронектину. Синусоїди перетворюються в капіляри ( «капилляризация»), зникають фенестри ендотелію, що порушує обмін речовин між гепатоцитами і кров'ю. В експерименті показано, що стенозирование синусоидов підвищує судинний опір в печінці і викликає портальну гіпертензію. Прогресування фіброзу порушує архітектоніку печінки і обумовлює розвиток цирозу і портальної гіпертензії.

[94], [95], [96], [97]

Цитокіни та фактори росту в печінці

Крім участі в фиброгенезе, цитокіни виконують і багато інших функцій. Ці білки діють подібно гормонам, координуючи диференціювання клітин і підтримуючи або відновлюючи нормальний гомеостаз. Вони забезпечують не тільки внутрішньопечінкові міжклітинні взаємодії, але і зв'язок печінки з іншими органами. Цитокіни беруть участь в регуляції обміну амінокислот, білків, вуглеводів, ліпідів і мінеральних речовин. Вони взаємодіють і з такими класичними гормонами, як глюкокортикоїди. Оскільки багато цитокіни до того ж до специфічних прозапальних ефектів діють подібно факторів росту, спроби поділу цитокінів і факторів росту виглядають до певної міри штучними.

У печінці, в основному в клітинах Купффера, утворюються такі прозапальні цитокіни, як ФНП-а, ІЛ-1 і ІЛ-6. Крім того, в печінці інактивуються цитокіни крові, що послаблює їх системну дію. Можливо, порушення цієї інактивації при цирозі служить причиною деяких можна побачити при цьому імунних порушень.

Цитокіни утворюються за участю моноцитів і макрофагів, активованих ендотоксинів, що виділяється в кишечнику. Ендотоксемії при цирозі обумовлена підвищенням проникності стінки кишечника і придушенням активності клітин Купффера, які, поглинаючи ендотоксин, знешкоджують і видаляють його. Це призводить до вироблення надмірної кількості монокинов.

Цитокіни обумовлюють деякі системні прояви цирозу, наприклад лихоманку і анорексію. ФНО-а, ІЛ-1 і інтерферон а підсилюють синтез жирних кислот, внаслідок чого розвивається жирова інфільтрація печінки.

Цитокіни пригнічують регенерацію печінки. Під впливом ІЛ-6, ІЛ-1 і ФНП-а в печінці починається синтез білків гострої фази, в тому числі С-реактивного білка, А-амілоїду, гаптоглобіну, фактора В комплементу і альфа 1 антитрипсину.

Відома надзвичайно висока здатність печінки до регенерації навіть після значного пошкодження, наприклад при вірусному гепатиті або в результаті її резекції. Регенерація починається при взаємодії факторів росту зі специфічними рецепторами клітинних мембран.

Гепатоцитарной фактор росту - найбільш потужний стимулятор синтезу ДНК зрілими гепатоцитами, який ініціює регенерацію печінки після пошкодження. Він, однак, може синтезуватися не тільки клітинами печінки (в тому числі зірчастими клітинами), але і клітинами інших тканин, а також пухлинними клітинами. Його синтез регулюють багато факторів, в тому числі ІЛ-1а, ІЛ-1бета, ТФР-бета, глюкокортикоїди. Під впливом ТФР посилюється також зростання інших видів клітин, наприклад меланоцитів і гемопоетичних клітин.

Епідермальний фактор росту (ЕФР) утворюється в гепатоцитах при регенерації. На мембрані гепатоцитів знаходиться велика кількість рецепторів ЕФР; крім того, рецептори є в ядрі гепатоцитів. Найбільш активно ЕФР поглинається в зоні 1, де регенерація відбувається особливо інтенсивно.

Трансформуючий фактор росту а. (ТФР-альфа) має ділянку ланцюга, що становить 30- 40% довжини його молекули, який гомологичен ЕФР і може зв'язуватися з рецепторами ЕФР, стимулюючи розмноження гепатоцитів.

Трансформуючий фактор росту бета 1 (ТФР-бета 1), ймовірно, є основним інгібітором проліферації гепатоцитів; при регенерації печінки він у великих кількостях виділяється непаренхіматозних клітинами. В експерименті на культурах клітин ТФР-бета 1 чинив як стимулюючий, так і гальмуючий вплив, що залежало від природи клітин і умов їх культивування.

Поглинання амінокислот культурою гепатоцитів під впливом ЕФР посилюється, а під впливом ТФР-бета - зменшується.

Вплив усіх факторів росту і цитокінів реалізується тільки у взаємодії один з одним; механізм цієї взаємодії складний, обсяг інформації про нього швидко росте.

[98]

Моніторинг фиброгенеза

В метаболізмі сполучної тканини беруть участь специфічні білки і продукти обміну, зміст яких при їх попаданні в плазму можна визначити. На жаль, одержувані при цьому дані відображають активність фиброгенеза в організмі в цілому, а не в печінці.

При синтезі з молекули проколагену фібрил колагену типу III виділяється аміноконцевой пептид проколагену типу III (П-III-П). Його вміст у сироватці не має діагностичного значення, але дозволяє здійснювати моніторинг фиброгенеза в печінці, зокрема у хворих на алкоголізм. При хронічних захворюваннях печінки, первинному біліарному цирозі (ПБЦ) і гемохроматозе підвищений рівень П-III-П може відображати скоріше запалення і некроз, а не фіброз. Рівень цього пептиду підвищений у дітей, вагітних та хворих з нирковою недостатністю.

Були вивчені і інші речовини: пропептид проколагену типу IV, ламінін, ундулін, гіалуронова кислота, ТІМП-1 і интегрин-бета 1. В цілому ці фактори представляють швидше науковий інтерес і клінічного значення не мають. В діагностиці фіброзу і цирозу печінки серологічні дослідження не можуть замінити біопсію печінки.

[99], [100], [101], [102], [103]

Патогенез портальної гіпертензії

портальна гіпертензія є найважливішим синдромом цирозу печінки і має складний генез.

У розвитку портальної гіпертензії мають значення наступні основні механізми:

• постсінусоідальний блок кровотоку в печінці (здавлення розгалужень ворітної вени вузлами регенеруючих гепатоцитів або розростаннями фіброзної тканини);
• перісінусоідальним фіброз;
• наявність артеріовенозних анастомозів у внутрідолькових сполучнотканинних септах (передача печінкового артеріального тиску на ворітну вену);
• портальна інфільтрація і фіброз;
• підвищення припливу крові до печінки.

Перші три з названих чинників ведуть до підвищення внутрісінусоідального тиску, сприяють розвитку асциту і печінкової недостатності.

Останні два механізму портальної гіпертензії відповідальні за підвищення Пресінусоідальная тиску і розвиток позапечінкових проявів портальної гіпертензії.

Внаслідок портальної гіпертензії розвиваються найважливіші клінічні прояви цирозу печінки - порто-кавальние анастомози, асцит, спленомегалія.

Істотним наслідком розвитку порто-кавальних анастомозів і шунтування в обхід паренхіми печінки є часткове функціональне її відключення. У свою чергу це сприяє розвитку бактеріємії (результат виключення ретікулогістіоціарной системи печінки, дисбактеріозу кишечника і порушення його функції), ендотоксінеміі; недостатньою інактивації альдостерону, естрогенів, гістаміну; зниження надходження в печінку гепатотропних речовин ( інсуліну, глкжагона ) і порушення функції гепатоцитів.

Найсерйознішим і прогностично несприятливим наслідком порто-кавального шунтування є екзогенна (порто-кавальними) кома.

[104], [105], [106], [107], [108], [109], [110], [111], [112]

Патогенез печінково-клітинної недостатності

Поряд з портальною гіпертензією синдром печінково-клітинної недостатності є найважливішим проявом цирозу печінки і обумовлений наступними причинами:

• триваюче дію первинного патогенного (етіологічного) фактора і аутоімунних процесів;
• гемодинамічнірозлади в печінці (відведення крові від печінки по порто-кавальним анастомозам, внутрипеченочное шунтування крові і зменшення кровопостачання паренхіми печінки, порушення внугрідольковой мікроциркуляції).

Внаслідок дії вищевказаних чинників зменшується маса функціонуючих гепатоцитів і їх функціональна активність, що призводить до розвитку печінково-клітинної недостатності, важких проявом якої є печінкова кома.

[113], [114], [115], [116], [117], [118], [119], [120], [121]

Симптоми цирозу печінки

Цироз печінки може протікати безсимптомно протягом багатьох років. Нерідко перші симптоми цирозу печінки є нехарактерними (загальна слабкість, анорексія, нездужання і втрата маси тіла). Печінка зазвичай пальпується і ущільнена, з тупим краєм, але іноді невелика і її пальпація утруднена. Вузли зазвичай не пальпуються.

Як правило, порушення харчування разом з анорексією і збідненим раціоном, недостатня секреція жовчі викликають мальабсорбцію жирів і жиророзчинних вітамінів. Зазвичай у пацієнтів з цирозом через алкогольної хвороби печінки спостерігається ферментативна недостатність підшлункової залози, що вносить свій внесок в мальабсорбцію.

Якщо присутній холестаз (наприклад, при первинному біліарному цирозі печінки), можуть з'явитися жовтяниця, свербіж шкіри і ксантелазми. Портальна гіпертензія ускладнюється шлунково-кишковою кровотечею з варикозних вен стравоходу і шлунка, гастропатией або варикозом гемороїдальних вен; спленомегалией і гиперспленизмом; портосистемной енцефалопатією і асцитом. В термінальній стадії захворювання може розвинутися печінкова недостатність, приводячи до коагулопатії, можливо гепаторенальному синдрому і розвитку жовтяниці і печінкової енцефалопатії.

Інші клінічні симптоми можуть вказувати на хронічне захворювання печінки або хронічне зловживання алкоголем, але вони не є характерними для цирозу печінки: м'язова гіпотрофія, долонна еритема, збільшення привушної залози, білі нігті, контрактура Дюпюітрена, судинні «зірочки» (в нормі <10), гінекомастія, випадання волосся в пахвових западинах, атрофія яєчок і периферична нейропатія.

[122]

Форми

Міжнародна класифікація хронічних дифузних захворювань печінки (Всесвітня асоціація з вивчення хвороб печінки, Акапулько, 1974; ВООЗ, 1978) розрізняє такі морфологічні форми цирозів печінки: мікронодулярний, макронодулярний, змішаний (макро- мікронодулярний) і неповний септальний.

Основний критерій поділу цирозів - розміри вузликів.

При Мікронодулярний цирозі поверхню печінки представлена дрібними вузлами, близько 1-3 мм в діаметрі, розташованими регулярно і мають майже однакову величину, розділеними тонкої (шириною близько 2 мм) регулярною мережею рубцевої тканини. Мікроскопічно характерна наявність тонких, приблизно однакової ширини сполучнотканинних септ, розсікають печінкову часточку на окремі псевдодолькі, приблизно рівні за величиною псевдодолькі, як правило, не містять портальних трактів і печінкових вен.

Печінка при Мікронодулярний цирозі збільшена не різко або має нормальні розміри. Ця форма цирозу найбільш характерна для хронічного алкоголізму, обструкції жовчних проток, гемохроматоза, тривалого венозного застою в печінці.

При макронодулярного цирозі печінка зазвичай різко деформована. Її поверхня представлена нерегулярно розташованими вузлами різної величини (значно більше 3 мм, іноді до 5 см в діаметрі), які розділені нерегулярними, різної ширини тяжами сполучної тканини. Мікроскопічно для макронодулярного цирозу печінки характерні псевдодолькі різної величини; нерегулярна мережа сполучної тканини у вигляді тяжів різної ширини, часто містять три і більше зближені портальні тріади і центральні вени.

Змішаний макро- мікронодулярний цироз печінки поєднує в собі риси мікро- і макронодулярного цирозу і в більшості випадків є проміжну стадію переходу Мікронодулярний цирозу в макронодулярний.

Зазвичай при змішаній формі кількість дрібних і великих вузлів майже однаково.

Неповний септальний цироз характеризується наявністю сполучнотканинних септ, розсікають паренхіму і часто закінчуються сліпо, без з'єднання портального поля з центральною веною. Регенерація є, але вона набуває не нодулярний, а дифузний характер. Гістологічно це проявляється у вигляді дворядно печінкових пластинок і псевдодуктулярной проліферації гепатоцитів ( «формування розеток»).

Крім того, мікроскопічно виділяють монолобулярний, мультілобулярние і мономультілобулярную форми цирозу печінки.

Зазвичай мікронодулярний цироз печінки є монолобулярний (Мікронодулярний вузлики складаються з частини однієї дольки); макронодулярний мультілобулярние (помилкові часточки включають залишки багатьох часточок); макромікронодулярний мономультілобулярним (кількість моно- і мультілобулярние часточок приблизно однаково).

[123], [124], [125],

Класифікація цирозу печінки

Єдиної класифікації цирозу печінки не існує. Більшість фахівців вважає за доцільне класифікувати цироз печінки залежно від етіології, морфологічної характеристики, стадії портальної гіпсртензіі і печінковоклітинна недостатності, активності запального процесу, варіанту перебігу.

[126], [127], [128]

Діагностика цирозу печінки

Цироз печінки діагностують при виявленні безлічі вузлів в ній в поєднанні з фіброзом. Це можна зробити при прямій візуалізації, наприклад при лапаротомії або лапароскопії. Однак виробляти лапаротомию спеціально для діагностики цирозу недоцільно, оскільки вона навіть при компенсованій функції печінки може виявитися причиною розвитку печінкової недостатності.

При лапароскопії на поверхні печінки видно вузли, які можна піддати прицільної біопсії.

При сцинтиграфії виявляються зниження поглинання радіофармацевтичних препаратів, його нерівномірний розподіл і поглинання селезінкою і кістковим мозком. Вузли не візуалізуються.

При ультразвуковому дослідженні (УЗД печінки) ознаками цирозу є нерівномірна щільність тканини печінки і ділянки підвищеної ехогенності. Хвостата частка виявляється збільшеною. Проте до появи асциту дані УЗД не дозволяють діагностувати цироз. Вузли регенерації можуть нагадувати ділянки вогнищевого ушкодження печінки. Для виключення їх злоякісної природи необхідно динамічне спостереження або визначення рівня а-фетопротеїну.

Діагностика цирозу та його ускладнень за допомогою комп'ютерної томографії (КТ) економічно виправдана. КТ черевної порожнини дозволяє оцінити розміри печінки і виявити нерівність її поверхні, обумовлену вузлами. На комп'ютерних томограмах неможливо відрізнити вузли регенерації від решти тканини печінки. КТ дозволяє виявити жирову інфільтрацію, підвищення щільності тканини печінки, викликане відкладенням заліза, об'ємні утворення. Після внутрішньовенного введення контрастної речовини візуалізуються воротная і печінкова вени, а також бічні судини і збільшена селезінка - достовірні ознаки портальної гіпертензії. Виявлення великих колатеральних судин, які зазвичай розташовуються навколо селезінки або стравоходу, служить додатковою інформацією до клінічними ознаками хронічної портосистемной енцефалопатії. Можливо виявлення асциту. При наявності в жовчному міхурі або в загальному жовчному протоці каменів на комп'ютерних томограмах можна побачити їх тіні. КТ є ефективний метод спостереження за перебігом цирозу. Під контролем КТ можна виконати прицільну біопсію печінки з мінімальним ризиком.

Діагностика цирозу за даними біопсії може виявитися складним. Забарвлення на ретикулін і колаген дозволяє виявити навколо вузлів ободок фіброзної тканини.

Діагностичне значення мають відсутність портальних трактів, порушення судинного малюнка, виявлення гілочок печінкової артерії, які не супроводжуються гілками ворітної вени, наявність вузлів з фіброзними септах, неоднорідність розмірів і зовнішнього вигляду гепатоцитів в різних ділянках, потовщення печінкових балок.

[129]

Оцінка функції печінки

Печінкова недостатність проявляється жовтяницею, асцитом, енцефалопатією, низьким рівнем альбуміну в сироватці, недостатністю протромбіну, яку не вдається усунути призначенням вітаміну К.

Портальну гіпертензію діагностують на підставі спленомегалії і варикозного розширення вен стравоходу, а також підвищеного тиску в ворітної вени, яке можна виявити сучасними методами дослідження.

Динамічне спостереження за клінічною і гістологічної картиною, а також за біохімічними показниками функції печінки дозволяє оцінити протягом цирозу, яке може бути прогресуючим, регресують або стабільним.

[130], [131], [132], [133]

Приклади формулювання діагнозу при цирозі печінки

Діагноз у кожного хворого слід формулювати із зазначенням етіології, морфологічних змін і функції печінки. Нижче наводяться приклади розгорнутих клінічних діагнозів.

1. Великовузлового прогресуючий цироз в результаті гепатиту В з печінково-клітинною недостатністю і портальною гіпертензією.
2. Дрібновузлового регресує алкогольний цироз з печінково-клітинною недостатністю і мінімальними ознаками портальної гіпертензії.
3. Змішаний дрібно- і великовузлового прогресуючий цироз внаслідок стриктури жовчних шляхів зі слабко печінково-клітинною недостатністю і портальною гіпертензією.

[134], [135], [136], [137], [138],

Лабораторні та інструментальні дані при цирозі печінки 

1. Загальний аналіз крові : анемія (зазвичай при декомпенсованому цирозі печінки), при розвитку синдрому гиперспленизма - панцитопенія; в періоді загострення цирозу - лейкоцитоз (можливий зсув лейкоцитарної формули вліво), збільшення ШОЕ.
2. Загальний аналіз сечі: в активній фазі хвороби, а також при розвитку гепато-ренального синдрому - протеїнурія, циліндрурія, мікрогематурія.
3. Біохімічний аналіз крові: зміни більш виражені в активній і декомпенсированной фазах цирозу печінки, а також при розвитку печінково-клітинної недостатності. Відзначаються гіпербілірубінемія зі збільшенням як кон'югованої, так і некон'югованій фракцій білірубіну ; гипоальбуминемия, гіпер альфа2 і у-глобулинемия; високі показники тимолової і низькі сулемовой проб; гипопротромбинемия; зниження вмісту сечовини, холестерину ; висока активність аланиновой амінотрансферази, у-глютамілтранспептидази і органоспецифічних ферментів печінки: фруктозі-1-фосфат-альдолази, аргінази, нуклеотидази, орнітінкарбамоілтрансферази; при активному цирозі печінки виражені біохімічні прояви запального процесу - збільшується вміст в крові гаптоглобіну, фібрину, сіалових кислот, серомукоида; підвищений вміст проколаген-III-пептиду - попередника колагену, що свідчить про вираженість утворення сполучної тканини в печінці (в нормі зміст амінотермінального проколаген-III-пептиду коливається від 5 до 12 нг / мл).
4. Імунологічне дослідження крові: зниження кількості і активності Т-лімфоцитів-супресорів, підвищення рівня імуноглобулінів, гіперчутливість Т-лімфоцитів до печеночному специфічного ліпопротеїну. Зазначені зміни більш виражені в активній фазі цирозу печінки.
5. УЗД печінки: на ранніх стадіях цирозу печінки виявляється гепатомегалія, паренхіма печінки гомогенна, іноді гіперехогенний. У міру прогресування захворювання при Мікронодулярний цирозі печінки з'являється однорідне підвищення ехогенності паренхіми. При макронодулярного цирозі паренхіма печінки неоднорідна, виявляються вузли регенерації підвищеної щільності, зазвичай менше 2 см в діаметрі, можлива неправильність контурів печінки за рахунок вузлів регенерації. А. І. Шатіхін і І. В. Маколкін (1983) пропонують еховключенія до 1 см в діаметрі позначати як ДРІБНОВОГНИЩЕВИМ, а більше 1 см - як крупновогнищеву акустичну неоднорідність. При цьому мелкоочаговая неодородность частіше відповідає мікронодулярному цирозу печінки, великовогнищевого - макронодулярного цирозу, а наявність неоднорідності обох розмірів - змішаного макромікро-нодулярому цирозу печінки. У міру прогресування фіброзу зменшуються розміри правої, збільшуються - лівої і хвостатої часткою печінки. В термінальній стадії цирозу печінку може бути значно зменшена в розмірах. Виявляється також збільшення селезінки і прояви портальної гіпертензії.
6. Лапароскопія. Макронодулярний цироз печінки має таку характерну картину - визначаються великі (понад 3 мм в діаметрі) вузли округлої або неправильної форми; глибокі рубцеві сполучнотканинні сірувато-білі втягнення між вузлами; новоутворені вузли яскраво-червоного, а сформувалися раніше - коричневого кольору. Мікронодулярний цироз печінки характеризується незначною деформацією печінки. Печінка має яскраво-червону або сірувато-рожеве забарвлення, визначаються вузлики не більше 0.3 см в діаметрі. У ряді випадків вузлики регенерації не помітні, відзначається лише потовщення капсули печінки.
7. Пункційна біопсія печінки. Для Мікронодулярний цирозу печінки характерні тонкі, однакової ширини сполучнотканинні септи, що розсікають печінкову часточку на окремі псевдодолькі, приблизно рівні за величиною. Псевдодолькі лише зрідка містять портальні тракти і печінкові вени. В процес втягнута кожна часточка або більшість з них. Вузлики регенерації не перевищують 3 мм. Макронодулярний цироз печінки характеризується псевдодолькамі різної величини, нерегулярної мережею сполучної тканини у вигляді тяжів різної ширини, які часто містять зближені портальні тріади і центральні вени. Змішаний макромікронодулярний цироз печінки поєднує в собі риси мікро- і макронодулярного цирозів.

Для неповного септального цирозу характерні наступні прояви:

• сполучнотканинні септи, що розсікають паренхіму (часто закінчуються сліпо, без з'єднання портального поля з центральною веною);
• регенераторні вузлики не помітні;
• регенерація набуває дифузний характер і проявляється у вигляді дворядно печінкових пластинок і псевдодуктулярной проліферації гепатоцитів.

7. Радіоізотопне сканування виявляє гепатомегалию, дифузний характер змін печінки, спленомегалія. При радіоізотопної гепатографією виявляється зниження секреторно-екскреторної функції печінки.
8. При вірусному цирозі печінки в сироватці крові виявляються маркери вірусу гепатиту В, С, D.
9. ФЕГДС і рентгеноскопія стравоходу і шлунка виявляють варикозно розширені вени стравоходу і шлунка, хронічний гастрит, а у деяких хворих - виразку шлунка або 12-палої кишки.

[139], [140], [141], [142]

Клініко-морфологічні взаємини

1. Характер харчування. При цирозі часто зменшуються запаси жиру і м'язова маса, особливо у хворих на алкоголізм і у хворих, що відносяться до групи С по Чайлд. Атрофія м'язів обумовлена зменшенням синтезу білка в м'язах, пов'язаних з порушенням білкового обміну в організмі в цілому. У міру прогресування захворювання енергетичні витрати організму в стані спокою збільшуються. Ця закономірність зберігається навіть після трансплантації печінки, якщо хворий погано харчується.

У хворих на цироз печінки можливе порушення смаку та нюху. Недостатня увага, що приділяється хворими (особливо страждають алкоголізмом) станом порожнини рота і її гігієну, призводить до частого ушкодженню зубів і періодонта, хоча сам по собі цироз печінки не привертає до таких захворювань.

2. Очні симптоми. У хворих на цироз печінки в порівнянні з населенням в цілому частіше спостерігаються ретракция століття і відставання верхньої повіки від очного яблука.

Ознак захворювання щитовидної залози при цьому немає. Рівень вільного тироксину в сироватці нормальний.

3. Збільшення привушних слинних залоз і контрактура Дюпюітрена також можуть зустрічатися при алкогольному цирозі.
4. Симптом «барабанних паличок» і гіпертрофічна остеоартропатія можуть ускладнювати цироз, особливо біліарний. Їх можуть викликати тромбоцитарний згустки, які легко проходять через легеневі артеріовенозні шунти в периферичний русло і закупорюють капіляри, виділяючи тромбоцитарний фактор росту.
5. Судоми м'язів при цирозі розвиваються достовірно частіше, ніж у людей із здоровою печінкою. Їх частота корелює з наявністю асциту, низьким середнім артеріальним тиском і активністю реніну плазми. Судоми м'язів часто успішно лікують призначенням всередину сульфату хініну. Збільшення ефективного об'єму циркулюючої крові можна добитися, щотижня переливаючи людський альбумін.
6. Стеаторея часто зустрічається навіть при відсутності панкреатиту або алкоголізму. Її причиною може бути зниження секреції жовчних кислот печінкою.
7. Спленомегалія і розширення венозних колатералей на передній черевній стінці зазвичай вказують на наявність портальної гіпертензії.
8. Грижі черевної стінки при асциті розвиваються часто. Їх не слід радикально лікувати, якщо вони не загрожують життю або якщо асцит недостатньо компенсований.
9. Шлунково-кишкові симптоми. При ендоскопічному дослідженні виявляють варикозне розширення вен. У дослідженні, проведеному у 324 хворих на цироз печінки, у 11% були виявлені пептичні виразки. У носіїв HBsAg виразки розвивалися ще частіше. У 70% випадків вони протікали безсимптомно. Виразки частіше розвивалися в дванадцятипалій кишці, ніж у шлунку, гоїлися повільніше і рецидивировали частіше, ніж у хворих, які не страждають на цироз.

Дисбактеріоз тонкої кишки при алкогольному цирозі розвивається в 30% випадків, частіше при наявності, ніж при відсутності асциту (37% проти 5%).

10. Первинний рак печінки - часто зустрічається ускладнення всіх форм цирозу, за винятком біліарного і кардіогенного. Вважається, що метастази пухлин в печінку спостерігаються рідко, оскільки при цирозі пухлини внепеченочной локалізації розвиваються рідко. Проте при порівнянні частоти метастатичних пухлин печінки у хворих з цирозом печінки і без нього з'ясувалося, що наявність цирозу на неї не впливає.
11. Жовчні камені. При УЗД, проведеному у хворих з хронічними захворюваннями печінки, жовчні камені (зазвичай пігментні) були виявлені у 18,59% чоловіків і 31,2% жінок, що в 4-5 разів частіше, ніж в популяції. Наявність каменів не впливає на виживаність. До розвитку пігментних каменів привертають низьке співвідношення жовчних кислот і некон'югованого білірубіну і дуже високий рівень монокон'югірованного білірубіну в жовчі. При неускладненому перебігу жовчнокам'яної хвороби слід утриматися від хірургічного лікування, оскільки ризик операції дуже високий.
12. Хронічний рецидивний панкреатит і звапніння підшлункової залози часто зустрічаються при алкогольної хвороби печінки.
13. Ушкодження серцево-судинної системи. У хворих на цироз печінки атеросклероз коронарних артерій і аорти розвивається рідше, ніж в популяції в цілому |. При аутопсії хворих на цироз печінки інфаркт міокарда зустрічається майже в 4 рази рідше, ніж у лиць без цирозу. При цирозі печінки збільшуються серцевий викид, частота серцевих скорочень і знижуються загальний периферичний судинний опір і артеріальний тиск. При пробі з фізичним навантаженням максимальні величини частоти серцевих скорочень і серцевого викиду не досягають очікуваних значень, відзначаються ознаки дисфункції вегетативної нервової системи. Через зниженого тонусу судин реакція системи кровообігу і бруньок на збільшення об'єму циркулюючої крові недостатньо виражена. Частково це обумовлено зниженням чутливості до катехоламінів і посиленням синтезу в судинній стінці оксиду азоту. У хворих на цироз печінки, що відносяться до групи С по Чайлд, вміст оксиду азоту в повітрі, що видихається в 2 рази більше, ніж у здорових людей.
14. Ушкодження нирок. При всіх формах цирозу печінки кровообіг в нирках порушується. Зокрема, погіршується кровопостачання коркового шару, що сприяє розвитку гепаторенального синдрому. Артеріальна гіпотензія і шок, що спостерігаються в термінальній стадії цирозу. Викликають гостру ниркову недостатність.

В клубочках відбувається потовщення мезангия і в меншій мірі стінок капілярів (цірротіческій гломерулосклероз}. У мезангії часто, особливо при алкоголізмі, виявляють відкладення IgA. Ці зміни зазвичай протікають латентно, але іноді можуть супроводжуватися проліферативної реакцією і клінічними проявами клубочкової недостатності. На тлі хронічного гепатиту З розвиваються кріоглобулінемія і мембранопроліферативний гломерулонефрит.

15. Інфекційні ускладнення. При цирозі печінки знижується фагоцитарна активність клітин ретикулоендотеліальної системи, що частково обумовлено портосістемним шунтуванням крові. Внаслідок цього часто розвиваються бактеріальні інфекції (зазвичай викликані кишковою мікрофлорою). Ці ускладнення щорічно спостерігаються у 4,5% хворих на цироз печінки.

В термінальній стадії цирозу часто спостерігається септицемія; її слід виключити у всіх випадках лихоманки і погіршення стану хворих. Септицемию часто не вдається своєчасно діагностувати. Не можна забувати про можливість спонтанного бактеріального перитоніту. Чутливим показником інфекції при госпіталізації хворих з декомпенсованим цирозом може служити рівень ІЛ-6 в плазмі (більше 200 пг / мл).

Частота туберкульозу у хворих на цироз печінки зменшилася, але туберкульозний перитоніт все ще зустрічається і часто залишається нерозпізнаним. Відзначено також, що інфекції дихальних шляхів у хворих на цироз печінки стали протікати легше.

16. Метаболізм ліків. При біопсії печінки виявляється зниження метаболізму ліків через зменшення кількості функціонуючих гепатоцитів. Метаболічна активність збережених гепатоцитів не знижується.

[143], [144], [145], [146], [147], [148], [149], [150]

Антигени гістосумісності (HLA)

Антиген HLA-B8 виявляється у 60% хворих з хронічним гепатитом, у яких немає HBsAg. Зазвичай це жінки молодше 40 років, у яких попередження насильства терапія дозволяє домогтися ремісії. При серологічному дослідженні виявляють неспецифічні антитіла і високий рівень у-глобулінів. При HBsAg-позитивний хронічному гепатиті антиген HLA-B8 виявляється з частотою, властивої загальній популяції. Ще частіше у хворих з HBsAg-негативним хронічним гепатитом зустрічається антиген Dw3 II класу системи HLA.

При алкогольної хвороби печінки є відмінності частоти виявлення антигенів HLA в залежності від регіону.

Встановлено зв'язок идиопатического гемохроматоза з антигенами A3, В7 і В 14 системи HLA. Наявність генетичного зв'язку з антигенами А і В HLA дозволяє виявити високий ризик захворювання у братів і сестер хворого.

Дані про зв'язок первинного биллиарного цирозу печінки з антигенами II класу системи HLA суперечливі.

[151], [152], [153], [154], [155], [156], [157], [158], [159], [160], [161]

Гиперглобулинемия

Хронічні захворювання печінки супроводжуються підвищенням рівня глобулінів, особливо у-глобулінів, в сироватці. Електрофорез зазвичай виявляє поліклональних характер гіпер-у-глобулінемія, хоча в окремих випадках вона може бути моноклональній. Підвищення рівня у-глобулінів частково пояснюється підвищенням рівня тканинних аутоантитіл, наприклад до гладких м'язів. Основна причина полягає в порушенні очищення від кишкових антигенів ураженої печінкою. При цирозі печінки в сироватці підвищується рівень антитіл до антигенів, що виробляються в шлунково-кишковому тракті, особливо до антигенів Escherichia coli. Ці антигени минають печінку, проходячи через портосистемного анастомози або через внутрішньопечінкові шунти, які утворюються навколо вузлів в печінці. Потрапляючи в велике коло кровообігу, вони стимулюють вироблення антитіл, особливо в селезінці. Аналогічно може розвиватися системна ендотоксемії. Крім того, у велике коло кровообігу можуть потрапляти IgA і їх комплекси з антигеном. При хронічних захворюваннях печінки знижується активність Т-супресорів, які пригнічують В-лімфоцити, що сприяє збільшенню вироблення антитіл.

[162], [163], [164], [165], [166], [167], [168], [169], [170],

Діагностичне значення пункційної біопсії печінки

Пункційна біопсія може грати ключову роль у встановленні етіології цирозу печінки і визначенні його активності. При наявності протипоказань до біопсії (наприклад, асцит або порушення згортання крові) її слід виконати через яремну вену. Для оцінки прогресування захворювання бажано проведення біопсії в динаміці.

Для отримання досить великих зразків печінкової тканини і щоб уникнути пошкодження інших органів (особливо жовчного міхура) при цирозі печінки показана прицільна біопсія гострою голкою під візуальним контролем під час УЗД або КТ.

[171], [172], [173], [174], [175], [176]

Лікування цирозу печінки

В цілому лікування цирозу печінки симптоматичне і складається з виключення агентів, що ушкоджують, лікувального харчування (включаючи додатково вітаміни) і лікування основних проявів і ускладнень. Слід уникати прийому алкоголю і гепатотоксичних лікарських препаратів. Дози препаратів, що метаболізуються в печінці, повинні бути зменшені.

Пацієнти з варикозно розширеними венами стравоходу та шлунка потребують відповідного лікування з метою профілактики кровотечі. Позитивний результат лікування може в подальшому уповільнити розвиток фіброзу печінки. Трансплантація печінки повинна виконуватися при термінальній стадії печінкової недостатності у відповідних кандидатів.

Деякі хворі люди продовжують зловживати алкоголем. Лікарі повинні бути готові до розвитку синдрому відміни в період госпіталізації.

Компенсований цироз печінки вимагає динамічного спостереження для своєчасного виявлення печінково-клітинної недостатності. Лікування цирозу печінки ефективне тільки при дотриманні збалансованої дієти і утримання від вживання алкоголю.

Якщо хворий не виснажений, досить прийому 1 г білка на 1 кг маси тіла. Метіонін або різні гепатопротектори додатково призначати не потрібно. Відмова від масла та інших жирів, яєць, кави і шоколаду не має терапевтичного значення.

При стабільному перебігу цирозу додатково рекомендувати прийом амінокислот з розгалуженою ланцюгом не потрібно. При вираженій дистрофії звичайну дієту корисно доповнити частим позачерговим прийомом малих порцій їжі. Повний ентеральне харчування протягом 3 тижнів супроводжується підвищенням рівня альбуміну та поліпшенням прогностичного індексу, визначеного за системою критеріїв Чайлда.

При розвитку печінково-клітинної недостатності, що супроводжується набряками та асцитом, показано обмеження прийому натрію з їжею і призначення діуретиків; при приєднанні енцефалопатії слід обмежити вживання білків і призначити лактулозу або лактітол.

При портальної гіпертензії може знадобитися спеціальна терапія.

Препарати для профілактики фіброзу печінки

Одне із завдань лікування цирозу печінки - блокування синтезу колагену.

Секреція проколлагена вимагає полімеризації мікротрубочок. Цей процес можуть блокувати препарати, що розривають комплекси микротрубочек, наприклад колхіцин. Показано, що прийом колхіцину в дозі 1 мг / сут 5 днів в тиждень призводить до підвищення виживаності. Однак в цьому дослідженні у хворих, які лікувалися колхицином, спочатку був більш високий рівень альбуміну в сироватці, ніж у контрольній групі; крім того, хворі були недостатньо віддані до лікування, контроль за багатьма з них у віддалені терміни був втрачений. Дослідження недостатньо доказово, щоб рекомендувати тривале застосування колхіцину при цирозі. Препарат, однак, відносно безпечний, його єдиним побічним ефектом є діарея.

Кортикостероїди поряд з протизапальною дією інгібують пропілгідроксілазу. Вони пригнічують синтез колагену, але пригнічують також проколлагеназу. Їх застосовують при аутоімунному хронічному гепатиті.

Для лікування фіброзу печінки запропонований ряд препаратів, наприклад у-інтерферон та інші інгібітори пропілгідроксілази, наприклад НОЕ 077. Клінічні дослідження їх ефективності не проводилися.

Очікується поява препаратів, що активують позаклітинні протеази і забезпечують розкладання колагену. У майбутньому, можливо, буде розроблено новітнє лікування цирозу печінки - генна терапія, що дозволяє безпосередньо блокувати синтез білків сполучної тканини.

[177], [178], [179]

Хірургічне лікування цирозу печінки

При цирозі печінки будь-які операції супроводжуються високим ризиком ускладнень і смерті. Операційна летальність при цирозі, що не супроводжується кровотечами, становить 30%, а у 30% хворих, які вижили розвиваються ускладнення. У групах хворих А, В і С по Чайлд операційна летальність становить відповідно 10, 31 і 76%. Особливо несприятливий прогноз після операцій на жовчних шляхах, з приводу виразкової хвороби і після резекції товстої кишки. Несприятливими прогностичними факторами вважають низький рівень альбуміну в сироватці, супутні інфекції і збільшення протромбінового часу.

Якщо хворому збираються робити трансплантація печінки, йому не слід робити операції на верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, оскільки після них трансплантацію виконати складніше.

Описано успішні сегментарні резекції при дрібних гепатоцелюлярних карцинома, що утворюються в печінці при цирозі.

[180], [181], [182], [183], [184], [185], [186]

Прогноз

Цироз печінки має часто непередбачуваний прогноз. Це залежить від ряду факторів, таких як етіологія, тяжкість ушкодження, наявність ускладнень, супутні захворювання, стан організму і ефективність лікування.

Пацієнти, які продовжують вживати алкоголь навіть в невеликій кількості, мають дуже несприятливий прогноз. Для оцінки тяжкості захворювання, хірургічного ризику і загального прогнозу на основі клінічних та лабораторних даних використовується класифікація Чайльда-Туркотта-П'ю.

Зазвичай вважається, що цироз печінки є незворотнім, але, як показують спостереження за хворими з гемохроматозом і хворобою Вільсона, при лікуванні фіброз може піддаватися зворотному розвитку, так що концепція про незворотність цирозу печінки не доведена.

Цироз печінки не завжди прогресує, лікування може зупинити його подальший розвиток.

Розробка методів трансплантації печінки підвищила вимоги до прогнозування перебігу цирозу: щоб вчасно направляти хворого на операцію, необхідно знати по можливості точний прогноз.

Прогностична система критеріїв Чайлда (групи А, В і С) враховує наявність жовтяниці, асциту, енцефалопатії, рівень альбуміну в сироватці і якість харчування. Вона дозволяє скласти досить точний короткостроковий прогноз. У модифікованій прогностичної системі Чайлда-П'ю замість якості харчування враховують рівень протромбіну і ступінь вираженості перерахованих прізнаковв балах. Виходячи з сумарної кількості балів, хворих відносять до однієї з груп: А, В або С, проте дані літератури неоднозначні, так як оцінка ознак в балах носить довільний характер.

Прогностичний індекс розраховують на основі регресійної моделі пропорційного ризику Кокса. На несприятливий прогноз вказують збільшення протромбінового часу, значний асцит, шлунково-кишкові кровотечі, похилий вік, щоденний прийом великої кількості алкоголю, високий рівень білірубіну і висока активність лужної фосфатази, низький рівень альбуміну та погане харчування.

У великому дослідженні, проведеному в Південній Італії, частота декомпенсації у хворих на цироз печінки склала 10% в рік. Першим проявом декомпенсації зазвичай був асцит. При декомпенсації цирозу 6-річна виживаність хворих дорівнювала 21%. Значущими ознаками підвищеного ризику смерті були похилий вік, приналежність до чоловічої статі, енцефалопатія, кровотеча, варикозне розширення вен стравоходу, збільшення протромбінового часу, носійство HBsAg та, звичайно, гепатоцелюлярна карцинома.

Після першого епізоду спонтанного бактеріального перитоніту виживаність хворих на цироз печінки протягом року становить 30-45%. Вивчення показників функції печінки зазвичай не дає додаткової прогностичної інформації в порівнянні з системою критеріїв Чайлда, хоча показано, що дихальна проба з амінопірином має значення для хворих з алкогольним цирозом печінки, що належать до прогностичним групам А і В за Чайлд.

Прогностичне значення окремих факторів:

1. Етіологія цирозу. При алкогольному цирозі повне утримання від вживання спиртних напоїв забезпечує кращий прогноз, ніж при криптогенний цироз.
2. Якщо причиною декомпенсації послужило кровотеча, інфекція або вживання алкоголю, прогноз краще, ніж при спонтанної декомпенсації, тому що дія провокуючого фактора можна усунути.
3. Ефективність лікування. Якщо через 1 міс від початку лікування в стаціонарних умовах поліпшення не настає, прогноз несприятливий.
4. жовтяниця, особливо стійка, - несприятлива прогностична ознака.
5. Неврологічні ускладнення. Значення цих ускладнень залежить від характеру їх появи. Так, неврологічні розлади, що розвинулися на тлі прогресуючої печінково-клітинної недостатності, вказують на поганий прогноз, в той час як розлади, що розвиваються повільно і пов'язані з портосістемним шунтуванням, легко піддаються корекції обмеженням білків в їжі.
6. Асцит погіршує прогноз, особливо якщо для його лікування потрібні великі дози діуретиків.
7. Розмір печінки. Чим більше розмір печінки, тим краще прогноз, оскільки при цьому зберігається більша кількість функціонуючих клітин.
8. Кровотеча з варикозно-розширених вен стравоходу. Поряд з оцінкою функції гепатоцитів необхідно визначати вираженість портальної гіпертензії. Якщо функція гепатоцитів збережена, хворий зможе задовільно перенести кровотеча; якщо функція порушена, можливий розвиток печінкової коми з летальним результатом.
9. Біохімічні показники. При рівні альбуміну в сироватці нижче 2,5 г% прогноз несприятливий. Гипонатриемия нижче 120 ммоль / л, якщо вона не пов'язана з прийомом діуретиків, також свідчить про поганий прогноз. Активність трансаміназ і рівень глобулінів в сироватці не мають прогностичного значення.
10. Стійка гипопротромбинемия, що супроводжується спонтанним утворенням гематом і синців, є поганим прогностичним ознакою.
11. Стійка артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск нижче 100 мм рт.ст.) - поганий прогностичний ознака.
12. Гістологічні зміни печінки. Біопсія дозволяє оцінити вираженість некрозу і запальної інфільтрації. При жировій інфільтрації печінки лікування зазвичай ефективно.

[187], [188], [189],