Цироз печінки

Цироз печінки – хронічне поліетіологічне дифузне прогресуюче захворювання печінки, що характеризується значним зменшенням кількості функціонуючих гепатоцитів, наростаючим фіброзом, перебудовою нормальної структури паренхіми та судинної системи печінки, появою вузлів регенерації та подальшим розвитком печінкової недостатності та портальної гіпертензії.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епідеміологія

Смертність від цирозу печінки коливається від 14 до 30 випадків на 100 000 населення в різних країнах.

Через незворотність цирозу печінки основним критерієм оцінки його поширеності серед населення є не стільки захворюваність, скільки показники смертності. У Західній Європі та США частота, за даними розтину, коливається в межах 3-9%.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Причини цирозу печінки

Цироз печінки – це прогресуючий фіброз, що призводить до дифузної дезорганізації нормальної структури печінки, що характеризується утворенням регенеративних вузликів, оточених щільною фіброзною тканиною. Симптоми часто не проявляються протягом багатьох років і часто є неспецифічними (втрата апетиту, навіть анорексія, втома та втрата ваги). Термінальні симптоми включають портальну гіпертензію, асцит та печінкову недостатність. Діагностика часто вимагає біопсії печінки. Лікування, як правило, симптоматичне.

Цироз печінки є однією з провідних причин смерті у світі. Причини цього захворювання ті ж, що й причини фіброзу. У розвинених країнах більшість випадків пов'язані з хронічним зловживанням алкоголем або хронічним вірусним гепатитом. У багатьох частинах Азії та Африки цироз печінки розвивається на тлі хронічного інфекційного гепатиту В. Діагностика цього захворювання неясної етіології стає все рідшою, оскільки було виявлено багато причин (наприклад, хронічний гепатит С, стеатогепатит).

Фіброз не є синонімом цирозу. Наприклад, вроджений фіброз печінки не призводить до цирозу; останній також не зустрічається при фіброзі зони 3 при серцевій недостатності, фіброзі зони 1, характерному для обструкції жовчних проток, або міждольковому фіброзі, що спостерігається при гранулематозному захворюванні печінки.

Утворення вузликів без фіброзу, яке спостерігається при частковій вузловій трансформації печінки, також не є цирозом.

Згідно з патологічними критеріями, цироз печінки – це незворотний дифузний процес, що характеризується вираженою фіброзуючою реакцією, перебудовою нормальної архітектури печінки, вузлуватим перетворенням та внутрішньопечінковими судинними анастомозами.

Вірусний гепатит

Вірусний гепатит є причиною розвитку вірусного цирозу печінки у 10-23,5% випадків. За образним висловом Е. М. Тареєва, вірусний гепатит відіграє таку ж роль у розвитку цирозу печінки, як ревматизм у розвитку вад серця.

Хронічний гепатит B, хронічний гепатит C, хронічний гепатит D та, ймовірно, хронічний гепатит G можуть призвести до цирозу печінки. У 30% випадків (а за деякими даними - у 50%) хронічний активний вірусний гепатит еволюціонує в цироз печінки. Серед хронічних носіїв HBsAg цироз печінки розвивається у 10% випадків, а за даними морфологічного дослідження біоптатів - у 20-60% випадків. Хронічний гепатит B трансформується в цироз печінки у 2,3% випадків.

Цироз печінки розвивається у 20-25% пацієнтів із хронічним гепатитом С, а при гістологічному контролі біоптатів – у 50%.

Найбільш циротичним є генотип 1b ВГС. Цироз печінки, спричинений ВГС, залишається компенсованим протягом багатьох років і не розпізнається.

Головною особливістю хронічного гепатиту D є його високий потенціал для розвитку цирозу. Цироз печінки розвивається у 13-14% пацієнтів із хронічним гепатитом D, і на більш ранній стадії, ніж при інших вірусних гепатитах, іноді протягом лише кількох місяців.

Існує точка зору, що цироз печінки вірусної етіології характеризується швидшими темпами прогресування і, як наслідок, меншою тривалістю життя. При вірусному цирозі рівень смертності становить 70% вже через 5 років після встановлення діагнозу, а при алкогольному цирозі (за умови повного припинення вживання алкоголю) - 30%.

Аутоімунний гепатит

Аутоімунний гепатит характеризується важким перебігом, частота його переходу в цироз печінки вища, а прогноз набагато серйозніший, ніж при вірусному гепатиті.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Хронічне зловживання алкоголем

Хронічна алкогольна інтоксикація є причиною цирозу печінки у 50% випадків. Захворювання зазвичай розвивається через 10-15 років після початку зловживання алкоголем. За Талером, цироз печінки розвивається у чоловіків при щоденному вживанні 60 г алкоголю, у жінок – 20 г протягом зазначеного періоду.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Генетично зумовлені порушення обміну речовин

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Дефіцит α1-антитрипсину

А1-антитрипсин – це глікопротеїн, що синтезується в печінці. Він пригнічує трипсин, еластазу, колагеназу, хімотрипсин та плазмін. Існує 24 алелі гена а1-антитрипсину, які успадковуються кодомінантно. Цироз печінки виявляється у більш ніж половини пацієнтів з гомозиготним дефіцитом а1-антитрипсину. Концентрація а1-антитрипсину та а2-глобуліну в крові пацієнтів знижена, при цьому в печінці спостерігаються відкладення а1-антитрипсину та утворюються антитіла до нього. Передбачається, що відкладення а1-антитрипсину зумовлені попереднім некрозом гепатоцитів. Дефіцит а1-антитрипсину в крові та його відкладення в гепатоцитах викликають гіперчутливість печінки до шкідливої дії алкоголю та інших гепатотропних токсинів, порушують синтез і транспорт білків. Найчастіше первинний біліарний цироз печінки розвивається при дефіциті а1-антитрипсину.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Дефіцит галактозо-1-фосфатуридилтрансферази

Вроджена недостатність галактозо-1-фосфатуридилтрансферази призводить до розвитку галактоземії. У цьому випадку формується ранній дитячий цироз печінки. Механізм розвитку цього цирозу невідомий.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Хвороби накопичення глікогену

Вроджена недостатність ферменту аміло-1,6-глікозидази призводить до розвитку хвороб накопичення глікогену та цирозу печінки.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Гемохроматоз та гепатоцеребральна дистрофія (хвороба Вільсона-Коновалова)

Ці захворювання генетично зумовлені та призводять до розвитку цирозу печінки.

[ 42 ]

Хімічні отруйні речовини та ліки

Цироз печінки може розвинутися під впливом таких токсичних речовин:

• промислові отрути (тетрахлорметан, диметилнітрозамін, хлороформ, бензол, нітро- та аміносполуки тощо);
• солі важких металів (хронічна ртутна інтоксикація тощо);
• грибні отрути (фалоїдин, фалоїн, бета-аманітин) викликають масивний некроз печінки з подальшим утворенням цирозу;
• афлатоксини (містяться в перезимованому зерні, кукурудзі, рисі).

Крім того, деякі ліки, при тривалому застосуванні, можуть спричинити розвиток цирозу печінки:

• метилдопа;
• ізоніазид;
• парааміносаліцилова кислота (ПАК);
• іпразид;
• препарати, що містять миш'як;
• індерал у високих дозах;
• цитостатики (зокрема, метотрексат);
• стероїдні анаболічні препарати та андрогени.

Андрогени, анаболічні стероїди, основні транквілізатори можуть спричинити біліарний цироз. Інші вищезгадані препарати можуть призвести до розвитку постнекротичного цирозу печінки в результаті гострого медикаментозного гепатиту із субмасивним або дрібновогнищевим некрозом.

[ 43 ], [ 44 ]

Обструкція позапечінкових та внутрішньопечінкових жовчних проток

Внутрішньопечінкова біліарна обструкція аутоімунного генезу призводить до розвитку первинного біліарного цирозу. Вторинний біліарний цироз розвивається внаслідок тривалої обструкції відтоку жовчі на рівні великих внутрішньопечінкових та позапечінкових жовчних проток (жовчнокам'яна хвороба, запальні та рубцеві захворювання органів травлення, звуження жовчних проток; пухлини гепатопанкреатодуоденальної зони; вроджені вади розвитку позапечінкових жовчних проток, кістозне розширення внутрішньопечінкових жовчних проток - синдром Каролі ). Найбільш сприятливим фоном для розвитку цирозу є неповна обструкція жовчної протоки. Цироз печінки розвивається через 3-18 місяців після обструкції.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Тривалий венозний застій у печінці

Тривалий венозний застій у печінці сприяє розвитку цирозу печінки. Найчастіше венозний застій спричинений серцевою недостатністю (особливо при трикуспідальній недостатності), рідше – констриктивним перикардитом та ендофлебітом печінкових вен (хвороба Бадда-Кіарі).

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Сукупний вплив етіологічних факторів

Близько 50% усіх цирозів печінки розвиваються під впливом кількох етіологічних факторів. Найпоширенішими є активний вірусний гепатит В та зловживання алкоголем, застійна серцева недостатність та хронічний алкоголізм. Також можливі інші комбінації етіологічних факторів.

Хвороба Рендю-Ослера

Хвороба Рендю-Ослера (спадкова геморагічна телеангіектазія) є рідкісною причиною цирозу печінки, яка вважається специфічним проявом цього захворювання та розвивається, ймовірно, внаслідок вродженої неповноцінності судинної системи печінки та у зв'язку з розвитком артеріовенозних аневризм.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Криптогенний цироз печінки

Цироз печінки невідомої етіології (криптогенний) розвивається у 12-40% випадків. Криптогенний цироз включає первинний біліарний цироз, цироз печінки у дітей віком від 6 місяців до 5 років в Індії тощо.

Інші фактори також можуть спричинити цироз печінки:

• Недоїдання.
• Інфекції. Малярійні плазмодії не викликають цирозу. Цироз при малярії, ймовірно, зумовлений недоїданням або вірусним гепатитом.
• Сифіліс може викликати цироз лише у новонароджених.
• При шистосомозі яйця паразита викликають ріст фіброзної тканини в портальних ділянках. У деяких країнах справжньою причиною цирозу печінки в поєднанні з шистосомозом може бути інше захворювання, таке як вірусний гепатит С.
• Гранулематоз. Вогнищеві гранульоми, такі як ті, що спостерігаються при бруцельозі, туберкульозі та саркоїдозі, зникають з розвитком фіброзу, але регенеративні вузли відсутні.
• Криптогенний цироз – це збірний термін для позначення цирозу печінки невідомої етіології. Його захворюваність варіюється в різних країнах; у Великій Британії криптогенний цироз становить 5-10% усіх випадків цирозу печінки, тоді як у країнах з вищою поширеністю алкоголізму, таких як Франція або промислові райони США, його захворюваність ще нижча. Діагноз криптогенного цирозу стане менш поширеним, оскільки з'являться специфічні діагностичні тести. Розробка методів виявлення HBsAg та антитіл до вірусу гепатиту С дозволила встановити, що багато випадків цирозу, які раніше вважалися криптогенними, спричинені вірусним гепатитом. Виявлення антитіл до мітохондрій та гладких м'язів, а також більш ретельний аналіз гістологічних змін у печінці дозволяють віднести деякі випадки криптогенного цирозу до аутоімунного хронічного гепатиту та ПБЦ. У деяких пацієнтів криптогенний цироз печінки може пояснюватися алкоголізмом, який вони заперечують або про який забули протягом багатьох років. Однак у деяких пацієнтів цироз необхідно визнати криптогенним.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Патогенез

Існують індивідуальні відмінності у швидкості прогресування фіброзу з трансформацією в цироз, морфологічній картині цирозу, незважаючи на однаковий ушкоджувальний фактор. Причини таких відмінностей невідомі.

У відповідь на пошкодження регулятори росту індукують гепатоцелюлярну гіперплазію (розвиток регенеративних вузлів) та ріст артерій (ангіогенез). Серед регуляторів росту розрізняють цитокіни та фактори росту печінки (наприклад, фактор росту епітелію, фактор росту гепатоцитів, трансформуючий фактор росту альфа, фактор некрозу пухлини). Інсулін, глюкагон та характеристики внутрішньопечінкового кровотоку також є детермінантами формування вузлів.

Ангіогенез призводить до утворення нових судин у фіброзній тканині, що оточує вузли; ці міжсудинні «містки» з'єднують судини печінкової артерії та ворітної вени з печінковими венулами, відновлюючи внутрішньопечінковий кровотік. Ці судинні з'єднання забезпечують відносно низький об'єм венозного повернення під високим тиском, яке не здатне вмістити такий великий об'єм крові, тим самим збільшуючи тиск у ворітній вені. Ці зміни кровотоку у вузлах, разом зі стисненням печінкових венул та регенеративних вузлів, сприяють розвитку портальної гіпертензії.

Цироз печінки може спричинити внутрішньолегеневе шунтування справа наліво та недостатність вентиляції/перфузії, що призводить до гіпоксії. Прогресуюча втрата функції печінки призводить до печінкової недостатності та асциту. Гепатоцелюлярна карцинома часто ускладнює цироз печінки, особливо цироз, спричинений хронічним вірусним гепатитом B та C, гемохроматозом, алкогольною хворобою печінки, дефіцитом альфа1-антитрипсину та хворобою накопичення глікогену.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Гістопатологія

При цьому захворюванні одночасно відбуваються як вузлова регенерація, так і фіброз. Повністю несформовані вузлики печінки, вузлики без фіброзу (вузлова регенеративна гіперплазія) та вроджений фіброз (тобто поширений фіброз без регенеративних вузликів) не є справжнім цирозом. Захворювання може бути мікронодулярним або макронодулярним. Мікронодулярний варіант характеризується рівномірно дрібними вузликами (< 3 мм у діаметрі) та товстими, правильними пучками сполучної тканини. Як правило, вузлики не мають часточкової структури; термінальні (центральні) печінкові венули та портальні тріади дезорганізовані. З часом часто розвивається макронодулярний варіант, при якому вузлики мають різний розмір (від 3 мм до 5 см у діаметрі) та містять деяку досить нормальну часточкову структуру портальних тріад та центральних венул. Широкі фіброзні пучки різної товщини оточують великі вузлики. Руйнування нормальної архітектури печінки свідчить про концентрацію портальних тріад у фіброзних тяжах. Змішаний варіант (неповний проміжний цироз печінки) поєднує елементи мікронодулярного та макронодулярного варіантів.

Патогенез цирозу печінки визначається етіологічними особливостями, а також механізмом самопрогресування цирозу, спільним для всіх форм цього захворювання.

Вірусний цироз печінки розвивається в результаті персистуючої вірусної інфекції та спричиненого нею імунозапального процесу, цитопатичної (гепатотоксичної) дії вірусу гепатиту D та вірусу гепатиту С, а також розвитку аутоімунних реакцій.

У розвитку аутоімунного цирозу печінки основну роль відіграють аутоімунні реакції, що викликають виражений імунозапальний процес з некрозом тканини печінки.

У патогенезі алкогольного цирозу печінки провідну роль відіграють пошкодження гепатоцитів алкоголем та його продуктом метаболізму ацетальдегідом, розвиток аутоімунного запального процесу (у відповідь на відкладення алкогольного гіаліну в печінці) та стимуляція фіброзу в печінці під впливом алкоголю.

У виникненні кардіального (застійного) цирозу печінки значення мають: зниження серцевого викиду, венозний ретроградний застій, зниження перфузійного тиску крові, що надходить у печінку, розвиток гіпоксії гепатоцитів, що призводить до атрофії та некрозу гепатоцитів, перш за все в центральній частині часточок печінки.

У всіх випадках цирозу печінки центральним механізмом патогенезу є самопрогресування цирозу та стимуляція утворення сполучної тканини.

Механізм самопрогресування цирозу печінки полягає в наступному. Пусковим фактором морфогенезу цирозу є загибель паренхіми печінки. При постнекротичному цирозі печінки відбувається масивний або субмасивний некроз паренхіми. На місці загиблих гепатоцитів ретикуліновий скелет руйнується, утворюється органічний рубець. Судини портального тракту підходять до центральної вени. Створюються умови для переходу крові з печінкової артерії та ворітної вени до центральної вени, минаючи синусоїди прилеглих неушкоджених ділянок печінки. За нормальних умов ворітна вена та печінкова артерія віддають свою кров через термінальну пластинку до синусоїдів, розташованих між пучками гепатоцитів у часточці, а потім кров потрапляє по синусоїдах у центральну (печінкову) вену.

Кровотік, що минає синусоїди неушкоджених ділянок печінки, призводить до їх ішемії, а потім до некрозу. Під час некрозу вивільняються речовини, що стимулюють регенерацію печінки, розвиваються вузли регенерації, які стискають судини та сприяють подальшому порушенню кровотоку в печінці.

Продукти розпаду гепатоцитів стимулюють запальну реакцію, утворюються запальні інфільтрати, які поширюються з портальних полів до центральних відділів часточок і сприяють розвитку постсинусоїдального блоку.

Запальний процес при цирозі печінки характеризується інтенсивним фіброзом. Утворюються сполучнотканинні перегородки. Вони містять судинні анастомози, з'єднують центральні вени та портальні тракти, часточка фрагментована на псевдочасточки. У псевдочасточках змінено співвідношення портальних судин та центральної вени, в центрі псевдочасточок центральна вена не виявляється, а по периферії відсутні портальні тріади. Псевдочасточки оточені сполучнотканинними перегородками, що містять судини, що з'єднують центральні вени з гілками печінкової вени (внутрішньопечінкові портокавальні шунти). Кров надходить безпосередньо в систему печінкових вен, минаючи паренхіму псевдочасточок, це викликає ішемію та некроз. Цьому також сприяє механічне здавлення венозних судин печінки сполучною тканиною.

Вузли регенерації мають власний новоутворений портальний тракт, між ворітною веною та печінковою артерією та печінковою веною розвиваються анастомози.

У патогенезі всіх видів цирозу печінки велике значення має також активація перекисного окислення ліпідів, утворення вільних радикалів і перекисів, які пошкоджують гепатоцити та сприяють їх некрозу.

В останні роки з'явилися повідомлення про роль кейлонів у патогенезі цирозу печінки. Кейлони – це тканинно-специфічні, але невидоспецифічні інгібітори мітозу, які контролюють ріст тканин, пригнічуючи поділ клітин. Вони знаходяться в клітинах усіх тканин. Кейлони – це пептиди або глікопептиди, і їхня дія здійснюється за принципом негативного зворотного зв'язку. Існує два типи кейлонів:

• Халони типу I запобігають переходу клітин, що готуються до поділу, з G-фази клітинного циклу до S-фази;
• Халони II типу блокують перехід клітин з фази G2 до мітозу.

Наукові дослідження встановили, що екстракт печінки пацієнтів з активним цирозом печінки не тільки не має інгібуючої дії, але навіть викликає значну стимуляцію мітотичної активності гепатоцитів у регенеруючій печінці. Це свідчить про те, що халони сприяють розвитку вузлів регенерації при цирозі печінки.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ], [ 89 ], [ 90 ]

Розвиток цирозу печінки

Некроз викликає певні зміни в печінці; найважливішими з них є колапс печінкових часточок, дифузне утворення фіброзних перегородок та поява регенеративних вузлів. Незалежно від етіології некрозу, гістологічна картина при дослідженні печінки завжди однакова. Сам некроз може вже не виявлятися при розтині.

Фіброз розвивається після некрозу гепатоцитів. Так, після портального гепатиту в зоні 1 з'являються портопортальні фіброзні перегородки. Зливний некроз у зоні 3 призводить до розвитку портоцентрального фіброзу. Після фокального некрозу розвивається вогнищевий фіброз. У зонах загибелі клітин утворюються вузли регенерації, які порушують нормальну архітектуру печінки та призводять до розвитку цирозу.

Синусоїди збережені по периферії вузлів регенерації в області портоцентральних перегородок. Кровопостачання з ворітної вени функціонуючої тканини печінки, зокрема центральної частини вузлів (зона 3), порушується, що може сприяти прогресуванню цирозу навіть після усунення його причини. У просторі Діссе утворюється патологічний колагеновий матрикс, що перешкоджає нормальному обміну речовин між кров’ю синусоїдів та гепатоцитами.

Фібробласти з'являються навколо мертвих гепатоцитів та проліферуючих проточок. Фіброз (колагенізація) спочатку є оборотним, але після утворення септ у зоні 1 та в часточках, що не містять клітин, він стає незворотним. Локалізація фіброзних септ залежить від причини цирозу. Наприклад, при гемохроматозі відкладення заліза викликає фіброз портальної зони, тоді як при алкоголізмі переважає фіброз зони 3.

Зазвичай матрикс сполучної тканини печінки містить колаген IV типу, ламінін, гепарансульфат, протеоглікан та фібронектин. Усі вони знаходяться в базальній мембрані. Пошкодження печінки призводить до збільшення позаклітинного матриксу, який містить колаген I та III типів, що утворюють фібрили, а також протеоглікани, фібронектин, гіалуронову кислоту та інші матриксні глікокон'югати.

Формування фіброзного рубця є результатом переважання процесів формування позаклітинного матриксу над його руйнуванням. Це складні та багатокомпонентні процеси.

Можливо, в майбутньому краще їх розуміння дозволить розробити нові методи лікування. Фіброз на ранніх стадіях розвитку є оборотним процесом; цироз печінки, який характеризується перехресними зв'язками між колагеновими волокнами та вузлами регенерації, є незворотним.

Печінкова зірчаста клітина (також звана ліпоцитом, клітиною, що накопичує жир, клітиною Іто або перицитом) є ключовим гравцем у фіброгенезі. Вона розташована в просторі Діссе між ендотеліальними клітинами та поверхнею гепатоцитів, зверненою до синусоїда. Подібні периваскулярні клітини знаходяться в нирках та інших тканинах. У стані спокою печінкові зірчасті клітини містять краплі жиру, що містять вітамін А; вони містять основні резерви ретиноїдів організму. Клітини експресують десмін, білок, що утворює нитки, який міститься в м'язовій тканині.

Пошкодження печінки активує зірчасті клітини. Вони проліферують і збільшуються, з них зникають краплі жиру, що містять ретиноїди, збільшується шорсткий ендоплазматичний ретикулум, а також з'являється специфічний гладком'язовий білок α-актин. Збільшується кількість рецепторів для цитокінів, що стимулюють проліферацію та фіброгенез. Наразі фактори, що активують зірчасті клітини, вивчені мало. Можливо, певне значення має трансформуючий фактор росту бета (TGF-β), що секретується клітинами Купфера. Крім того, фактори активації зірчастих клітин можуть також секретуватися гепатоцитами, тромбоцитами та лімфоцитами.

Цитокіни, що діють на активовані клітини, можуть індукувати проліферацію (наприклад, фактор росту тромбоцитів) та стимулювати фіброгенез (наприклад, TGF-β). Ряд інших факторів росту та цитокінів також діє на зірчасті клітини, включаючи фактор росту фібробластів, інтерлейкін-1 (IL-1), епідермальний фактор росту (EGF) та фактор некрозу пухлини-α (TNF-α). Деякі з них секретуються клітинами Купфера, а також самими зірчастими клітинами, забезпечуючи аутокринну регуляцію. Крім того, на зірчасті клітини впливає ацетальдегід, який утворюється під час метаболізму алкоголю, та продукти перекисного окислення ліпідів, що утворюються в результаті шкідливого впливу алкоголю або надлишку заліза. Тромбін стимулює проліферацію зірчастих клітин. Пошкодження позаклітинного матриксу зірчастими клітинами сприяє їх активації.

Активовані зірчасті клітини (міофібробласти) набувають властивостей, подібних до гладком'язових, і здатні до скорочення. Вони синтезують ендотелін-1, який може викликати їхнє скорочення. Таким чином, ці клітини також можуть брати участь у регуляції кровотоку.

Ще одним провідним фактором утворення фіброзної тканини є руйнування білків матриксу. Воно забезпечується низкою ферментів, які називаються металопротеїназами. Існує 3 основні групи цих ферментів: колагенази, желатинази та стромелізини. Колагенази руйнують інтерстиціальний колаген (типи I, II та III), желатинази - колаген базальних мембран (тип IV) та желатин. Стромелізини здатні руйнувати багато інших білків, включаючи протеоглікани, ламінін, желатини та фібронектин. Ці ферменти синтезуються переважно в клітинах Купфера та в активованих зірчастих клітинах. Активність металопротеїназ пригнічується тканинними інгібіторами металопротеїназ (TIMP). Активовані зірчасті клітини секретують TIMP-1 і тому відіграють головну роль не тільки в синтезі фіброзної тканини, але й у руйнуванні матриксу. Встановлено, що при алкогольній хворобі печінки на прециротичній та циротичній стадіях вміст TIMP у крові підвищується.

Після пошкодження печінки дуже важливе значення набувають ранні зміни в матриксі в просторі Діссе – відкладення колагену I, III та V типів, що складають фібрили, та фібронектину. Синусоїди перетворюються на капіляри («капіляризація»), ендотеліальні фенестри зникають, що порушує обмін речовин між гепатоцитами та кров’ю. Експеримент показав, що стеноз синусоїдів підвищує судинний опір у печінці та викликає портальну гіпертензію. Прогресування фіброзу порушує архітектуру печінки та спричиняє розвиток цирозу та портальної гіпертензії.

[ 91 ], [ 92 ], [ 93 ], [ 94 ]

Цитокіни та фактори росту в печінці

Окрім участі у фіброгенезі, цитокіни виконують багато інших функцій. Ці білки діють подібно до гормонів, координуючи диференціацію клітин та підтримуючи або відновлюючи нормальний гомеостаз. Вони забезпечують не лише внутрішньопечінкові міжклітинні взаємодії, але й зв'язок печінки з іншими органами. Цитокіни беруть участь у регуляції метаболізму амінокислот, білків, вуглеводів, ліпідів та мінералів. Вони також взаємодіють з такими класичними гормонами, як глюкокортикоїди. Оскільки багато цитокінів, окрім специфічної прозапальної дії, діють як фактори росту, спроби розділити цитокіни та фактори росту здаються дещо штучними.

У печінці, переважно в клітинах Купфера, виробляються прозапальні цитокіни, такі як TNF-α, IL-1 та IL-6. Крім того, цитокіни крові інактивуються в печінці, що послаблює їхню системну дію. Можливо, що порушення цієї інактивації при цирозі є причиною деяких імунних порушень, що спостерігаються при цьому стані.

Цитокіни утворюються за участю моноцитів та макрофагів, активованих ендотоксином, що вивільняється в кишечнику. Ендотоксемія при цирозі печінки зумовлена підвищеною проникністю кишкової стінки та пригніченням активності клітин Купфера, які, поглинаючи ендотоксин, нейтралізують та видаляють його. Це призводить до продукування надлишку монокінів.

Цитокіни відповідають за деякі системні прояви цирозу, такі як лихоманка та анорексія. ФНП-α, ІЛ-1 та інтерферон-α збільшують синтез жирних кислот, що призводить до жирової хвороби печінки.

Цитокіни пригнічують регенерацію печінки. Під впливом IL-6, IL-1 та TNF-α печінка починає синтезувати білки гострої фази, включаючи С-реактивний білок, А-амілоїд, гаптоглобін, фактор комплементу B та альфа1-антитрипсин.

Відомо, що печінка має надзвичайно високу здатність до регенерації навіть після значних пошкоджень, таких як вірусний гепатит або в результаті її резекції. Регенерація починається з взаємодії факторів росту зі специфічними рецепторами клітинних мембран.

Фактор росту гепатоцитів є найпотужнішим стимулятором синтезу ДНК зрілими гепатоцитами, ініціюючи регенерацію печінки після пошкодження. Однак він може синтезуватися не лише клітинами печінки (включаючи зірчасті клітини), але й клітинами інших тканин, а також пухлинними клітинами. Його синтез регулюється багатьма факторами, включаючи IL-1a, IL-1β, TGF-β та глюкокортикоїди. Під впливом TGF також посилюється ріст інших типів клітин, таких як меланоцити та гемопоетичні клітини.

Епідермальний фактор росту (EGF) утворюється в гепатоцитах під час регенерації. На мембрані гепатоцитів є велика кількість рецепторів EGF; крім того, рецептори присутні в ядрі гепатоцита. EGF найактивніше поглинається в зоні 1, де регенерація відбувається особливо інтенсивно.

Трансформуючий фактор росту a (TGF-альфа) має ланцюгову ділянку, що становить 30-40% довжини його молекули, гомологічну EGF та здатну зв'язуватися з рецепторами EGF, стимулюючи проліферацію гепатоцитів.

Трансформуючий фактор росту бета1 (TGF-бета1), ймовірно, є основним інгібітором проліферації гепатоцитів; під час регенерації печінки він секретується у великих кількостях непаренхіматозними клітинами. В експериментах на клітинних культурах TGF-бета1 мав як стимулюючий, так і інгібуючий вплив, який залежав від природи клітин та умов їх культивування.

Поглинання амінокислот культурою гепатоцитів збільшується під впливом EGF, і зменшується під впливом TGF-бета.

Вплив усіх факторів росту та цитокінів реалізується лише у взаємодії один з одним; механізм цієї взаємодії є складним, а обсяг інформації про нього стрімко зростає.

[ 95 ]

Моніторинг фіброгенезу

У метаболізмі сполучної тканини беруть участь специфічні білки та продукти метаболізму, вміст яких можна визначити при їх потраплянні в плазму. На жаль, дані, отримані таким чином, відображають активність фіброгенезу в організмі в цілому, а не в печінці.

Під час синтезу фібрил колагену III типу з молекули проколагену вивільняється аміно-кінцевий пептид проколагену III типу (P-III-P). Його вміст у сироватці крові не має діагностичного значення, але дозволяє контролювати фіброгенез у печінці, зокрема у пацієнтів з алкоголізмом. При хронічних захворюваннях печінки, первинному біліарному цирозі (ПБЦ) та гемохроматозі підвищений рівень P-III-P може відображати запалення та некроз, а не фіброз. Рівень цього пептиду підвищений у дітей, вагітних жінок та пацієнтів з нирковою недостатністю.

Також досліджувалися інші речовини: пропептид проколагену IV типу, ламінін, ундулін, гіалуронова кислота, TIMP-1 та інтегрин-бета 1. Загалом, ці фактори становлять науковий інтерес і не мають клінічного значення. У діагностиці фіброзу та цирозу печінки серологічні дослідження не можуть замінити біопсію печінки.

[ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ]

Патогенез портальної гіпертензії

Портальна гіпертензія є найважливішим синдромом цирозу печінки та має складний генез.

У розвитку портальної гіпертензії важливі такі основні механізми:

• постсинусоїдальна блокада кровотоку в печінці (стискання гілок ворітної вени вузлами регенеруючих гепатоцитів або розростаннями фіброзної тканини);
• перисинусоїдальний фіброз;
• наявність артеріовенозних анастомозів у внутрішньодолькових сполучнотканинних перегородках (передача тиску печінкової артерії на ворітну вену);
• портальна інфільтрація та фіброз;
• збільшення кровотоку до печінки.

Перші три з цих факторів призводять до підвищення внутрішньосинусоїдального тиску та сприяють розвитку асциту та печінкової недостатності.

Два останні механізми портальної гіпертензії відповідають за підвищення пресинусоїдального тиску та розвиток позапечінкових проявів портальної гіпертензії.

Внаслідок портальної гіпертензії розвиваються найважливіші клінічні прояви цирозу печінки – портокавальні анастомози, асцит, спленомегалія.

Істотним наслідком розвитку портокавальних анастомозів та обходу паренхіми печінки є її часткове функціональне вимкнення. У свою чергу, це сприяє розвитку бактеріємії (результат вимкнення ретикулогістіоцитарної системи печінки, дисбактеріозу та порушення функції кишечника), ендотоксинемії; недостатньої інактивації альдостерону, естрогенів, гістаміну; зниження надходження гепатотропних речовин ( інсуліну, глюкагону ) до печінки та порушення функції гепатоцитів.

Найсерйознішим і прогностично несприятливим наслідком портокавального шунтування є екзогенна (портокавальна) кома.

[ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ]

Патогенез гепатоцелюлярної недостатності

Поряд із портальною гіпертензією, синдром гепатоцелюлярної недостатності є найважливішим проявом цирозу печінки та викликається такими причинами:

• продовження дії первинного патогенного (етіологічного) фактора та аутоімунних процесів;
• гемодинамічні порушення в печінці (відтік крові з печінки через портокавальні анастомози, внутрішньопечінкове шунтування крові та зниження кровопостачання паренхіми печінки, порушення внутрішньодолькової мікроциркуляції).

Внаслідок вищезазначених факторів знижується маса функціонуючих гепатоцитів та їх функціональна активність, що призводить до розвитку гепатоцелюлярної недостатності, найважчим проявом якої є печінкова кома.

[ 110 ], [ 111 ], [ 112 ], [ 113 ], [ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ]

Симптоми цирозу печінки

Цироз печінки може протікати безсимптомно протягом багатьох років. Часто перші симптоми цирозу печінки є нетиповими (загальна слабкість, анорексія, нездужання та втрата ваги). Печінка зазвичай пальпується та тверда, з тупим краєм, але іноді вона буває маленькою та її важко пальпувати. Вузли зазвичай не пальпуються.

Як правило, недоїдання разом з анорексією та неправильним харчуванням, недостатнім виділенням жовчі спричиняють порушення всмоктування жирів та жиророзчинних вітамінів. Зазвичай у пацієнтів з цирозом печінки, спричиненим алкогольним захворюванням печінки, спостерігається дефіцит панкреатичних ферментів, що сприяє мальабсорбції.

За наявності холестазу (наприклад, при первинному біліарному цирозі) можуть виникнути жовтяниця, свербіж та ксантелазма. Портальна гіпертензія ускладнюється шлунково-кишковою кровотечею з варикозно розширених вен стравоходу та шлунка, гастропатією або варикозним гемороєм; спленомегалією та гіперспленізмом; портосистемною енцефалопатією та асцитом. У термінальній стадії захворювання може розвинутися печінкова недостатність, що призводить до коагулопатії, можливо, гепаторенального синдрому, та розвитку жовтяниці та печінкової енцефалопатії.

Інші клінічні ознаки можуть свідчити про хронічне захворювання печінки або хронічне зловживання алкоголем, але не є характерними для цирозу печінки: атрофія м'язів, еритема долонь, збільшення привушних залоз, побіління нігтів, контрактура Дюпюїтрена, павутинні ангіоми (норма < 10), гінекомастія, випадіння волосся в пахвових западинах, атрофія яєчок та периферична нейропатія.

[ 118 ]

Форми

Міжнародна класифікація хронічних дифузних захворювань печінки (Всесвітня асоціація з вивчення захворювань печінки, Акапулько, 1974; ВООЗ, 1978) розрізняє такі морфологічні форми цирозу печінки: мікронодулярний, макронодулярний, змішаний (макро-мікронодулярний) та неповний септальний.

Основним критерієм для поділу цирозів є розмір вузликів.

При мікронодулярному цирозі поверхня печінки представлена дрібними вузлами, діаметром близько 1-3 мм, регулярно розташованими та майже однакового розміру, розділеними тонкою (близько 2 мм завширшки) регулярною сіткою рубцевої тканини. Мікроскопічно характерна наявність тонких, приблизно рівної ширини сполучнотканинних перегородок, що розрізають часточку печінки на окремі псевдочасточки, псевдочасточки приблизно рівного розміру, як правило, не містять портальних трактів та печінкових вен.

Печінка при мікронодулярному цирозі не сильно збільшена або має нормальні розміри. Ця форма цирозу найбільш типова для хронічного алкоголізму, обструкції жовчних проток, гемохроматозу та тривалого венозного застою в печінці.

При макронодулярному цирозі печінка зазвичай різко деформована. Її поверхня представлена нерівномірно розташованими вузлами різних розмірів (значно більше 3 мм, іноді до 5 см у діаметрі), які розділені неправильними, різної ширини тяжами сполучної тканини. Мікроскопічно макронодулярний цироз печінки характеризується псевдочасточками різних розмірів; неправильною мережею сполучної тканини у вигляді тяжів різної ширини, що часто містять три або більше близько розташованих портальних тріад та центральних вен.

Змішаний макро-мікронодулярний цироз печінки поєднує ознаки мікро- та макронодулярного цирозу та в більшості випадків являє собою проміжну стадію переходу від мікронодулярного цирозу до макронодулярного цирозу.

Зазвичай, при змішаній формі, кількість малих і великих вузлів майже однакова.

Неповний септальний цироз характеризується наявністю сполучнотканинних перегородок, які розсікають паренхіму та часто закінчуються сліпо, не з'єднуючи портальне поле з центральною веною. Регенерація присутня, але вона дифузна, а не вузлувата. Гістологічно це проявляється як двошарові печінкові пластинки та псевдодуктулярна проліферація гепатоцитів («розеткоутворення»).

Крім того, мікроскопічно розрізняють монодолькову, мультидолькову та мономультидолькову форми цирозу печінки.

Зазвичай мікронодулярний цироз печінки є монодольовим (мікронодулярні вузлики складаються з частини однієї часточки); макронодулярний – багатодольовим (хибні часточки включають залишки багатьох часточок); макромікронодулярний – мономультидольовим (кількість моно- та багатодолькових часточок приблизно однакова).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ]

Класифікація цирозу печінки

Єдиної класифікації цирозу печінки не існує. Більшість фахівців вважають за доцільне класифікувати цироз печінки залежно від етіології, морфологічних характеристик, стадії портальної гіпертензії та гепатоцелюлярної недостатності, активності запального процесу та варіанту перебігу.

[ 122 ], [ 123 ]

Діагностика цирозу печінки

Цироз печінки діагностується, коли в печінці виявляється кілька вузлів у поєднанні з фіброзом. Це можна зробити шляхом прямої візуалізації, наприклад, за допомогою лапаротомії або лапароскопії. Однак не рекомендується проводити лапаротомію саме для діагностики цирозу, оскільки це може спричинити печінкову недостатність навіть за компенсованої функції печінки.

Під час лапароскопії на поверхні печінки видно вузлики, які можна піддати цілеспрямованій біопсії.

Сцинтиграфія виявляє знижене поглинання радіофармацевтика, нерівномірний розподіл та поглинання селезінкою та кістковим мозком. Вузли не візуалізуються.

При ультразвуковому дослідженні (УЗД печінки) ознаками цирозу є нерівномірна щільність печінкової тканини та ділянки підвищеної ехогенності. Хвостатий відросток збільшений. Однак дані УЗД не дозволяють діагностувати цироз, доки не з'явиться асцит. Вузли регенерації можуть нагадувати вогнищеві ураження печінки. Для виключення їх злоякісної природи необхідно динамічне спостереження або визначення рівня альфа-фетопротеїну.

Діагностика цирозу та його ускладнень за допомогою комп'ютерної томографії (КТ) є економічно ефективною. КТ черевної порожнини дозволяє оцінити розміри печінки та виявити нерівності її поверхні, спричинені вузлами. КТ не може відрізнити регенеративні вузли від решти тканини печінки. КТ може виявити жирову інфільтрацію, підвищену щільність тканини печінки, спричинену відкладенням заліза, та об'ємні ураження. Після внутрішньовенного введення контрастної речовини візуалізуються ворітні та печінкові вени, а також колатеральні судини та збільшена селезінка – достовірні ознаки портальної гіпертензії. Виявлення великих колатеральних судин, які зазвичай розташовані навколо селезінки або стравоходу, служить додатковою інформацією до клінічних ознак хронічної портосистемної енцефалопатії. Може бути виявлений асцит. Якщо є камені в жовчному міхурі або загальній жовчній протоці, їх тіні можна побачити на КТ. КТ є ефективним методом моніторингу перебігу цирозу. Цілеспрямована біопсія печінки під контролем КТ може бути проведена з мінімальним ризиком.

Діагностика цирозу за допомогою біопсії може бути складною. Забарвлення ретикуліну та колагену може виявити обідок фіброзної тканини навколо вузликів.

Діагностичне значення мають відсутність портальних трактів, порушення судинного малюнка, виявлення гілок печінкової артерії, що не супроводжуються гілками ворітної вени, наявність вузлів з фіброзними перегородками, неоднорідність розмірів та зовнішнього вигляду гепатоцитів у різних ділянках, потовщення печінкових балок.

[ 124 ]

Оцінка функції печінки

Печінкова недостатність проявляється жовтяницею, асцитом, енцефалопатією, низьким рівнемальбуміну в сироватці крові та дефіцитом протромбіну, які неможливо виправити введенням вітаміну К.

Портальна гіпертензія діагностується на підставі спленомегалії та варикозного розширення вен стравоходу, а також підвищеного тиску у ворітній вені, що можна виявити за допомогою сучасних методів дослідження.

Динамічне спостереження за клінічною та гістологічною картиною, а також біохімічними показниками функції печінки дозволяє оцінити перебіг цирозу, який може бути прогресуючим, регресуючим або стабільним.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ]

Приклади формулювання діагнозу цирозу печінки

Діагноз для кожного пацієнта має бути сформульований із зазначенням етіології, морфологічних змін та функції печінки. Приклади детальних клінічних діагнозів наведено нижче.

1. Великовузловий прогресуючий цироз, що виникає внаслідок гепатиту В з гепатоцелюлярною недостатністю та портальною гіпертензією.
2. Дрібновузловий регресивний алкогольний цироз печінки з гепатоцелюлярною недостатністю та мінімальними ознаками портальної гіпертензії.
3. Змішаний дрібновузловий та великовузловий прогресуючий цироз печінки, спричинений стриктурою жовчних шляхів, з легкою гепатоцелюлярною недостатністю та портальною гіпертензією.

[ 129 ], [ 130 ], [ 131 ], [ 132 ], [ 133 ]

Лабораторні та інструментальні дані при цирозі печінки

1. Загальний аналіз крові: анемія (зазвичай при декомпенсованому цирозі печінки), при розвитку синдрому гіперспленізму - панцитопенія; в період загострення цирозу - лейкоцитоз (можливий зсув лейкоцитарної формули вліво), підвищення ШОЕ.
2. Загальний аналіз сечі: в активній фазі захворювання, а також при розвитку гепаторенального синдрому – протеїнурія, циліндрурія, мікрогематурія.
3. Біохімія крові: зміни більш виражені в активній та декомпенсованій фазах цирозу печінки, а також при розвитку гепатоцелюлярної недостатності. Гіпербілірубінемія зі збільшенням як кон'югованої, так і некон'югованої фракцій білірубіну; гіпоальбумінемія, гіперальфа2- та γ-глобулінемія; високі значення тимолової та низькі значення сулематної проби; гіпопротромбінемія; зниження рівня сечовини та холестерину; висока активність аланін-амінотрансферази, γ-глутамілтранспептидази та органоспецифічних ферментів печінки: фруктозо-1-фосфат-альдолази, аргінази, нуклеотидази, орнітинкарбамоїлтрансферази; при активному цирозі печінки виражені біохімічні прояви запального процесу - підвищується вміст гаптоглобіну, фібрину, сіалових кислот, серомукоїду в крові; підвищений вміст проколагену-III пептиду, попередника колагену, що свідчить про вираженість утворення сполучної тканини в печінці (у нормі вміст амінотермінального проколагену-III пептиду коливається від 5 до 12 нг/мл).
4. Імунологічний аналіз крові: зниження кількості та активності супресорів Т-лімфоцитів, підвищення рівня імуноглобулінів, гіперчутливість Т-лімфоцитів до печінково-специфічних ліпопротеїнів. Ці зміни більш виражені в активній фазі цирозу печінки.
5. УЗД печінки: на ранніх стадіях цирозу печінки виявляється гепатомегалія, паренхіма печінки однорідна, іноді гіперехогенна. У міру прогресування захворювання при мікронодулярному цирозі печінки з'являється однорідне збільшення ехогенності паренхіми. При макронодулярному цирозі паренхіма печінки неоднорідна, виявляються вузли регенерації підвищеної щільності, зазвичай менше 2 см у діаметрі, можлива нерівність контурів печінки за рахунок вузлів регенерації. А. І. Шатіхін та І. В. Маколкін (1983) пропонують ехо-включення діаметром до 1 см позначати як дрібновогнищеві, а більше 1 см - як великовогнищеву акустичну гетерогенність. У цьому випадку дрібновогнищева неоднорідність частіше відповідає мікронодулярному цирозу печінки, великовогнищева - макронодулярному цирозу, а наявність гетерогенності обох розмірів - змішаному макро-мікронодулярному цирозу печінки. У міру прогресування фіброзу розміри правої частки печінки зменшуються, а лівої та хвостатої частки збільшуються. У термінальній стадії цирозу печінка може бути значно зменшена в розмірах. Також виявляється збільшена селезінка та прояви портальної гіпертензії.
6. Лапароскопія. Макронулярний цироз печінки має таку характерну картину – визначаються великі (більше 3 мм у діаметрі) вузли округлої або неправильної форми; між вузлами глибокі рубцеві сполучнотканинні сірувато-білі втягнення; новоутворені вузли яскраво-червоного кольору, а ті, що утворилися раніше, – коричневого. Мікронулярний цироз печінки характеризується незначною деформацією печінки. Печінка має яскраво-червоний або сірувато-рожевий колір, визначаються вузлики діаметром не більше 0,3 см. У деяких випадках вузлики регенерації не видно, відзначається лише потовщення капсули печінки.
7. Біопсія печінки. Мікронодулярний цироз печінки характеризується тонкими, однакової ширини сполучнотканинними перегородками, які розсікають часточку печінки на окремі псевдочасточки приблизно однакового розміру. Псевдочасточки лише зрідка містять портальні тракти та печінкові вени. Кожна часточка або більшість з них залучені до процесу. Вузлики регенерації не перевищують 3 мм. Макронодулярний цироз печінки характеризується псевдочасточками різного розміру, нерегулярною мережею сполучної тканини у вигляді тяжів різної ширини, які часто містять близько розташовані портальні тріади та центральні вени. Змішаний макромікронодулярний цироз печінки поєднує ознаки мікро- та макронодулярного цирозу.

Неповний септальний цироз характеризується такими проявами:

• сполучнотканинні перегородки, що розсікають паренхіму (часто закінчуються сліпо, не з'єднуючи портальне поле з центральною веною);
• регенеративні вузлики не видно;
• регенерація набуває дифузного характеру та проявляється у вигляді дворядних печінкових пластинок та псевдодуктулярної проліферації гепатоцитів.

7. Радіоізотопне сканування виявляє гепатомегалію, дифузні зміни печінки, спленомегалію. Радіоізотопна гепатографія виявляє зниження секреторно-екскреторної функції печінки.
8. При вірусному цирозі печінки в сироватці крові виявляються маркери вірусів гепатиту B, C та D.
9. ФЕГДС та рентгенологічне дослідження стравоходу та шлунка виявляють варикозне розширення вен стравоходу та шлунка, хронічний гастрит, а у деяких пацієнтів – виразку шлунка або дванадцятипалої кишки.

[ 134 ], [ 135 ], [ 136 ], [ 137 ]

Клінічні та морфологічні взаємозв'язки

1. Харчові характеристики. При цирозі часто знижуються запаси жиру та м'язова маса, особливо у алкоголіків та у пацієнтів, що належать до групи С за Чайлдом. Атрофія м'язів спричинена зниженням синтезу білка в м'язах, пов'язаним з порушенням білкового обміну в організмі в цілому. У міру прогресування захворювання зростають витрати енергії організмом у стані спокою. Ця закономірність зберігається навіть після трансплантації печінки, якщо у пацієнта погане харчування.

У пацієнтів з цирозом печінки можуть спостерігатися порушення смаку та нюху. Недостатня увага, яку пацієнти (особливо ті, хто страждає на алкоголізм) приділяють стану ротової порожнини та її гігієні, призводить до частого ураження зубів та пародонту, хоча сам цироз печінки не є схильністю до таких захворювань.

2. Симптоми з боку очей: у пацієнтів з цирозом печінки спостерігається вища частота ретракції повік та відставання верхньої повіки порівняно із загальною популяцією.

Ознак захворювання щитовидної залози немає. Рівень вільного тироксину в сироватці крові нормальний.

3. Збільшення привушних слинних залоз та контрактура Дюпюїтрена також можуть виникати при алкогольному цирозі.
4. Палочкоподібна та гіпертрофічна остеоартропатія можуть ускладнювати цироз, особливо біліарний. Вони можуть бути спричинені тромбоцитарними згустками, які легко проникають через легеневі артеріовенозні шунти в периферичний кровообіг і закупорюють капіляри, вивільняючи тромбоцитарний фактор росту.
5. М'язові судоми розвиваються значно частіше при цирозі, ніж у людей зі здоровою печінкою. Їх частота корелює з наявністю асциту, низьким середнім артеріальним тиском та активністю реніну в плазмі. М'язові судоми часто успішно лікуються пероральним прийомом хініну сульфату. Збільшення ефективного об'єму циркулюючої крові можна досягти щотижневими переливаннями людського альбуміну.
6. Стеаторея є поширеним явищем навіть за відсутності панкреатиту чи алкоголізму. Вона може бути спричинена зниженою секрецією жовчних кислот печінкою.
7. Спленомегалія та розширені венозні колатералі в передній черевній стінці зазвичай вказують на наявність портальної гіпертензії.
8. Грижі черевної стінки з асцитом є поширеним явищем. Їх не слід лікувати радикально, окрім випадків, коли вони загрожують життю або асцит недостатньо компенсований.
9. Шлунково-кишкові симптоми. Варикозне розширення вен виявляється при ендоскопії. У дослідженні 324 пацієнтів з цирозом печінки пептичні виразки були виявлені у 11%. Виразки розвивалися ще частіше у носіїв HBsAg. У 70% випадків вони були безсимптомними. Виразки частіше розвивалися у дванадцятипалій кишці, ніж у шлунку, гоїлися повільніше та рецидивували частіше, ніж у пацієнтів без цирозу.

Дисбактеріоз тонкої кишки при алкогольному цирозі розвивається у 30% випадків, частіше за наявності, ніж за відсутності асциту (37% проти 5%).

10. Первинний рак печінки є поширеним ускладненням усіх форм цирозу, за винятком біліарного та кардіогенного цирозу. Вважається, що метастази пухлин у печінку трапляються рідко, оскільки позапечінкові пухлини рідко розвиваються при цирозі. Однак, при порівнянні частоти метастатичних пухлин печінки у пацієнтів з цирозом та без нього, було виявлено, що наявність цирозу на неї не впливає.
11. Жовчні камені. Ультразвукове дослідження пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки виявило жовчні камені (зазвичай пігментовані) у 18,59% чоловіків та 31,2% жінок, що в 4-5 разів частіше, ніж у популяції. Наявність каменів не впливає на виживання. Низьке співвідношення жовчних кислот до некон'югованого білірубіну та дуже високий рівень монокон'югованого білірубіну в жовчі сприяють розвитку пігментних каменів. При неускладненій жовчнокам'яній хворобі слід уникати хірургічного лікування, оскільки ризик хірургічного втручання дуже високий.
12. Хронічний рецидивуючий панкреатит та кальцифікація підшлункової залози є поширеними при алкогольній хворобі печінки.
13. Ураження серцево-судинної системи. У пацієнтів з цирозом печінки атеросклероз коронарних артерій та аорти розвивається рідше, ніж у загальній популяції. Інфаркт міокарда у пацієнтів з цирозом печінки на аутопсії виникає майже в 4 рази рідше, ніж у осіб без цирозу. При цирозі печінки серцевий викид та частота серцевих скорочень збільшуються, тоді як загальний периферичний судинний опір та артеріальний тиск знижуються. Під час навантажувальної проби максимальні значення частоти серцевих скорочень та серцевого викиду не досягають очікуваних значень, відзначаються ознаки дисфункції вегетативної нервової системи. Через зниження тонусу судин реакція системи кровообігу та нирок на збільшення об'єму циркулюючої крові виражена недостатньо. Частково це пов'язано зі зниженням чутливості до катехоламінів та збільшенням синтезу оксиду азоту в судинній стінці. У пацієнтів з цирозом печінки, що належать до групи С за Чайлдом, вміст оксиду азоту у видихуваному повітрі в 2 рази вищий, ніж у здорових людей.
14. Ураження нирок. При всіх формах цирозу печінки порушується кровообіг у нирках. Зокрема, порушується кровопостачання кіркової речовини, що сприяє розвитку гепаторенального синдрому. Артеріальна гіпотензія та шок, що спостерігаються в термінальній стадії цирозу, викликають гостру ниркову недостатність.

У клубочках спостерігається потовщення мезангію та меншою мірою стінок капілярів (циротичний гломерулосклероз). У мезангії часто виявляються відкладення IgA, особливо при алкоголізмі. Ці зміни зазвичай відбуваються латентно, але іноді можуть супроводжуватися проліферативною реакцією та клінічними проявами клубочкової недостатності. Кріоглобулінемія та мембранопроліферативний гломерулонефрит розвиваються на тлі хронічного гепатиту С.

15. Інфекційні ускладнення. При цирозі печінки знижується фагоцитарна активність клітин ретикулоендотеліальної системи, що частково пов'язано з портосистемним шунтуванням крові. В результаті часто розвиваються бактеріальні інфекції (зазвичай спричинені кишковою мікрофлорою). Ці ускладнення щорічно спостерігаються у 4,5% пацієнтів з цирозом печінки.

Септицемія часто спостерігається в термінальній стадії цирозу; її слід виключити у всіх випадках лихоманки та погіршення стану пацієнта. Септицемію часто не вдається своєчасно діагностувати. Не слід забувати про можливість спонтанного бактеріального перитоніту. Чутливим показником інфекції під час госпіталізації пацієнтів з декомпенсованим цирозом може бути рівень IL-6 у плазмі (більше 200 пг/мл).

Захворюваність на туберкульоз у пацієнтів з цирозом печінки зменшилася, але туберкульозний перитоніт все ще трапляється і часто залишається нерозпізнаним. Також було відзначено, що інфекції дихальних шляхів у пацієнтів з цирозом печінки стали легшими.

16. Метаболізм ліків. Біопсія печінки виявляє зниження метаболізму ліків через зменшення кількості функціонуючих гепатоцитів. Метаболічна активність решти гепатоцитів не знижена.

[ 138 ], [ 139 ], [ 140 ], [ 141 ], [ 142 ], [ 143 ], [ 144 ], [ 145 ]

Антигени гістосумісності (HLA)

Антиген HLA-B8 виявляється у 60% пацієнтів із хронічним гепатитом, які не мають HBsAg. Зазвичай це жінки віком до 40 років, яким кортикостероїдна терапія дозволяє досягти ремісії. Серологічне тестування виявляє неспецифічні антитіла та високий рівень γ-глобулінів. При HBsAg-позитивному хронічному гепатиті антиген HLA-B8 виявляється з частотою, характерною для загальної популяції. Ще частіше у пацієнтів із HBsAg-негативним хронічним гепатитом виявляється антиген Dw3 класу II системи HLA.

При алкогольній хворобі печінки існують відмінності в частоті виявлення антигенів HLA залежно від регіону.

Встановлено зв'язок між ідіопатичним гемохроматозом та антигенами A3, B7 та B14 системи HLA. Наявність генетичного зв'язку з антигенами HLA A та B дозволяє виявити високий ризик захворювання у братів та сестер пацієнта.

Дані щодо зв'язку первинного біліарного цирозу печінки з антигенами II класу системи HLA суперечливі.

[ 146 ], [ 147 ], [ 148 ], [ 149 ], [ 150 ], [ 151 ], [ 152 ], [ 153 ], [ 154 ], [ 155 ], [ 156 ]

Гіперглобулінемія

Хронічні захворювання печінки супроводжуються підвищенням рівня глобулінів, особливо γ-глобулінів, у сироватці крові. Електрофорез зазвичай виявляє поліклональний характер гіпер-γ-глобулінемії, хоча в рідкісних випадках вона може бути моноклональною. Підвищення рівня γ-глобулінів частково пояснюється підвищенням рівня тканинних аутоантитіл, наприклад, до гладких м'язів. Основна причина - порушення кліренсу кишкових антигенів ураженою печінкою. При цирозі печінки рівень антитіл до антигенів, що виробляються в шлунково-кишковому тракті, особливо до антигенів Escherichia coli, у сироватці крові підвищується. Ці антигени минають печінку, проходячи через портосистемні анастомози або через внутрішньопечінкові шунти, що утворюються навколо вузлів у печінці. Потрапляючи в системний кровотік, вони стимулюють вироблення антитіл, особливо в селезінці. Аналогічно може розвиватися системна ендотоксемія. Крім того, в системний кровотік можуть потрапляти IgA та їх комплекси з антигенами. При хронічних захворюваннях печінки знижується активність Т-супресорів, які пригнічують В-лімфоцити, що сприяє збільшенню вироблення антитіл.

[ 157 ], [ 158 ], [ 159 ], [ 160 ], [ 161 ], [ 162 ], [ 163 ], [ 164 ], [ 165 ]

Діагностичне значення біопсії печінки

Пункційна біопсія може відігравати ключову роль у встановленні етіології цирозу печінки та визначенні його активності. За наявності протипоказань до біопсії (наприклад, асцит або порушення згортання крові) її слід проводити через яремну вену. Для оцінки прогресування захворювання доцільно провести динамічну біопсію.

Для отримання достатньо великих зразків тканини печінки та уникнення пошкодження інших органів (особливо жовчного міхура) при цирозі печінки показана цілеспрямована біопсія гострою голкою під візуальним контролем під час ультразвукового дослідження або КТ.

[ 166 ], [ 167 ], [ 168 ], [ 169 ], [ 170 ], [ 171 ]

Лікування цирозу печінки

Загалом, лікування цирозу печінки є симптоматичним і полягає у виключенні шкідливих агентів, лікувальному харчуванні (включаючи додаткові вітаміни) та лікуванні основних проявів і ускладнень. Слід уникати алкоголю та гепатотоксичних препаратів. Дози препаратів, що метаболізуються в печінці, слід зменшити.

Пацієнти з варикозно розширеними венами стравоходу та шлунка потребують відповідного лікування для запобігання кровотечі. Позитивний результат лікування може згодом уповільнити прогресування фіброзу печінки. Трансплантацію печінки слід проводити при термінальній стадії печінкової недостатності у відповідних кандидатів.

Деякі хворі продовжують зловживати алкоголем. Лікарі повинні бути готові до розвитку абстинентного синдрому під час госпіталізації.

Компенсований цироз печінки потребує динамічного спостереження для своєчасного виявлення печінкової клітинної недостатності. Лікування цирозу печінки ефективне лише за умови дотримання збалансованого харчування та утримання від вживання алкоголю.

Якщо пацієнт не виснажений, достатньо приймати 1 г білка на 1 кг маси тіла. Не слід додатково призначати метіонін або різні гепатопротектори. Відмова від вершкового масла та інших жирів, яєць, кави та шоколаду не має терапевтичної цінності.

При стабільному цирозі немає потреби рекомендувати додатковий прийом амінокислот з розгалуженим ланцюгом. При тяжкій дистрофії корисно доповнювати звичайний раціон частим, позаплановим прийомом невеликих порцій їжі. Повне ентеральне харчування протягом 3 тижнів супроводжується підвищенням рівня альбуміну та покращенням прогностичного індексу, визначеного за системою критеріїв Чайлда.

При розвитку гепатоцелюлярної недостатності, що супроводжується набряками та асцитом, рекомендується обмежити споживання натрію з їжею та призначити сечогінні засоби; якщо виникає енцефалопатія, необхідно обмежити споживання білка та призначити лактулозу або лактитол.

Портальна гіпертензія може вимагати спеціальної терапії.

Препарати для профілактики фіброзу печінки

Одна з цілей лікування цирозу печінки — блокування синтезу колагену.

Секреція проколагену вимагає полімеризації мікротрубочок. Цей процес можна блокувати препаратами, що порушують комплекси мікротрубочок, такими як колхіцин. Було показано, що колхіцин у дозі 1 мг/день протягом 5 днів на тиждень збільшує виживаність. Однак у цьому дослідженні пацієнти, які отримували колхіцин, спочатку мали вищий рівень альбуміну в сироватці крові, ніж контрольна група; крім того, пацієнти гірше дотримувалися лікування, і багато хто з них був втрачений для подальшого спостереження при тривалому періоді. Дослідження є недостатньо переконливим, щоб рекомендувати тривале застосування колхіцину при цирозі. Однак препарат є відносно безпечним, а діарея є його єдиним зареєстрованим побічним ефектом.

Кортикостероїди, поряд із їхньою протизапальною дією, пригнічують пропілгідроксилазу. Вони пригнічують синтез колагену, але також інгібують проколагеназу. Їх використовують при аутоімунному хронічному гепатиті.

Для лікування фіброзу печінки було запропоновано низку препаратів, таких як γ-інтерферон та інші інгібітори пропілгідроксилази, такі як HOE 077. Клінічні дослідження їхньої ефективності не проводилися.

Очікується поява препаратів, що активують позаклітинні протеази та забезпечують розкладання колагену. У майбутньому може бути розроблено новітній метод лікування цирозу печінки – генну терапію, яка дозволяє безпосередньо блокувати синтез білків сполучної тканини.

[ 172 ], [ 173 ], [ 174 ]

Хірургічне лікування цирозу печінки

При цирозі печінки будь-яке хірургічне втручання супроводжується високим ризиком ускладнень та смерті. Оперативна летальність при цирозі без кровотечі становить 30%, а у 30% пацієнтів, що вижили, розвиваються ускладнення. У групах пацієнтів А, В та С за Чайлдом операційна летальність становить 10, 31 та 76% відповідно. Прогноз особливо несприятливий після операцій на жовчних протоках, з приводу виразкової хвороби та після резекції товстої кишки. До несприятливих прогностичних факторів належать низький рівень альбуміну в сироватці крові, супутні інфекції та збільшення протромбінового часу.

Якщо пацієнту запланована трансплантація печінки, йому не слід проводити операцію на верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, оскільки це ускладнює трансплантацію.

Описано успішні сегментарні резекції невеликих гепатоцелюлярних карцином, що утворюються в печінці під час цирозу.

[ 175 ], [ 176 ], [ 177 ], [ 178 ], [ 179 ], [ 180 ], [ 181 ]

Клінічні рекомендації щодо лікування цирозу печінки

Лікування цирозу печінки охоплює багато аспектів, і план лікування має бути адаптований до кожного пацієнта з урахуванням тяжкості цирозу, його причин та супутніх факторів. Нижче наведено загальні клінічні рекомендації щодо лікування цирозу печінки:

1. Лікування основного захворювання:

   • Якщо цироз спричинений алкоголем, важливо припинити вживання алкоголю.
   • Якщо цироз спричинений вірусним гепатитом (гепатитом В або С), лікування має бути спрямоване на придушення вірусу за допомогою противірусних препаратів.
   • Інші причини цирозу, такі як жирова хвороба печінки або аутоімунні захворювання, також слід лікувати відповідними методами.

2. Правильне харчування:

   • Пацієнтам з цирозом рекомендується дотримуватися дієти, яка зменшує навантаження на печінку. Це включає зменшення споживання солі, жирів та цукру.
   • Деяким пацієнтам може знадобитися спеціальна дієта, така як дієта з високим вмістом білка, для задоволення їхніх потреб у поживних речовинах.

3. Інспекція та моніторинг:

   • Регулярні огляди у терапевта, гастроентеролога або гепатолога необхідні для контролю стану печінки та ефективності лікування.
   • Проведення аналізів функції печінки, включаючи аналізи крові та рівень печінкових ферментів.

4. Профілактика ускладнень:

   • Цироз печінки може спричинити різні ускладнення, такі як внутрішньочеревна кровотеча, асцит (скупчення рідини в черевній порожнині), судинні сплетення в печінці та інші. Лікування та профілактика цих ускладнень може вимагати медикаментозної терапії або процедур.

5. Уникайте ліків та речовин, шкідливих для печінки:

   • Пацієнтам з цирозом слід уникати ліків та речовин, які можуть пошкодити печінку.
   • Безконтрольне вживання наркотиків, алкоголю, нікотину та інших шкідливих речовин може погіршити стан печінки.

6. Трансплантація печінки:

   • У випадках тяжкого цирозу, який не реагує на консервативне лікування, може знадобитися трансплантація печінки. Пацієнтів слід обстежити та підготувати до трансплантації.

7. Профілактика інфекцій:

   • Пацієнтам з цирозом печінки може бути рекомендовано вакцинацію проти гепатиту А та В, щоб запобігти подальшому пошкодженню печінки.

Важливо наголосити, що лікування цирозу печінки вимагає індивідуального підходу та має проводитися під наглядом лікаря. Пацієнти з цирозом печінки повинні дотримуватися всіх рекомендацій та регулярно консультуватися з лікарем-спеціалістом для ефективного контролю свого стану.

Прогноз

Цироз печінки часто має непередбачуваний прогноз. Він залежить від низки факторів, таких як етіологія, тяжкість ураження, наявність ускладнень, супутні захворювання, стан організму та ефективність лікування.

Пацієнти, які продовжують вживати алкоголь, навіть у невеликих кількостях, мають дуже поганий прогноз. Класифікація Чайлда-Теркотта-П'ю використовується для оцінки тяжкості захворювання, хірургічного ризику та загального прогнозу на основі клінічних та лабораторних даних.

Загальноприйнято вважати, що цироз печінки є незворотним, але спостереження за пацієнтами з гемохроматозом та хворобою Вільсона показують, що фіброз можна усунути за допомогою лікування, тому концепція незворотності цирозу печінки не доведена.

Цироз печінки не завжди прогресує; лікування може зупинити його подальший розвиток.

Розвиток методів трансплантації печінки підвищив вимоги до прогнозування перебігу цирозу: щоб своєчасно направити пацієнта на операцію, необхідно знати максимально точний прогноз.

Система прогностичних критеріїв Чайлда (групи А, В та С) враховує наявність жовтяниці, асциту, енцефалопатії, рівень сироваткового альбуміну та якість харчування. Вона дозволяє скласти досить точний короткостроковий прогноз. У модифікованій прогностичній системі Чайлда-П'ю замість якості харчування враховується рівень протромбіну та тяжкість перелічених ознак у балах. На основі загальної кількості балів пацієнти відносяться до однієї з груп: А, В або С, проте дані літератури неоднозначні, оскільки оцінка ознак у балах є довільною.

Прогностичний індекс розраховується на основі моделі пропорційної регресії ризику Кокса. На несприятливий прогноз вказують збільшення протромбінового часу, значний асцит, шлунково-кишкові кровотечі, похилий вік, щоденне вживання великого кількості алкоголю, високий рівень білірубіну та висока активність лужної фосфатази, низький рівень альбуміну та погане харчування.

У великому дослідженні, проведеному на півдні Італії, частота декомпенсації у пацієнтів з цирозом печінки становила 10% на рік. Першим проявом декомпенсації зазвичай був асцит. При декомпенсованому цирозі 6-річна виживаність становила 21%. Істотними ознаками підвищеного ризику смерті були старший вік, чоловіча стать, енцефалопатія, кровотеча, варикозне розширення вен стравоходу, збільшення протромбінового часу, носійство HBsAg та, звичайно ж, гепатоцелюлярна карцинома.

Після першого епізоду спонтанного бактеріального перитоніту річна виживаність пацієнтів з цирозом печінки становить 30-45%. Печінкові проби зазвичай не надають додаткової прогностичної інформації порівняно з системою критеріїв Чайлда, хоча дихальний тест з амінопірином виявився корисним для пацієнтів з алкогольним цирозом печінки, що належать до прогностичних груп Чайлда А та В.

Прогностичне значення окремих факторів:

1. Етіологія цирозу. При алкогольному цирозі повна відмова від алкоголю забезпечує кращий прогноз, ніж при криптогенному цирозі.
2. Якщо причиною декомпенсації є кровотеча, інфекція або вживання алкоголю, прогноз кращий, ніж при спонтанній декомпенсації, оскільки дію провокуючого фактора можна усунути.
3. Ефективність лікування. Якщо протягом 1 місяця стаціонарного лікування не настає покращення, прогноз несприятливий.
4. Жовтяниця, особливо стійка, є несприятливою прогностичною ознакою.
5. Неврологічні ускладнення. Значимість цих ускладнень залежить від характеру їх виникнення. Так, неврологічні розлади, що розвиваються на тлі прогресуючої гепатоцелюлярної недостатності, свідчать про поганий прогноз, тоді як розлади, що розвиваються повільно та пов'язані з портосистемним шунтуванням, легко коригуються обмеженням білка в раціоні.
6. Асцит погіршує прогноз, особливо якщо його лікування вимагає високих доз сечогінних засобів.
7. Розмір печінки: чим більша печінка, тим кращий прогноз, оскільки зберігається більше функціонуючих клітин.
8. Кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу. Поряд з оцінкою функції гепатоцитів необхідно визначити ступінь тяжкості портальної гіпертензії. Якщо функція гепатоцитів збережена, пацієнт зможе задовільно переносити кровотечу; якщо функція порушена, може розвинутися печінкова кома з летальним результатом.
9. Біохімічні показники. Якщо рівень альбуміну в сироватці крові нижче 2,5 г%, прогноз несприятливий. Гіпонатріємія нижче 120 ммоль/л, якщо вона не пов'язана з прийомом діуретиків, також вказує на поганий прогноз. Активність трансаміназ та рівень глобулінів у сироватці крові не мають прогностичного значення.
10. Стійка гіпопротромбінемія, що супроводжується спонтанним утворенням гематом і синців, є поганою прогностичною ознакою.
11. Стійка артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск нижче 100 мм рт. ст.) є поганою прогностичною ознакою.
12. Гістологічні зміни в печінці. Біопсія дозволяє оцінити тяжкість некрозу та запальної інфільтрації. У разі жирової інфільтрації печінки лікування зазвичай ефективне.

[ 182 ], [ 183 ], [ 184 ]