Хронічний гепатит D

Хронічний гепатит D є результатом гострого вірусного гепатиту D, що протікає у вигляді суперінфекції у хронічних носіїв маркерів HBV. Частота хронізації HDV-інфекції - 60-70%.

Вірус гепатиту Д надає на гепатоцити Цитопатогенні ефект, постійно підтримує активність запального процесу в печінці і, отже, сприяє прогресуванню захворювання.

У зв'язку з тим що активна реплікація HDV регламентується присутністю HBV, формування хронічного гепатиту D в результаті маніфестной коінфекції вірусами гепатитів D і В. Як правило, не відбувається. Xроніческій гепатит D виникає в результаті латентно протікає коінфекції і особливо часто - при суперінфекції HDV на хронічну НBV-інфекцію.

[1], [2], [3], [4]

Епідеміологія хронічного гепатиту D

Поширеність хронічного гепатиту D зазнала суттєвих змін. Якщо до 1990 р в структура всіх хронічних гепатитів у дітей частка гепатиту D доходила до 30%, через 5 років - до 10, то в даний час складає лише 2,6%, що можна пояснити різким зниженням в московських клініках числа хворих дітей, госпіталізованих з районів Середньої Азії, Закавказзя та Молдови, які є, як відомо, ендемічними по гепатиту D.

В даний час частота народження хронічного гепатиту D в Росії становить 1%, в той час як в країнах Середньої Азії, і зокрема в Туркменії, частка хронічного гепатиту D серед хронічних вірусних гепатитів становить 8%.

[5], [6], [7], [8], [9], [10],

Патоморфологія хронічного гепатиту D

Будь-яких специфічних морфологічних змін, властивих хронічної дельта-інфекції, не встановлено. В окремих випадках запалення обмежується межами портальних зон, і хвороба класифікується як доброякісний хронічний гепатит мінімальної та низької активності. У більшості хворих на хронічні гепатити В і D спостерігається перипортальній інфільтрація, що поєднується з Молева, зливним або мостовидним некрозом паренхіматозних клітин. Вираженою може бути внутрідольковая інфільтрація.

Ідентифікують три гістологічні типу хронічного гепатиту В при наявності дельта-інфекції:

• хронічний гепатит високої активності з переважно періпортальньмі змінами і помірним дифузним запалений ньому в часточці (у 70% пацієнтів);
• хронічний гепатит з мостовидними некрозами і локалізованим в бруківці зоні ураженням гепатоцитів і фіброзуванням (у 20% пацієнтів);
• хронічний лобулярний гепатит з інтенсивним часточковим ураженням, асоційованим з накопиченням макрофагів і лімфоцитів в синусоїда і в зонах осередкового некрозу гепатоцитів (у 10% пацієнтів).

Як закономірність відзначають при дельта-інфекції еозинофільну гранулярную дегенерацію окремих гепатоцитів або груп паренхіматозних клітин. Комплекс гістологічних ознак у вигляді еозинофільної дегенерації дрібнокрапельного стеатоза гепатоцитів в поєднанні з вираженою макрофагальной реакцією розцінюється як можливий прояв цитопатичної дії вірусу гепатиту дельта.

Вказується на достовірно більшу вираженість паренхиматозного ураження при хронічних гепатитах В і D, в порівнянні з такою при «чистому» ХГВ.

Підкреслюються статистично значно більші мононуклеарная гіперплазія і інфільтрація в області портальних зон і всередині часточок в біоптатах печінки у хворих на хронічний гепатит B, ніж у хворих ХГВ без маркерів дельта-інфекції. Морфологічних змін при хронічному гепатиті високої активності, обумовленому дельта-інфекцією, властиво перевага процесів розростання сполучної тканини над запальною реакцією в печінці. При морфологічному дослідженні печінки у дорослих хворих ХГD за методикою К. Ishак еt аl. (1995) встановлено, що помірна або висока активність патологічного процесу спостерігалася майже в 90% випадків, а стадія цирозу печінки - в 65%. Ці дані узгоджуються з результатами інших дослідників, які показали значний ступінь тяжкості ураження печінки при ХГВ.

Отже, наявні публікації з аналізом патоморфологии дельта-інфекції не дозволяють зробити остаточний діагноз будь-якої специфічності і відособленості від НВ-вірусного ураження печінки, пов'язаного з вірусом гепатиту дельта. Є поодинокі відомості про хронічному гепатиті D в дитячому віці.

У спостережуваних нами дітей з хронічним гепатитом В і наявністю серологічних маркерів вірусу дельта буле ураження печінки в широкому діапазоні - від хронічного гепатиту мінімальної і низьку активність до хронічного гепатиту високої активності з переходом в цироз; хронічний лобулярний гепатит не відзначалося. Однак при зіставленні морфологічних змін у печінці з урахуванням наявності або відсутності маркерів вірусу дельта було документовано переважання більш важкого запального процесу у хворих на хронічний гепатит D, в порівнянні з таким у хворих, що мали тільки ХГВ. Частка хронічного гепатиту низьку активність при відсутності в сироватці крові анти-дельта ( «чистий» ХГВ) документований в 32,2% випадків. Таким чином, в групі хворих з дельта-інфекцією серед морфологічних варіантів хронічного гепатиту з більшою частотою (в 40%), ніж в групі хворих без маркерів дельта (в 14,9%), розвивався патологічний процес з ціррозогенной спрямованістю (р <0, 05).

Симптоми хронічного гепатиту D

Виділяють два варіанти хронічної дельта-інфекції: спільний хронічний гепатит D і ХГВ; ХГD на тлі носійства НВ-вірусу.

При першому варіанті хронічний гепатит D протікає в умовах триваючої активної реплікації НВV що документується наявністю в сироватці крові відповідних маркерів НВV і НDV.

Відмінною особливістю другого варіанту хронічної дельта-інфекції служить відсутність серологічних показників повноцінної реплікації НВV. Згідно даних клінічних спостережень у 52% хворих можна було з великою ймовірністю говорити про наявність другого варіанту хронічної дельта-інфекції, так як у всіх них в сироватці крові не виявлявся НВeАg, але були анти-НВЕ.

Що стосується анти-НВс сумарних, то вони виявлялися в усіх зразках сироваток крові у хворих з обома варіантами хронічної дельтаінфекціі.

Серологічні маркерні профілі при хронічній дельта-інфекції

Серологічний маркер	Спільний ХГБ і ХГВ	ХГВ на тлі носійства HВV
NVsAg	+	+
НВeАg	+	-
Анти-НВe	-	+
Анти-НВС IgМ	+	-
ДНК HBV	+	-
РНК HDV	+	+
Анти-НV IgМ	+	+
Анти-НDV сумарні	+	+

У хворих ХГD низької активності провідними клінічними ознаками служать збільшення розмірів печінки, іноді - селезінки, можливі симптоми інтоксикації у вигляді стомлюваності, дратівливості. У деяких хворих виявляються «синці» на кінцівках, позапечінкові знаки у вигляді телеангіоектазій або пальмарной еритеми. З функціональних проб печінки провідними бувають помірна гіперферментемії і деяке зниження величини протромбінового індексу. Хворим на хронічний гепатит D високої активності властиві симптоми інтоксикації і діспоітіческіе явища. Практично у половини пацієнтів виявляються підвищена стомлюваність, емоційна нестійкість, агресивність у відносинах з рідними і однолітками При схоронності апетиту у більшості пацієнтів бувають ознаки дискомфорту з боку шлунково-кишкового тракту у вигляді нудоти, відчуття тяжкості в епігастральній ділянці та правому підребер'ї, метеоризм. Иктеричность і субиктеричность склер регісгріруются нечасто. Збільшення печінки відзначається у всіх хворих. У половини збільшується селезінка, виявляється геморагічний синдром у вигляді «синячков» на кінцівках, тулуб, короткочасних носових кровотеч і обмеженою петехиальной висипу. Часто зустрічаються телеангіектазії у вигляді дрібних елементів. Головним чином на обличчі, шиї, кистях, пальмарная еритема, характерні різко виражені явища диспротеинемии.

Клініко-лабораторні прояви хронічного гепатиту D з переходом в цироз були представлені в основному вираженими симптомами інтоксикації, диспептичні явища, пожовтінням шкіри та склер, значним збільшенням і ущільненням печінки, що завжди знаходилося відповідно до високої ехогенності органу при УЗД. Постійними симптомами були значне збільшення селезінки і геморагічні прояви з великою частотою носових кровотеч і петехіатьних висипань. Майже у всіх хворих виявляється пальмарная еритема. Поряд з вираженими клінічними симптомами у цих дітей бувають високими показники активності печінково-клітинних ферментів, різко знижуються протромбіновий індекс і сулемовий титр, наростає вміст у-глобулінів в сироватці крові.

За спостереженнями Д.Т. Абдурахманова (2004), YF Liaw (1995), В.Є. Сюткина (1999), спільне перебіг хронічного гепатиту D і ХГВ у дорослих хворих зустрічається рідко - в 10-16% випадків. В основному констатується придушення вірусом гепатиту D реплікації вірусу гепатиту В. При цьому клінічна картина XГD істотно не відрізняється від такої при ХГВ. Переважають скарги астенічного характеру (слабкість, підвищена стомлюваність, порушення сну), зниження маси тіла, біль і важкість у правому підребер'ї. Жовтяниця спостерігається у окремих хворих В біохімічному аналізі крові реєструється підвищення активності АЛТ і ACT в 3-10 разів, в ряді випадків є збільшення вмісту білірубіну за рахунок кон'югованій фракції з одночасним зростанням рівня ГГТП, а також помірне підвищення концентрації у-глобулінів.

Перебіг та наслідки хронічного гепатиту D

При суперінфекції вірусом гепатиту дельта у хворих ХГВ, крім небезпеки виникнення, як і у носіїв HВV фульминантного гепатиту, надзвичайно велика ймовірність прогресування патологічного процесу в печінці і швидкого розвитку цирозу печінки.

При цьому виділяють три основні варіанти перебігу ХГD:

• швидко прогресуючий перебіг з розвитком декомпенсації і печінкової недостатності в терміни від декількох місяців до 2 років (у 5-10% хворих, переважно споживачів психотропних препаратів);
• відносно спокійний і не прогресуючий перебіг (у 15% хворих);
• розвиток вираженого фіброзу і цирозу печінки протягом декількох років зі стабільним станом і розвитком декомпенсації через 10-30 років - у 70-80% хворих.

В останні роки при оцінці перебігу та прогнозу результатів хронічного гепатиту D все більше уваги звертається на генотип вірусу гепатиту D. Встановлено, що I генотип характеризується спектром різних варіантів перебігу; II генотип - м'яким, головним чином непрогрессирующим плином, а III генотип найбільш важким, швидко прогресуючим перебігом з раннім виходом в цироз печінки.

Хронічного гепатиту D властиво тривале збереження активності. За період спостереження від 2 до 10 років лише у 24% хворих відзначається наступ стійкої ремісії.

Неоднозначними видаються взаємини НВV і вірусу гепатиту D в процесі хронічного гепатиту В і D. Багато дослідників підкреслюють інгібуючий вплив вірусу гепатиту дельта на активність НВV. Разом з тим, за даними інших авторів, ХГВ і ХГD можуть тривало протікати при ознаках реплікативної активності обох збудників.

Як показують спостереження, при ХГВ і ХГD відбуваються поступова сероконверсия НВeАg на анти-НВ, і зникнення ДНК НВV при триваючої реплікації вірусу гепатиту дельта (збереження антигену дельта в клітинах печінки і анти-дельта в сироватці крові у високих титрах). Мабуть з плином часу припиняється повноцінна реплікація НВV, і активність патологічного процесу в печінці підтримується за рахунок репродукції вірусу гепатиту дельта. Це принципове питання потребує подальшого вивчення.

Діагностика хронічного гепатиту D

З упер інфекція вірусом гепатиту дельта на тлі хронічної НВ-вірусної інфекції проявляється клінічними симптомами гострого гепатиту. Вирішальне значення має виявлення в сироватці крові ранішевідсутніх анти-дельта IgМ. Діагностичне значення надається падіння концентрації НВsАg в момент суперинфекции вірусом гепатиту дельта. З інших діагностичних критеріїв суперинфекции дельта характерним є падіння титрів анти-НВс або повне їх зникнення.

Важливо вказівку М. Rizzettо (2000) на ситуацію, коли при наявності яскравої клінічної картини суперинфекции дельта єдиним маркером вірусу може бути тільки антиген дельта в тканини печінки. Діагностичні труднощі щодо суперінфекції дельта особливо характерні при її виникненні у носіїв вірусу гепатиту Вілі у пацієнтів з уповільненим ХГВ, які не знають про свій носійство або хвороби. У цих випадках виявлення НВsАg при клінічній картині типового гепатиту однозначно орієнтує лікаря лише на вірусний гепатит В, І тільки виявлення маркерів вірусу дельта і зберігається в подальшому персістеннія НВ5А§ дозволяють в кінцевому рахунку поставити правильний діагноз.

Можлива і третя ситуація, коли початок дельта-інфекції при поточному ХГВ невідомо і така діагностується вході чергового клінічного або катамнестического обстеження. Основними критеріями дельта-інфекції в цих випадках служать виявлені анти-дельта IgМ і загальні анти-Дельго в перманентно високих титрах. При субклінічному перебігу ХГВ наявність дельта-інфекції може бути встановлено на підставі виявлення анти-дельта в підвищених титрах.

[11], [12], [13]

Лікування хронічного гепатиту D

З огляду на наявність стійких імунологічних порушень (дефіцит і дисбаланс показників Т-системи імунітету, депресія макрофагів) у хворих на хронічний гепатит D, більшість клініцистів вважають обгрунтованим застосування препаратів імуномодулюючої дії для корекції імунного статусу. Як иммунокорректоров використовували левами зол (декаріс), вакцину БЦЖ, препарат тимуса - тактовно.

Під впливом тактивина у дітей з хронічним гепатитом D зростав на 20-30% знижений до початку лікування рівень Т-лімфоцитів і вирівнювалося співвідношення Т-хелпери / Т-супресори - з 10 ± 2,4 до 4,7-0.62 (р 0, 05). Після закінчення тактівінотерапіі клініко-біохімічна ремісія тривалістю від 6 місяців до 1 року спостерігалася у 1 з 6 пацієнтів.

Таким чином, иммунокорригирующая терапія при XГD призводить до позитивних зрушень в імунологічних показниках, але не робить істотного впливу на реплікацію збудника; ремісія констатована лише у окремих хворих.

У дорослих хворих на хронічний гепатит D використання тимозина, рибавірину та ламівудину виявилося неефективним (Garripoli A. Et аl 1994; Lau DT et. Al., 2000).

В даний час єдиним препаратом для лікування хворих на хронічний гепатит D є інтерферон альфа, який призначається у високих дозах, - від 5 до 10 млн МО на добу протягом 12 міс і довше. Стійкий відповідь спостерігається лише у 10-15% пацієнтів. За даними вітчизняних клініцистів, частота стійкого відповіді після 12-місячного курсу інтерферону альфа у хворих XГD склала 16,6%.

Підсумовуючи результати, слід підкреслити, що ефективність імуномодулюючої терапії і интерферонотерапии при хронічному гепатиті D у дітей низька і нестійка, що збігається з даними Di Marco et al. (1996).

Таке ж висновок щодо терапії при XГD роблять і інші клініцисти. Так, F. Rosma et al. (1991) в рандомізованому дослідженні показали, що застосування інтерферону альфа в загальноприйнятої добовій дозі в 3 млн ME протягом 6-12 міс у дорослих хворих не призводить до досягнення ремісії у хворих ХГD. Правда, призначення дуже високих доз (9-10 млн ME в добу) інтерферону альфа дорослим пацієнтам сприяє настанню ремісії в 15-25% випадків при хронічному гепатиті D. Однак відомо, що збільшення доз інтерферону загрожує зростанням частоти серйозних побічних ефектів препарату.