Хронічний гепатит D

Хронічний гепатит D є наслідком гострого вірусного гепатиту D, що виникає як суперінфекція у хронічних носіїв маркерів HBV. Частота хронізації HDV-інфекції становить 60-70%.

Вірус гепатиту D має цитопатогенну дію на гепатоцити, постійно підтримує активність запального процесу в печінці та, отже, сприяє прогресуванню захворювання.

Оскільки активна реплікація HDV регулюється наявністю HBV, хронічний гепатит D зазвичай не розвивається в результаті маніфестної коінфекції вірусами гепатиту D та B. Хронічний гепатит D виникає в результаті латентної коінфекції та особливо часто зустрічається при суперінфекції HDV з хронічною інфекцією HBV.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епідеміологія хронічного гепатиту D

Поширеність хронічного гепатиту D зазнала значних змін. Якщо до 1990 року частка гепатиту D у структурі всіх хронічних гепатитів у дітей сягала 30%, через 5 років – до 10, то наразі вона становить лише 2,6%, що можна пояснити різким зменшенням кількості хворих дітей, госпіталізованих до московських клінік з регіонів Середньої Азії, Закавказзя та Молдови, які є, як відомо, ендемічними щодо гепатиту D.

Наразі захворюваність на хронічний гепатит D у Росії становить 1%, тоді як у країнах Центральної Азії, і зокрема в Туркменістані, частка хронічного гепатиту D серед хронічних вірусних гепатитів становить 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патоморфологія хронічного гепатиту D

Специфічних морфологічних змін, характерних для хронічної дельта-інфекції, не встановлено. У деяких випадках запалення обмежується портальними зонами, і захворювання класифікується як доброякісний хронічний гепатит мінімальної та низької активності. У більшості пацієнтів із хронічним гепатитом B та D спостерігається перипортальна інфільтрація, що поєднується з молярним, конфлюентним або мостоподібним некрозом паренхіматозних клітин. Може бути виражена внутрішньодолькова інфільтрація.

За наявності дельта-інфекції виділяють три гістологічні типи хронічного гепатиту В:

• хронічний гепатит високої активності з переважно перипортальними змінами та помірним дифузним запаленням у часточці (у 70% пацієнтів);
• хронічний гепатит з містковим некрозом та локалізованим пошкодженням гепатоцитів і фіброзом у зоні містка (у 20% пацієнтів);
• хронічний лобулярний гепатит з інтенсивним лобулярним ураженням, пов'язаним з накопиченням макрофагів та лімфоцитів у синусоїдах та в ділянках вогнищевого некрозу гепатоцитів (у 10% пацієнтів).

Як правило, при дельта-інфекції відзначається еозинофільна зерниста дегенерація окремих гепатоцитів або груп паренхіматозних клітин. Комплекс гістологічних ознак у вигляді еозинофільної дегенерації дрібнокрапльового стеатозу гепатоцитів у поєднанні з вираженою макрофагальною реакцією розглядається як можливий прояв цитопатичного ефекту вірусу гепатиту дельта.

Вказано, що тяжкість ураження паренхіми при хронічному гепатиті B та D значно більша, ніж при «чистому» ХГВ.

Підкреслюється статистично більш значуща мононуклеарна гіперплазія та інфільтрація в області портальної зони та всередині часточок у біоптатах печінки пацієнтів із хронічним гепатитом В, ніж у пацієнтів із ХГВ без маркерів дельта-інфекції. Морфологічні зміни при хронічному гепатиті високої активності, спричиненому дельта-інфекцією, характеризуються перевагою процесів проліферації сполучної тканини над запальною реакцією в печінці. При морфологічному дослідженні печінки у дорослих пацієнтів з ІХС за методикою К. Ішака та ін. (1995) було виявлено, що помірна або висока активність патологічного процесу спостерігалася майже у 90% випадків, а стадія цирозу печінки – у 65%. Ці дані узгоджуються з результатами інших дослідників, які показали значний ступінь тяжкості ураження печінки при ХГВ.

Таким чином, наявні публікації з аналізом патоморфології дельта-інфекції не дозволяють зробити остаточний висновок щодо будь-якої специфічності та ізоляції від ураження печінки вірусом HB, пов'язаного з вірусом гепатиту дельта. Існують поодинокі повідомлення про хронічний гепатит D у дитячому віці.

У дітей із хронічним гепатитом В та наявністю серологічних маркерів дельта-вірусу, яких ми спостерігали, спостерігався широкий спектр ураження печінки – від хронічного гепатиту мінімальної та низької активності до хронічного гепатиту високої активності з переходом у цироз; хронічного лобулярного гепатиту не відзначалося. Однак, при порівнянні морфологічних змін у печінці з урахуванням наявності або відсутності маркерів дельта-вірусу, було задокументовано переважання більш тяжкого запального процесу у пацієнтів із хронічним гепатитом D порівняно з пацієнтами, які мали лише ХГВ. Частка хронічного гепатиту низької активності за відсутності анти-дельта-протеїнів у сироватці крові («чистий» ХГВ) була задокументована у 32,2% випадків. Таким чином, у групі пацієнтів з дельта-інфекцією серед морфологічних варіантів хронічного гепатиту патологічний процес із схильністю до цирозу розвивався з вищою частотою (40%), ніж у групі пацієнтів без дельта-маркерів (14,9%) (p<0,05).

Симптоми хронічного гепатиту D

Існує два типи хронічної дельта-інфекції: комбінований хронічний гепатит D та ХГВ; ХГВ, асоційований з носійством HBV.

У першому варіанті хронічний гепатит D виникає за умов триваючої активної реплікації HBV, що документується наявністю відповідних маркерів HBV та HDV у сироватці крові.

Відмінною рисою другого варіанту хронічної дельта-інфекції є відсутність серологічних показників повноцінної реплікації HBV. Згідно з клінічними спостереженнями, 52% пацієнтів мали високу ймовірність наявності другого варіанту хронічної дельта-інфекції, оскільки ні в одного з них у сироватці крові не було виявлено HBeAg, але були виявлені анти-HBE.

Що стосується загальних антитіл до HBc, то вони були виявлені у всіх зразках сироватки крові пацієнтів з обома типами хронічної дельта-інфекції.

Профілі серологічних маркерів при хронічній дельта-інфекції

Серологічний маркер	Комбіновані CHB та CHB	ХГБ на тлі носійства ВГВ
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Анти-НВЕ	-	+
Антитіла IgM до HBC	+	-
ДНК ВГВ	+	-
РНК HDV	+	+
Антитіла IgM до HV	+	+
Загальний антитіл до HDV	+	+

У пацієнтів з низькоактивним хронічним гепатитом D провідними клінічними ознаками є збільшення печінки, іноді збільшення селезінки, а також можливі симптоми інтоксикації у вигляді втоми та дратівливості. У деяких пацієнтів спостерігаються «синці» на кінцівках, позапечінкові ознаки у вигляді телеангіектазій або долонної еритеми. Серед функціональних печінкових проб провідними є помірна гіперферментемія та деяке зниження протромбінового індексу. Для пацієнтів з високоактивним хронічним гепатитом D характерні симптоми інтоксикації та диспотичні явища. Майже у половини пацієнтів спостерігається підвищена стомлюваність, емоційна нестабільність, агресивність у стосунках з родичами та однолітками. При збереженні апетиту у більшості пацієнтів спостерігаються ознаки дискомфорту з боку шлунково-кишкового тракту у вигляді нудоти, відчуття тяжкості в епігастральній ділянці та правому підребер'ї, метеоризму. Жовтяниця та субіктеричність склер реєструються рідко. Збільшення печінки відзначається у всіх пацієнтів. У половини пацієнтів спостерігається збільшення селезінки, геморагічний синдром у вигляді «синців» на кінцівках, тулубі, короткочасні носові кровотечі та обмежений петехіальний висип. Часто зустрічаються телеангіектазії у вигляді дрібних елементів, переважно на обличчі, шиї, руках, характерна пальмарна еритема, виражена диспротеїнемія.

Клінічні та лабораторні прояви хронічного гепатиту D з переходом у цироз були представлені переважно вираженими симптомами інтоксикації, диспептичними явищами, жовтяницею шкіри та склер, значним збільшенням та ущільненням печінки, що завжди відповідало високій ехогенності органу під час ультразвукового дослідження. Постійними симптомами були значне збільшення селезінки та геморагічні прояви з високою частотою носових кровотеч та петехіальних висипань. Долонна еритема виявляється майже у всіх пацієнтів. Поряд з вираженими клінічними симптомами, у цих дітей спостерігається висока активність печінково-клітинних ферментів, різке зниження протромбінового індексу та титру сулем, підвищення вмісту γ-глобулінів у сироватці крові.

За спостереженнями Д.Т. Абдурахманова (2004), Ю.Ф. Лява (1995), В.Є. Сюткіна (1999), поєднаний перебіг хронічного гепатиту D та ХГВ у дорослих пацієнтів зустрічається рідко – 10-16% випадків. В основному відзначається пригнічення реплікації вірусу гепатиту B вірусом гепатиту D. При цьому клінічна картина ВХС суттєво не відрізняється від картини ХГВ. Переважають скарги астенічного характеру (слабкість, підвищена стомлюваність, порушення сну), втрата ваги, біль та важкість у правому підребер'ї. У деяких пацієнтів спостерігається жовтяниця. Біохімічний аналіз крові фіксує підвищення активності АЛТ та АСТ у 3-10 разів, в окремих випадках спостерігається збільшення вмісту білірубіну за рахунок кон'югованої фракції з одночасним підвищенням рівня ГГТП, а також помірне підвищення концентрації γ-глобулінів.

Перебіг та результат хронічного гепатиту D

У разі суперінфекції вірусом гепатиту дельта у пацієнтів з ХГВ, окрім ризику розвитку фульмінантного гепатиту, як у носіїв HBV, існує надзвичайно висока ймовірність прогресування патологічного процесу в печінці та швидкого розвитку цирозу печінки.

У цьому випадку виділяють три основні варіанти перебігу хронічного гепатиту D:

• швидкопрогресуючий перебіг з розвитком декомпенсації та печінкової недостатності протягом періоду від кількох місяців до 2 років (у 5-10% пацієнтів, переважно споживачів психотропних препаратів);
• відносно спокійний та непрогресуючий перебіг (у 15% пацієнтів);
• розвиток тяжкого фіброзу та цирозу печінки протягом кількох років зі стабільним станом та розвитком декомпенсації через 10-30 років – у 70-80% пацієнтів.

В останні роки під час оцінки перебігу та прогнозу результатів хронічного гепатиту D все більше уваги приділяється генотипу вірусу гепатиту D. Встановлено, що генотип I характеризується спектром різних варіантів перебігу; генотип II характеризується легким, переважно непрогресуючим перебігом, а генотип III – найважчим, швидко прогресуючим перебігом з раннім результатом у цироз печінки.

Хронічний гепатит D характеризується тривалим збереженням активності. Протягом періоду спостереження від 2 до 10 років лише у 24% пацієнтів спостерігається стійка ремісія.

Зв'язок між HBV та вірусом гепатиту D у процесі хронічного гепатиту B та D видається неоднозначним. Багато дослідників наголошують на інгібуючому впливі вірусу гепатиту дельта на активність HBV. Водночас, за даними інших авторів, ХГВ та ІХС можуть протікати тривалий час з ознаками реплікативної активності обох збудників.

Як показують спостереження, при ХГВ та ІХС відбувається поступова сероконверсія HBeAg до анти-HB, а ДНК HBV зникає з продовженням реплікації вірусу гепатиту дельта (збереження дельта-антигену в клітинах печінки та анти-дельта в сироватці крові у високих титрах). Очевидно, повноцінна реплікація HBV з часом припиняється, а активність патологічного процесу в печінці підтримується завдяки репродукції вірусу гепатиту дельта. Це фундаментальне питання потребує подальшого вивчення.

Діагностика хронічного гепатиту D

Суперінфекція вірусом гепатиту дельта на тлі хронічної HB-вірусної інфекції проявляється клінічними симптомами гострого гепатиту. Вирішальне значення має виявлення раніше відсутніх анти-дельта IgM у сироватці крові. Діагностичне значення надається зниженню концентрації HBsAg у момент суперінфекції вірусом гепатиту дельта. Серед інших діагностичних критеріїв дельта-суперінфекції характерним є зниження титрів анти-HBc або їх повне зникнення.

Важливо зазначити, що М. Ріццетт (2000) вказує на те, що за наявності чіткої клінічної картини дельта-суперінфекції єдиним маркером вірусу може бути дельта-антиген у тканині печінки. Діагностичні труднощі при дельта-суперінфекції особливо характерні, коли вона виникає у носіїв вірусу гепатиту В або у пацієнтів із повільним хронічним гепатитом В, які не знають про своє носійство чи захворювання. У цих випадках виявлення HBsAg у клінічній картині типового гепатиту чітко орієнтує лікаря лише на вірусний гепатит В, і лише виявлення маркерів дельта-вірусу та подальша персистенція HB5A§ дозволяють поставити правильний діагноз.

Можлива також третя ситуація, коли початок дельта-інфекції при поточному ХГВ невідомий і діагностується під час наступного клінічного або контрольного обстеження. Основними критеріями дельта-інфекції в цих випадках є виявлення анти-дельта IgM та загальних анти-дельта у постійно високих титрах. У випадку субклінічного ХГВ наявність дельта-інфекції може бути встановлена на основі виявлення анти-дельта у підвищених титрах.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Лікування хронічного гепатиту D

Враховуючи наявність стійких імунологічних порушень (дефіцит та дисбаланс імунних параметрів Т-системи, пригнічення макрофагів) у пацієнтів із хронічним гепатитом D, більшість клініцистів вважають доцільним використання імуномодулюючих препаратів для корекції імунного статусу. Як імунокоректори використовували левамізол (Декарис), вакцину БЦЖ та препарат для лікування тимусу тактивін.

Під впливом тактивіну у дітей із хронічним гепатитом D рівень Т-лімфоцитів, який був знижений до початку лікування, збільшився на 20-30% та співвідношення Т-хелпери/Т-супресори вирівнялося – з 10±2,4 до 4,7-0,62 (p < 0,05). Після закінчення терапії тактивіном клінічна та біохімічна ремісія тривалістю від 6 місяців до 1 року спостерігалася у 1 з 6 пацієнтів.

Таким чином, імунокорегуюча терапія хронічного гепатиту D призводить до позитивних змін імунологічних показників, але не має суттєвого впливу на реплікацію збудника; ремісія спостерігалася лише в окремих пацієнтів.

У дорослих пацієнтів із хронічним гепатитом D застосування тимозину, рибавірину та ламівудину було неефективним (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

Наразі єдиним препаратом для лікування пацієнтів із хронічним гепатитом D є інтерферон альфа, що призначається у високих дозах – від 5 до 10 млн МО на добу протягом 12 місяців або довше. Стійка відповідь спостерігається лише у 10-15% пацієнтів. За даними вітчизняних клініцистів, частота стійкої відповіді після 12-місячного курсу інтерферону альфа у пацієнтів із хронічним гепатитом D становила 16,6%.

Підсумовуючи результати, слід наголосити, що ефективність імуномодулюючої терапії та інтерферонотерапії при хронічному гепатиті D у дітей є низькою та нестабільною, що збігається з даними Di Marco et al. (1996).

Такий самий висновок щодо терапії хронічного гепатиту D роблять і інші клініцисти. Так, Ф. Росма та ін. (1991) у рандомізованому дослідженні показали, що застосування інтерферону альфа в загальноприйнятій добовій дозі 3 млн МО протягом 6-12 місяців у дорослих пацієнтів не призводить до ремісії у пацієнтів із хронічним гепатитом D. Правда, призначення дуже високих доз (9-10 млн МО на добу) інтерферону альфа дорослим пацієнтам сприяє настанню ремісії у 15-25% випадків хронічного гепатиту D. Однак відомо, що збільшення дози інтерферону загрожує збільшенням частоти серйозних побічних ефектів препарату.