Дефіцит альфа1-антитрипсину

Дефіцит альфа-1-антитрипсину – це вроджений дефіцит переважно легеневої антипротеази альфа-1-антитрипсину, що призводить до посиленого руйнування тканин протеаз та емфіземи у дорослих. Накопичення аномального альфа-1-антитрипсину в печінці може спричинити захворювання печінки як у дітей, так і у дорослих. Рівень антитрипсину в сироватці крові менше 11 ммоль/л (80 мг/дл) підтверджує діагноз. Лікування дефіциту альфа-1-антитрипсину включає припинення куріння, прийом бронходилататорів, раннє лікування інфекції та, в деяких випадках, замісну терапію альфа-1-антитрипсином. Важке захворювання печінки може вимагати трансплантації.

[ 1 ], [ 2 ]

Епідеміологія дефіциту альфа1-антитрипсину

Більше 95% людей з тяжким дефіцитом альфа-1-антитрипсину та емфіземою є гомозиготними за алелем Z (PI*ZZ) та мають рівень альфа-1-антитрипсину приблизно 30–40 мг/дл (5–6 мкмоль/л). Поширеність у загальній популяції становить 1 на 1500–5000. Найбільше уражаються представники європеоїдної раси Північної Європи; алель Z рідко зустрічається у азіатів та чорношкірих. Хоча емфізема є поширеним явищем у пацієнтів з PI*ZZ, у багатьох гомозиготних некурців вона не розвивається; ті, у кого вона розвивається, зазвичай мають сімейний анамнез ХОЗЛ. Курці PI*ZZ мають коротшу тривалість життя, ніж некурці PI*ZZ, і обидва типи мають коротшу тривалість життя, ніж некурці та курці PI*MM. Гетерозиготи PI*MM, які не курять, можуть мати підвищений ризик розвитку швидшого зниження ОФВ1 з часом, ніж здорові особи.

Інші рідкісні фенотипи включають PI*SZ та 2 типи з неекспресованими алелями, PI*Z-null та Pl*null-null. Нульовий фенотип призводить до невизначеного рівня альфа1-антитрипсину в сироватці крові. Нормальний рівень низькофункціонального альфа1-антитрипсину в сироватці крові можна виявити за допомогою рідкісних мутацій.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Що викликає дефіцит альфа1-антитрипсину?

Альфа1-антитрипсин – це інгібітор нейтрофільної еластази (антипротеаза), основна функція якого полягає в захисті легень від руйнування тканин, опосередкованого протеазами. Більша частина альфа1-антитрипсину синтезується клітинами печінки та моноцитами і пасивно розподіляється кровотоком до легень; частина вторинно виробляється альвеолярними макрофагами та епітеліальними клітинами. Структура білка (а отже, і функціональність) та кількість циркулюючого альфа1-антитрипсину визначаються кодомінантною експресією батьківських алелів; було ідентифіковано та охарактеризовано понад 90 різних алелів за фенотипом інгібітора протеаз (PI*).

Успадкування певних алельних варіантів викликає зміни в структурі молекули альфа1-антитрипсину, що призводить до її полімеризації та затримки в гепатоцитах. Накопичення аберантних молекул альфа1-антитрипсину в печінці викликає неонатальну холестатичну жовтяницю у 10–20% пацієнтів; у решти аномальний білок, ймовірно, руйнується, хоча точний захисний механізм до кінця не вивчений. Приблизно 20% уражень печінки новонароджених прогресують до цирозу в дитинстві. Приблизно у 10% пацієнтів без захворювань печінки в дитинстві розвивається цироз у дорослому віці. Ураження печінки збільшує ризик раку печінки.

У легенях дефіцит альфа1-антитрипсину підвищує активність нейтрофільної еластази, що сприяє руйнуванню легеневої тканини, що призводить до емфіземи (особливо у курців, оскільки сигаретний дим також підвищує активність протеази). Вважається, що дефіцит альфа1-антитрипсину є причиною 1-2% усіх випадків ХОЗЛ.

Інші розлади, можливо пов'язані з варіантами альфа1-антитрипсину, включають панікуліт, кровотечу, що загрожує життю (через мутацію, яка перенаправляє інгібуючий ефект альфа1-антитрипсину з нейтрофільної еластази на фактор згортання крові), аневризми, виразковий коліт та гломерулонефрит.

Симптоми дефіциту альфа-1-антитрипсину

У немовлят із захворюваннями печінки протягом першого тижня життя спостерігається холестатична жовтяниця та гепатомегалія; жовтяниця зазвичай проходить до двох-чотирьох місяців. Цироз печінки може розвинутися в дитинстві або дорослому віці.

Дефіцит альфа-1-антитрипсину зазвичай викликає ранню емфізему; симптоми дефіциту альфа-1-антитрипсину такі ж, як і при ХОЗЛ. Ураження легень виникає раніше у курців, ніж у некурців, але в обох випадках воно рідко розвивається до 25 років. Ступінь ураження легень дуже мінливий; функція легень добре збережена у деяких курців PI*ZZ і може бути серйозно порушена у деяких некурців PI*ZZ. Люди з PI*ZZ, виявлені в популяційних дослідженнях (тобто ті, хто не має симптомів або захворювань легень), мають кращу функцію легень, незалежно від того, курять вони чи ні, ніж виявлені пацієнти (які виявлені через захворювання легень). Люди в неідентифікованій групі з тяжким дефіцитом антитрипсину, які ніколи не курили, мають нормальну тривалість життя та лише невелике зниження функції легень. Обструкція дихальних шляхів частіше зустрічається у чоловіків та у людей з астмою, рецидивуючими респіраторними інфекціями, професійним впливом пилу та сімейним анамнезом захворювань легень. Найпоширенішою причиною смерті при дефіциті альфа-1-антитрипсину є емфізема, а потім цироз, часто з раком печінки.

Панікуліт, запальне захворювання м’яких тканин під шкірою, проявляється у вигляді ущільнених, чутливих, знебарвлених плям або вузликів, зазвичай на нижній стінці живота, сідницях і стегнах.

[ 7 ]

Діагностика дефіциту альфа1-антитрипсину

Дефіцит альфа-1-антитрипсину підозрюється у курців, у яких розвивається емфізема до 45 років; у некурців, які не займаються професійною діяльністю, у яких розвивається емфізема в будь-якому віці; у пацієнтів з переважно нижньодольовою емфіземою (на основі рентгенографії грудної клітки); у пацієнтів із сімейним анамнезом емфіземи або нез'ясованого цирозу; у пацієнтів з панікулітом; у новонароджених з жовтяницею або підвищеним рівнем печінкових ферментів; та у будь-якого пацієнта з нез'ясованим захворюванням печінки. Діагноз підтверджується вимірюванням рівня альфа-1-антитрипсину в сироватці крові (< 80 мг/дл або < 11 мкмоль/л).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Лікування дефіциту альфа1-антитрипсину

Лікування легеневої форми захворювання проводиться очищеним людським альфа1-антитрипсином (60 мг/кг внутрішньовенно протягом 45-60 хвилин один раз на тиждень або 250 мг/кг протягом 4-6 годин один раз на місяць), що може підтримувати рівень альфа1-антитрипсину в сироватці крові вище захисного цільового рівня 80 мг/дл (35% від норми). Оскільки емфізема призводить до постійних структурних змін, терапія не може покращити пошкоджену структуру або функцію легень, але використовується для зупинки прогресування. Лікування дефіциту альфа1-антитрипсину є надзвичайно дорогим і тому призначене для пацієнтів, які не палять, мають легкі або помірні порушення функції легень та мають рівень альфа1-антитрипсину в сироватці крові < 80 мг/дл (< 11 мкмоль/л). Лікування дефіциту альфа1-антитрипсину не показано пацієнтам з тяжким захворюванням або з нормальним чи гетерозиготним фенотипом.

Відмова від куріння, використання бронходилататорів та раннє лікування інфекцій дихальних шляхів особливо важливі для пацієнтів з дефіцитом альфа1-антитрипсину та емфіземою. Експериментальні препарати, такі як фенілмасляна кислота, які можуть звернути метаболізм аномальних білків антитрипсину в гепатоцитах, тим самим стимулюючи вивільнення білків, знаходяться на стадії вивчення. Для людей з тяжким дефіцитом віком до 60 років слід розглянути можливість трансплантації легень. Зменшення об'єму легень для лікування емфіземи при дефіциті антитрипсину є суперечливим. Генна терапія знаходиться на стадії вивчення.

Лікування захворювань печінки є ефективним. Ферментозамісна терапія неефективна, оскільки дефіцит альфа1-антитрипсину спричинений порушенням метаболізму, а не дефіцитом ферментів. Пацієнтам з печінковою недостатністю може бути проведена трансплантація печінки.

Лікування панікуліту недостатньо розроблено. Застосовуються глюкокортикоїди, протималярійні препарати та тетрацикліни.

Який прогноз при дефіциті альфа1-антитрипсину?

Дефіцит альфа-1-антитрипсину має змінний прогноз, головним чином пов'язаний зі ступенем ураження легень.