Алкогольна хвороба печінки

Алкогольне ураження печінки (алкогольна хвороба печінки) – різні порушення структури та функціональної здатності печінки, спричинені тривалим систематичним вживанням алкогольних напоїв.

Алкоголь спричиняє низку уражень печінки, які можуть прогресувати від жирової хвороби печінки до алкогольного гепатиту (часто вважається проміжною стадією) та цирозу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Епідеміологія

У більшості західних країн споживання алкоголю є високим. У Сполучених Штатах щорічне споживання алкоголю на душу населення оцінюється в 10 літрів чистого етанолу; 15 мільйонів людей зловживають алкоголем або залежать від нього. Співвідношення чоловіків і жінок становить 11:4.

Частка алкогольних уражень у загальній структурі захворювань печінки в деяких країнах сягає 30-40%.

Не у всіх людей, які зловживають алкоголем, розвивається ураження печінки; дані розтину показують, що поширеність цирозу печінки серед алкоголіків становить приблизно 10-15%. Невідомо, що викликає очевидну схильність до алкогольного цирозу, яка існує у деяких людей.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Причини алкогольної хвороби печінки

Основними етіологічними факторами розвитку алкогольної хвороби печінки є кількість споживаного алкоголю, тривалість зловживання алкоголем (зазвичай понад 8 років), дієта, а також генетичні та метаболічні особливості. Серед схильних осіб існує лінійна кореляція між кількістю та тривалістю споживання алкоголю та розвитком захворювання. Наприклад, невелика кількість алкоголю (20 г для жінок та 60 г для чоловіків), що вживається щодня протягом кількох років, може спричинити серйозне пошкодження печінки.

Вживання понад 60 г на день протягом 2-4 тижнів призводить до жирової хвороби печінки навіть у здорових чоловіків; вживання 80 г на день може призвести до алкогольного гепатиту, а 160 г на день протягом 10 років може призвести до цирозу печінки. Вміст алкоголю оцінюється шляхом множення об'єму напою (у мл) на відсоток алкоголю. Наприклад, 40 мл напою міцністю 80 пропанів містять приблизно 16 мл чистого алкоголю (40% алкогольний напій). Кожен мілілітр алкоголю містить приблизно 0,79 г. Хоча рівні можуть відрізнятися, відсоток алкоголю становить приблизно 2-7% для більшості сортів пива та 10-15% для більшості вин.

Лише у 10-20% пацієнтів з алкогольною залежністю розвивається цироз печінки. Жінки більш схильні до цього захворювання, ніж чоловіки (навіть враховуючи їхній менший розмір тіла), ймовірно, тому, що у жінок нижчий рівень алкогольдегідрогенази в слизовій оболонці шлунка, що зменшує кількість окислення алкоголю під час першого проходження через шлунк.

Алкогольна хвороба печінки часто виникає в сім'ях з генетичними факторами схильності (наприклад, дефіцит цитоплазматичних ферментів, що виводять алкоголь). Недоїдання, особливо брак білка, що виробляє енергію, підвищує сприйнятливість до захворювання. Інші фактори ризику включають дієту з високим вмістом ненасичених жирів, відкладення заліза в печінці та супутню інфекцію вірусом гепатиту С.

Тяжкість проявів та частота алкогольного ураження печінки залежать від кількості та тривалості вживання алкоголю. Існують різні точки зору щодо кількісних меж зон безпечного та ризикованого споживання алкоголю.

У 1793 році Метью Бейлі повідомив про зв'язок між цирозом печінки та вживанням алкоголю. Протягом останніх 20 років споживання алкоголю корелювало з рівнем смертності від цирозу. У Сполучених Штатах цироз є четвертою провідною причиною смерті серед дорослих чоловіків. Поширеність алкогольної хвороби печінки значною мірою залежить від релігійних та інших традицій, а також від співвідношення вартості алкоголю до заробітку: чим нижча вартість алкоголю, тим більше страждають нижчі соціально-економічні групи.

Споживання алкоголю зросло майже в усіх країнах. Однак у Франції воно зменшилося за останні 20 років, що, ймовірно, пов'язано з антиалкогольною пропагандою уряду. У Сполучених Штатах споживання алкоголю, особливо міцних напоїв, також зменшилося, ймовірно, через зміну способу життя.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Фактори ризику

Середньодобове споживання алкоголю у великій групі чоловіків з алкогольним цирозом становило 160 г/день протягом 8 років. Алкогольний гепатит, прециротичне ураження, було виявлено у 40% тих, хто вживав менше 160 г/день. Для більшості людей небезпечна доза алкоголю становить понад 80 г/день. Тривалість вживання алкоголю відіграє важливу роль. У пацієнтів, які вживали в середньому 160 г/день менше 5 років, не розвинувся цироз або алкогольний гепатит, тоді як у 50% з 50 пацієнтів, які вживали велику кількість алкоголю протягом близько 21 року, розвинувся цироз.

Пошкодження печінки не залежить від виду спожитого алкогольного напою та пов'язане лише з його вмістом алкоголю. Безалкогольні компоненти напою, як правило, не є гепатотоксичними.

Тривале щоденне вживання алкоголю небезпечніше, ніж епізодичне вживання, яке дозволяє печінці регенеруватися. Слід уникати вживання принаймні 2 днів на тиждень.

Алкогольна хвороба печінки розвивається у людей лише з низьким ступенем алкогольної залежності. Такі люди зазвичай не мають виражених симптомів абстиненції; вони здатні вживати великі дози алкоголю протягом багатьох років і тому мають підвищений ризик розвитку ураження печінки.

Межі безпечного споживання алкоголю

Межі безпеки Вживання алкоголю		Експертна група
Чоловіки	Жінки
38-60 г/день	16-38 г/день	Національна медична академія Франції (1995)
до 24 г/день	до 16 г/день	Міністерство охорони здоров'я та освіти (1991) Американська рада з питань науки та охорони здоров'я (1995)
20-40 г/день (140-280 р/тиждень)	до 20 г/день (до 140 г/тиждень)	ВООЗ (Копенгаген, 1995)

10 г алкоголю еквівалентні 25 мл горілки, 100 мл вина, 200 мл пива.

Токсичні та малотоксичні дози алкоголю для печінки

Дози	Кількість алкоголю/горілки	Період часу
Відносно безпечні дози	210 мл спирту (530 мл горілки) або 30 мл спирту (76 мл горілки)	Тиждень День
Небезпечні дози	80-160 мл алкоголю (200-400 мл горілки)	День
Дуже небезпечні дози	Більше 160 мл алкоголю (більше 400 мл горілки)	День

Примітка: Дози вказані для чоловіків, дози для жінок становлять 2/3 від зазначених.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Підлога

Наразі спостерігається зростання алкоголізму серед жінок. Це пов'язано з більш толерантним ставленням суспільства до вживання алкогольних напоїв та їх більшою доступністю. У жінок рідше підозрюють алкоголізм; вони звертаються до лікаря на пізній стадії захворювання, більш схильні до ураження печінки та частіше рецидивують після лікування. Вищий вміст алкоголю в крові після вживання стандартної дози у жінок може бути пов'язаний з меншим об'ємом розподілу алкоголю. На тлі алкогольного гепатиту у них частіше розвивається цироз печінки, навіть якщо вони припиняють вживати алкоголь.

Крім того, у жінок знижений рівень алкогольдегідрогенази (AlkDG), яка бере участь у метаболізмі алкоголю, у слизовій оболонці шлунка.

[ 17 ], [ 18 ]

Генетика

Моделі вживання алкоголю передаються у спадок, але не було виявлено жодного генетичного маркера, пов'язаного зі схильністю до алкоголь-індукованих захворювань печінки. Швидкість виведення алкоголю варіюється щонайменше втричі у різних людей. Захворюваність на алкоголізм вища у монозиготних, ніж у дизиготних близнюків, що свідчить про спадковий дефект.

Сучасні дослідження не дозволяють зробити чіткий висновок про зв'язок між генами головного комплексу гістосумісності та алкогольною хворобою печінки.

Різниця у ступені виведення алкоголю може бути зумовлена генетичним поліморфізмом ферментних систем. AlkDH визначається п'ятьма різними генами, розташованими на хромосомі 4. Люди з різними ізоферментами AlkDH відрізняються ступенем виведення алкоголю. Поліморфізм найактивніших форм цього ферменту - AlkDH2 та AlkDH3 - може мати захисний ефект, оскільки швидке накопичення ацетальдегіду призводить до зниження толерантності до алкоголю. Однак, якщо така людина вживає алкоголь, то утворюється більше ацетальдегіду, що призводить до підвищеного ризику захворювань печінки.

Крім того, алкоголь метаболізується мікросомальним цитохромом P450-II-E1. Ген, що його кодує, був клонований та секвенований, але роль різних варіантів цього гена в розвитку алкогольної хвороби печінки не вивчена.

Ацетальдегід перетворюється на ацетат альдегіддегідрогеназою (AldDH). Цей фермент розташований у чотирьох різних локусах на чотирьох різних хромосомах. Основний мітохондріальний фермент, AldDH2, відповідає за більшу частину окислення альдегіду. Неактивна форма AldDH2 виявляється у 50% китайців та японців, що пояснює, чому вони часто відчувають тривожну реакцію "спалаху" ацетальдегіду після вживання алкоголю. Це явище відбиває у східних жителів бажання вживати алкоголь та знижує ризик розвитку алкогольної хвороби печінки. Однак гетерозиготи за геном, що кодує AldDH2, мають порушений метаболізм ацетальдегіду та вважаються такими, що мають високий ризик розвитку алкогольної хвороби печінки.

Поліморфізми в генах, що кодують ферменти, що беруть участь у формуванні фіброзу, можуть бути важливими для визначення індивідуальної схильності до стимулюючого впливу алкоголю на фіброгенез.

Ймовірно, схильність до алкогольної хвороби печінки зумовлена не одним генетичним дефектом, а комбінованою взаємодією багатьох генів. Алкоголізм та алкогольна хвороба печінки є полігенними захворюваннями.

Харчування

У стабільних пацієнтів з алкогольним цирозом печінки спостерігається зниження вмісту білка, пов'язане з тяжкістю захворювання печінки. Тяжкість недоїдання у людей, які зловживають алкоголем, залежить від умов їхнього життя: у складній соціально-економічній ситуації зниження споживання білка та зниження енергетичної цінності часто передують пошкодженню печінки, тоді як у сприятливій соціальній ситуації та адекватному харчуванні пошкодження печінки, очевидно, не пов'язане з харчуванням. Водночас у тварин виявляються видоспецифічні відмінності. У щурів, які отримують алкоголь, пошкодження печінки розвивається лише при зниженому харчуванні, тоді як у бабуїнів цироз розвивається навіть при нормальному харчуванні. У макак-резусів розвитку алкогольного захворювання печінки можна запобігти, збільшивши вміст холіну та білків у раціоні. Показано, що у пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки, які отримують повноцінний раціон, що містить алкоголь у кількості, що покриває третину добової потреби в калоріях, стан поступово покращується. Водночас утримання від алкоголю, але з низьким вмістом білка в раціоні, не покращує функцію печінки. Недоїдання та гепатотоксичність можуть діяти як синергісти.

Алкоголь може збільшити мінімальну добову потребу в холіні, фолаті та інших поживних речовинах. Дефіцит поживних речовин, особливо білка, призводить до зниження рівня амінокислот та ферментів печінки, що може сприяти алкогольній токсичності.

Вважається, що як алкоголь, так і неправильне харчування відіграють певну роль у розвитку гепатотоксичних ефектів, причому алкоголь є більш важливим. Ймовірно, що за оптимального харчування можна споживати певну кількість алкоголю, не завдаючи шкоди печінці. Однак також можливо, що існує порогова токсична концентрація алкоголю, вище якої зміни в дієті можуть не мати захисного ефекту.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Патогенез

Алкоголь легко всмоктується зі шлунка та тонкого кишечника. Алкоголь не депонується; понад 90% метаболізується шляхом окислення. Перший продукт розпаду, ацетальдегід, утворюється в результаті трьох ферментативних реакцій: алкогольдегідрогенази (відповідає приблизно за 80% метаболізму), цитохрому P-450 2E1 (CYP2E1) та каталази.

Окислення алкоголю в печінці відбувається у 2 стадії:

• окислення до ацетальдегіду з виділенням водню;
• окислення ацетальдегіду до оцтової кислоти, яка потім перетворюється на ацетилкофермент А.

Метаболізм етанолу здійснюється в гепатоцитах за допомогою трьох ферментативних систем.

1. Алкогольдегідрогеназна система (АДГ). АДГ локалізується в цитозолі, рідкій частині цитоплазми гепатоцитів. За допомогою цього ферменту етанол окислюється до ацетальдегіду. Ця реакція вимагає присутності нікотинамідаденіндинуклеотиду (НАД+). Коли етанол окислюється до ацетальдегіду, водень етанолу переноситься на НАД+, який відновлюється до НАДН, тим самим змінюючи окисно-відновний потенціал гепатоцита.
2. Цитохром P-450-залежна мікросомальна система (CDMSS). Ферменти цієї системи розташовані в мікросомах гладкого цитоплазматичного ретикулуму гепатоцитів. CDMSS метаболізує етанол до ацетальдегіду та детоксифікує ліки. При зловживанні алкоголем гладкий цитоплазматичний ретикулум проліферує.
3. Каталазна система метаболізму етанолу розташована в цитоплазматичних пероксисомах та мітохондріях. За допомогою ферменту NADFH оксидази у присутності NADF-H та кисню утворюється перекис водню, а потім за допомогою комплексу перекис водню-H ₂ O ₂ -каталаза етанол окислюється до ацетальдегіду. При зловживанні алкоголем спостерігається збільшення кількості пероксисом у гепатоцитах.

Усі вищезгадані системи спочатку окислюють етанол до ацетальдегіду, який перетворюється на ацетил-кофермент А мітохондріальним ферментом ацетальдегіддегідрогеназою. Потім ацетил-кофермент А вступає в цикл Кребса та окислюється до CO2 _та H2O. При низьких концентраціях алкоголю в крові його метаболізм здійснюється переважно системою алкогольдегідрогенази, а при високих концентраціях — переважно системою MES та каталази.

Ацетальдегід перетворюється на ацетат мітохондріальною альдегіддегідрогеназою. Хронічне вживання алкоголю збільшує утворення ацетату. Процеси призводять до утворення водню, який перетворює аденін-нікотинамідинуклеотид (НАД) на його відновлену форму (НАДФ), збільшуючи окисно-відновний потенціал у печінці. Це заміщує жирні кислоти як джерело енергії, зменшує окислення жирних кислот та сприяє накопиченню тригліцеридів, викликаючи жировий гепатоз та гіперліпідемію. При надлишку водню піруват також перетворюється на лактат, що зменшує утворення глюкози (в результаті гіпоглікемії), спричиняючи нирковий ацидоз, зниження екскреції солей сечової кислоти, гіперурикемію та, відповідно, розвиток подагри.

Метаболізм алкоголю також може призвести до гіперметаболізму в печінці, спричиняючи гіпоксію та пошкодження внаслідок вивільнення вільних радикалів під час перекисного окислення ліпідів. Алкоголь та неправильне харчування спричиняють дефіцит антиоксидантів, таких як глутатіон та вітаміни А та Е, що сприяє такому пошкодженню.

Запалення та фіброз при алкогольному гепатиті значною мірою зумовлені ацетальдегідом. Він сприяє перетворенню зірчастих клітин (Іто), що вистилають кровоносні протоки печінки (синусоїди), на фібробласти, які виробляють міоконтрактильні елементи та активно синтезують колаген. Синусоїди звужуються та стають порожніми, обмежуючи транспорт та кровотік. Кишкові ендотоксини, що завдають шкоди, більше не детоксикуються печінкою, стимулюючи утворення прозапальних цитокінів. Стимулюючи лейкоцити, ацетальдегід та продукти перекисного окислення викликають ще більшу продукцію прозапальних цитокінів. Виникає замкнене коло запалення, яке закінчується фіброзом та загибеллю гепатоцитів.

Жир відкладається гепатоцитами в результаті порушення його відкладення в периферичній жировій тканині, посилення синтезу тригліцеридів, зниження окислення ліпідів та зменшення вироблення ліпопротеїнів, що порушує експорт жирів з печінки.

Патогенез алкогольної хвороби печінки

1. Гіперфункція алкогольдегідрогеназної системи викликає:

• підвищене вироблення лактату печінкою та гіперлактатемія;
• підвищений синтез жирних кислот печінкою та знижений бета-окислення в мітохондріях гепатоцитів; жирова дистрофія печінки;
• підвищене вироблення кетонових тіл, кетонемія та кетонурія;
• гіпоксія печінки та збільшення її потреби в кисні; центральна перивенулярна зона часточки печінки найбільш чутлива до гіпоксії;
• пригнічення синтезу білка в печінці.

2. Гіперфункціонування МЕН під впливом великої кількості алкоголю супроводжується проліферацією гладкого ендоплазматичного ретикулуму, збільшенням розмірів печінки, посиленням секреції ліпопротеїнів, гіперліпідемією та жировою дистрофією печінки.
3. Хронічне споживання етанолу призводить до зниження здатності мітохондрій окислювати ацетальдегід, і посилюється дисбаланс між його утворенням та розпадом. Ацетальдегід у 30 разів токсичніший за сам етанол. Токсична дія ацетальдегіду на печінку полягає в наступному:

• стимуляція перекисного окислення ліпідів та утворення вільних радикалів, що пошкоджують гепатоцит та його структури;
• зв'язування ацетальдегіду з цистеїном та глутатіоном викликає порушення утворення відновленого глутатіону, що, у свою чергу, сприяє накопиченню вільних радикалів; відновлений глутатіон у мітохондріях відіграє важливу роль у підтримці цілісності органели;
• функціональні порушення ферментів, пов'язаних з мембранами гепатоцитів, та пряме пошкодження структури мембрани;
• пригнічення печінкової секреції та посилення внутрішньопечінкового холестазу внаслідок зв'язування ацетальдегіду з тубуліном печінки;
• активація імунних механізмів (ацетальдегід входить до складу імунних комплексів, що беруть участь у формуванні алкогольної хвороби печінки).

4. При значному споживанні етанолу виникає надлишок ацетил-КоА, який вступає в метаболічні реакції з утворенням надлишку ліпідів. Крім того, етанол безпосередньо посилює етерифікацію вільних жирних кислот у тригліцериди (нейтральний жир), що сприяє жировому дистрофію печінки та блокує виведення ліпідів з печінки у вигляді ліпопротеїнів.

Етанол знижує синтез ДНК у гепатоцитах та спричиняє зниження синтезу альбуміну та структурних білків у печінці.

Під впливом етанолу в печінці утворюється алкогольний гіалін, який імунна система сприймає як чужорідний. У відповідь на це розвиваються аутоімунні реакції, які посилюються ацетальдегідом. Встановлено основну патогенетичну роль у розвитку аутоімунних реакцій прозапальних цитокінів (гіперпродукція фактора некрозу пухлини клітинами Купфера, а також IL1, IL6, IL8). Ці цитокіни посилюють вивільнення протеолітичних ферментів з лізосом та сприяють прогресуванню імунних реакцій. Етанол стимулює процеси фіброзу в печінці, ще більше сприяючи розвитку цирозу печінки. Етанол має некробіотичну дію на печінку через надмірне утворення ацетальдегіду та виражені аутоімунні реакції, викликані утворенням алкогольного гіаліну.

Механізми ураження печінки

Зв'язок з алкоголем та його метаболітами

У гризунів, яким дають алкоголь, розвивається лише жирова дистрофія печінки. Однак за кількістю споживаного алкоголю вони не порівнянні з людьми, які можуть покривати 50% своєї добової потреби в калоріях за допомогою алкоголю. Такого рівня можна досягти у бабуїнів, у яких розвивається цироз печінки після 2-5 років алкоголізації. Дані, що вказують на прямий гепатотоксичний вплив алкоголю, незалежно від змін у раціоні, були отримані у добровольців (здорових людей та алкоголіків), у яких після вживання 10-20 унцій (300-600 мл) 86% спирту на день протягом 8-10 днів розвивалися жирові зміни та структурні аномалії печінки, виявлені за допомогою електронної мікроскопії біоптатів печінки.

Ацетальдегід

Ацетальдегід утворюється за участю як АлкДГ, так і МЕОС. У пацієнтів з алкоголізмом рівень ацетальдегіду в крові підвищується, але лише дуже мала його частина виходить з печінки.

Ацетальдегід – це токсична речовина, яка викликає багато ознак гострого алкогольного гепатиту. Ацетальдегід надзвичайно токсичний та реакційноздатний; він зв'язується з фосфоліпідами, залишками амінокислот та сульфгідрильними групами, пошкоджуючи плазматичні мембрани шляхом деполімеризації білків, що спричиняє зміни поверхневих антигенів. Це призводить до посилення перекисного окислення ліпідів. Ацетальдегід зв'язується з тубуліном і таким чином пошкоджує мікротрубочки цитоскелету.

Ацетальдегід взаємодіє із серотоніном, дофаміном та норадреналіном, утворюючи фармакологічно активні сполуки, а також стимулює синтез проколагену I типу та фібронектину клітинами Іто.

Ймовірні гепатотоксичні ефекти ацетальдегіду

• Зміцнення поліції
• Зв'язування з клітинними мембранами
• Порушення мітохондріального ланцюга електронного транспорту
• Гальмування ядерного ремонту
• Дисфункція мікротрубочок
• Утворення комплексів з білками
• Активація комплементу
• Стимуляція утворення супероксиду нейтрофілами
• Підвищений синтез колагену

Зміни внутрішньоклітинного окисно-відновного потенціалу

У гепатоцитах, які активно окислюють продукти розпаду алкоголю, відбувається значна зміна співвідношення NADH/NAD, що призводить до глибоких метаболічних порушень. Наприклад, окисно-відновне співвідношення між лактатом і піруватом значно зростає, що призводить до лактатного ацидозу. Такий ацидоз у поєднанні з кетозом порушує виведення уратів і призводить до розвитку подагри. Зміни окисно-відновного потенціалу також відіграють певну роль у патогенезі жирової дистрофії печінки, утворенні колагену, порушенні метаболізму стероїдів та уповільненні глюконеогенезу.

Мітохондрії

У гепатоцитах виявляється набухання мітохондрій та зміни їх крист, що, ймовірно, пов'язано з дією ацетальдегіду. Порушуються функції мітохондрій: пригнічується окислення жирних кислот та ацетальдегіду, активність цитохромоксидази, знижується ланцюг дихальних ферментів, гальмується окисне фосфорилювання.

Затримка води та білка в гепатоцитах

У щурів алкоголь пригнічував секрецію новосинтезованих глікопротеїнів та альбуміну гепатоцитами. Це може бути пов'язано з тим, що ацетальдегід зв'язується з тубуліном, тим самим пошкоджуючи мікротрубочки, від яких залежить виведення білка з клітини. У щурів, яким давали алкоголь, вміст білка, що зв'язує жирні кислоти, у гепатоцитах збільшувався, що частково пояснює загальне збільшення цитозольного білка.

Відповідно, накопичення білка викликає затримку води, що призводить до набряку гепатоцитів, що є основною причиною гепатомегалії у хворих на алкоголізм.

Гіперметаболічний стан

Хронічне вживання алкоголю збільшує споживання кисню, значною мірою через посилене окислення NADH. Підвищена потреба печінки в кисні створює надмірно високий градієнт кисню вздовж синусоїдів, що призводить до некрозу гепатоцитів у зоні 3 (центрилобулярній). Некроз у цій ділянці може бути спричинений гіпоксією. Зона 3 містить найвищу концентрацію P450-II-E1, і ця ділянка також демонструє найзначніші зміни окисно-відновного потенціалу.

Підвищений вміст жиру в печінці

Збільшення кількості жиру в печінці може бути пов'язане з його надходженням з їжею, проникненням вільних жирних кислот із жирової тканини в печінку або синтезом жирів у самій печінці. У кожному випадку причина залежить від дози спожитого алкоголю та вмісту жиру в їжі. Після одноразового, швидкого прийому великої дози алкоголю в печінці виявляються жирні кислоти, що надходять із жирової тканини. На противагу цьому, при хронічному вживанні алкоголю спостерігається збільшення синтезу та зменшення розщеплення жирних кислот у печінці.

Імунна хвороба печінки

Імунні механізми можуть пояснити рідкісні випадки прогресування захворювання печінки, незважаючи на припинення вживання алкоголю. Однак надмірне споживання алкоголю рідко призводить до формування гістологічної картини хронічного активного гепатиту з імунними порушеннями. Вірусні маркери гепатиту B та C повинні бути відсутніми.

При алкогольній хворобі печінки виявляється порушення гуморального імунітету, що проявляється підвищенням рівня імуноглобулінів сироватки крові та відкладенням IgA вздовж стінки синусоїдів печінки.

Пошкодження печінки внаслідок порушення клітинного імунітету було продемонстровано за допомогою антитільної відповіді на мембранні антигени в гепатоцитах кроликів, пошкоджених алкоголем. У пацієнтів з алкогольним гепатитом циркулюючі лімфоцити чинять прямий цитотоксичний вплив на різні клітини-мішені. В активній стадії алкогольного гепатиту інфільтрат містить переважно нейтрофіли, які незабаром замінюються лімфоцитами. Розподіл та персистенція лімфоцитів, що експресують антигени CD4 та CD8, при активно прогресуючому алкогольному гепатиті з підвищеною експресією головного комплексу гістосумісності на гепатоцитах, а також їх зв'язок з алкогольним гіаліном та некрозом, підтверджують припущення, що цитотоксичні взаємодії між Т-лімфоцитами та гепатоцитами відіграють певну роль у формуванні та консолідації алкогольного ураження печінки.

Природа стимулятора антигену невідома. Така роль приписувалася алкогольному гіаліну Меллорі, але ці дані не були підтверджені. Малоймовірно, що таким антигеном був би алкоголь або його метаболіти через малий розмір їхніх молекул, але вони можуть виступати в ролі гаптенів. Ацетальдегід-колагенові комплекси були виявлені в зразках біопсії печінки пацієнтів з алкогольною хворобою печінки. Їх кількість корелювала з параметрами активності захворювання. Можливо, що порушення клітинного імунітету є вторинним, тобто є реакцією організму на системне захворювання.

Фіброз

У хворих на алкоголізм цироз може розвиватися на тлі фіброзу без проміжної стадії у вигляді алкогольного гепатиту. Механізм утворення фіброзу не встановлено. Молочна кислота, яка посилює фіброгенез, очевидно, бере участь у патогенезі будь-якого тяжкого ураження печінки.

Фіброз виникає внаслідок трансформації клітин Ito, що накопичують жир, у фібробласти та міофібробласти. Проколаген III типу міститься у пресинусоїдальних колагенових відкладеннях (рис. 20-5). AlkDG можна виявити в клітинах Ito печінки щурів.

Основним стимулом для утворення колагену є некроз клітин, але можливі й інші причини. Гіпоксія зони 3 може бути таким стимулом. Крім того, підвищення внутрішньоклітинного тиску, спричинене збільшенням кількості гепатоцитів, також може стимулювати утворення колагену.

Продукти розпаду, що утворюються під час перекисного окислення ліпідів, активують Ito-клітини та стимулюють синтез колагену.

Цитокіни

Ендотоксини часто виявляються в периферичній крові та асцитній рідині тяжкохворих пацієнтів з цирозом печінки. Поява цих речовин, що утворюються в кишечнику, пов'язана з порушенням детоксикації ендотоксинів у ретикулоендотеліальній системі та підвищеною проникністю стінки кишечника. Ендотоксини вивільняють цитохроми, інтерлейкіни (IL) IL-1, IL-2 та фактор некрозу пухлини (TNF) з непаренхіматозних клітин. У пацієнтів, які постійно зловживають алкоголем, концентрація TNF, IL-1 та IL-6 у крові підвищена. При алкогольному гепатиті збільшується утворення TNF моноцитами, підвищується рівень IL-8, хемотаксичного фактора нейтрофілів, у плазмі, що може бути пов'язано з нейтрофілією та інфільтрацією печінки нейтрофілами. Також можливо, що утворення цитокінів стимулюється гепатоцитами, активованими або пошкодженими алкоголем.

Існує помітний паралелізм між біологічною дією деяких цитокінів та клінічними проявами гострого алкогольного захворювання печінки. Це включає анорексію, м'язову слабкість, лихоманку, нейтрофілію та зниження синтезу альбуміну. Цитокіни стимулюють проліферацію фібробластів. Трансформуючий фактор росту бета (TGF-бета) стимулює утворення колагену ліпоцитами. TNF-α може пригнічувати метаболізм ліків за допомогою цитохрому P450, індукувати експресію складних антигенів HLA на поверхні клітин та викликати гепатотоксичність. Рівні цих речовин у плазмі корелюють з тяжкістю ураження печінки.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Патоморфологія алкогольної хвороби печінки

Жирова хвороба печінки, алкогольний гепатит та цироз часто вважаються окремими формами алкогольної хвороби печінки. Однак їхні характерні ознаки часто поєднуються.

Жирова хвороба печінки (стеатоз) є початковим і найпоширенішим проявом надмірного споживання алкоголю. Це потенційно оборотний стан. Жирова хвороба печінки ґрунтується на накопиченні макровезикулярного жиру у вигляді великих крапель тригліцеридів, які витісняють ядро гепатоцитів. Рідше жир з'являється у мікровезикулярній формі у вигляді дрібних крапель, які не витісняють ядро клітини. Мікровезикулярний жир сприяє пошкодженню мітохондрій. Печінка збільшується, а її поверхня жовтіє.

Алкогольний гепатит (стеатогепатит) – це поєднання жирової дистрофії печінки, дифузного запалення печінки та некрозу печінки (часто вогнищевого) різного ступеня тяжкості. Також може бути присутнім цироз печінки. Пошкоджений гепатоцит виглядає набряклим із зернистою цитоплазмою (балонування) або містить фіброзний білок у цитоплазмі (алкогольні або гіалінові тільця Меллорі). Сильно пошкоджені гепатоцити зазнають некрозу. Накопичення колагену та фіброз кінцевих печінкових венул становлять загрозу для перфузії печінки та сприяють розвитку портальної гіпертензії. Характерні гістологічні ознаки, що свідчать про прогресування та розвиток цирозу печінки, включають перивенулярний фіброз, мікровезикулярне накопичення жиру та гігантські мітохондрії.

Цироз печінки – це прогресуюче захворювання печінки, що характеризується обширним фіброзом, що порушує нормальну архітектуру печінки. Кількість жирових відкладень може варіюватися. Паралельно може розвиватися алкогольний гепатит. Компенсаторна регенерація печінки полягає в появі дрібних вузлів (мікронодулярний цироз печінки). З часом, навіть за повної відмови від алкоголю, захворювання може прогресувати до макронодулярного цирозу печінки.

Накопичення заліза в печінці відбувається у 10% осіб, які зловживають алкоголем, з нормальною печінкою, із жировою хворобою печінки або цирозом. Накопичення заліза не пов'язане із споживанням заліза або запасами заліза в організмі.

Симптоми алкогольної хвороби печінки

Симптоми відповідають стадії та тяжкості захворювання. Зазвичай симптоми стають очевидними у пацієнтів після 30 років від початку захворювання.

Жирова хвороба печінки зазвичай протікає безсимптомно. У третини пацієнтів печінка збільшена, гладка та іноді болюча.

Алкогольний гепатит може протікати в багатьох формах, від легкого, оборотного захворювання до патології, що загрожує життю. При помірному ступені тяжкості пацієнти зазвичай мають погане харчування, скаржаться на втому, можуть мати лихоманку, жовтяницю, біль у правому верхньому квадранті живота, гепатомегалію та чутливість, а іноді й печінковий синець. Їхній стан часто погіршується протягом перших кількох тижнів після госпіталізації. Важкі випадки можуть супроводжуватися жовтяницею, асцитом, гіпоглікемією, електролітними порушеннями, печінковою недостатністю з коагулопатією або портосистемною енцефалопатією, або іншими проявами цирозу. Якщо спостерігається тяжка гіпербілірубінемія >20 мг/дл (>360 мкмоль/л), підвищення ПВ або МНО (відсутність ефекту після підшкірного введення вітаміну К) та енцефалопатія, ризик смерті становить 20-50%, а ризик розвитку цирозу печінки – 50%.

Цироз печінки може проявлятися мінімальними ознаками алкогольного гепатиту або симптомами ускладнень кінцевої стадії захворювання. Часто спостерігаються портальна гіпертензія (часто з варикозним розширенням вен стравоходу та шлунково-кишковою кровотечею, асцитом, портосистемною енцефалопатією), гепаторенальний синдром або навіть розвиток гепатоцелюлярної карциноми.

Хронічне алкогольне захворювання печінки може проявлятися контрактурою Дюпюїтрена, павутинними ангіомами, периферичною нейропатією, енцефалопатією Верніке, психозом Корсакова та ознаками гіпогонадизму та фемінізації у чоловіків (наприклад, гладка шкіра, відсутність чоловічого типу облисіння, гінекомастія, атрофія яєчок). Ці ознаки радше відображають наслідки алкоголізму, ніж захворювання печінки. Недоїдання може спричинити збільшення привушних залоз. Інфекція вірусом гепатиту С зустрічається приблизно у 25% алкоголіків, і це поєднання значно погіршує прогресування захворювання печінки.

Алкогольна хвороба печінки має такі форми:

• Алкогольна адаптивна гепатопатія
• Алкогольна жирова хвороба печінки
• Алкогольний фіброз печінки
• Гострий алкогольний гепатит
• Хронічний алкогольний гепатит
• Алкогольний цироз печінки
• Гепатоцелюлярна карцинома

А. Ф. Блюгер та І. Н. Новіцький (1984) розглядають ці форми алкогольного ураження печінки як послідовні стадії єдиного патологічного процесу.

Алкогольну хворобу печінки можна діагностувати під час планового обстеження, наприклад, для страхування життя або інших медичних показань, коли виявляються гепатомегалія, підвищений рівень трансаміназ у сироватці крові, ГГТП або макроцитоз.

[ 30 ], [ 31 ]

Діагностика алкогольної хвороби печінки

Алкоголь вважається причиною захворювання печінки у будь-якого пацієнта, який вживає понад 80 г алкоголю на день. Якщо є підозра на цей діагноз, проводяться печінкові проби, загальний аналіз крові та серологічні тести на гепатит. Специфічних тестів для підтвердження алкогольного захворювання печінки не існує.

Помірне підвищення рівня амінотрансфераз (< 300 МО/л) не відображає ступінь ураження печінки. Пізніше рівень АСТ перевищує рівень АЛТ, і їх співвідношення перевищує 2. Причиною зниження рівня АЛТ є дефіцит піридоксинфосфату (вітаміну B6 ₎, який необхідний для функціонування ферменту. Його вплив на АСТ менш виражений. Рівень гамма-глутамілтранспептидази (ГГТ) у сироватці крові підвищується в результаті стимуляції ферменту етанолом. Макроцитоз (середній об'єм корпускулярів більше 100) відображає прямий вплив алкоголю на кістковий мозок, а також розвиток макроцитарної анемії внаслідок дефіциту фолієвої кислоти, характерної для недоїдання при алкоголізмі. Індекс тяжкості захворювання печінки визначається вмістом білірубіну в сироватці крові (секреторна функція), ПВ або МНО (синтетична здатність печінки). Тромбоцитопенія може бути наслідком прямого токсичного впливу алкоголю на кістковий мозок або гіперспленізму, який спостерігається при портальній гіпертензії.

Інструментальне обстеження зазвичай не потрібне для діагностики. Якщо воно проводиться з інших причин, ультразвукове дослідження черевної порожнини або КТ можуть підтвердити жирову дистрофію печінки або продемонструвати спленомегалію, портальну гіпертензію чи асцит.

Пацієнтів з відхиленнями, що свідчать про алкогольне захворювання печінки, слід обстежити на інші захворювання печінки, що потребують лікування, особливо на вірусний гепатит. Оскільки ознаки жирової дистрофії печінки, алкогольного гепатиту та цирозу часто співіснують, точна характеристика результатів є важливішою, ніж призначення біопсії печінки. Біопсія печінки проводиться для визначення тяжкості захворювання печінки. Якщо виявлено відкладення заліза, кількісне визначення заліза та генетичне тестування можуть допомогти виключити спадковий гемохроматоз як причину.

Загальні принципи доказування алкогольної етіології ураження печінки

1. Аналіз анамнезу щодо кількості, виду та тривалості вживання алкоголю. Слід враховувати, що пацієнти часто приховують ці дані.
2. Виявлення маркерів (стигм) хронічного алкоголізму під час обстеження:

• характерний вигляд: «зім’ятий вигляд» («банкнотний вигляд»); одутле багряно-синє обличчя з сіткою розширених шкірних капілярів у ділянці крил носа («червоний ніс алкоголіка»), щік, вушних раковин; набряк повік; венозний застій очних яблук; виражене потовиділення; сліди попередніх травм та переломів кісток, опіків, обморожень;
• тремор пальців рук, повік, язика;
• недостатня вага; ожиріння є поширеним явищем;
• зміни в поведінці та емоційному стані (ейфорія, розбещеність, фамільярність, часто психічна депресія, емоційна нестабільність, безсоння);
• Контрактура Дюпюїтрена, гіпертрофія привушних залоз;
• м'язова атрофія;
• виражені ознаки гіпогонадизму у чоловіків (атрофія яєчок, жіночий тип росту волосся, низька вираженість вторинних статевих ознак, гінекомастія).

3. Виявлення супутніх захворювань внутрішніх органів та нервової системи – супутників хронічного алкоголізму: гострий ерозивний, хронічний ерозивний та хронічний атрофічний гастрит, виразкова хвороба; хронічний панкреатит (часто кальцифікуючий); синдром мальабсорбції; кардіопатія; полінейропатія; енцефалопатія.
4. Характерні лабораторні дані:

• Загальний аналіз крові – анемія нормо-, гіпо- або гіперхромна, лейкопенія, тромбоцитопенія;
• Біохімічний аналіз крові: підвищення активності амінотрансфераз (алкогольне ураження печінки характеризується більш значним підвищенням аспарагінової амінотрансферази), гамма-глутамілтранспептидази (навіть за відсутності підвищення рівня амінотрансфераз), лужної фосфатази; гіперурикемія; гіперліпідемія;
• Імунологічний аналіз крові: підвищений рівень імуноглобуліну А.

Характерні гістологічні дані при дослідженні біоптатів печінки:

• виявлення алкогольного гіаліну (тільця Меллорі) в гепатоцитах;
• жирова дистрофія;
• пошкодження перивенулярних гепатоцитів;
• перицелюлярний фіброз.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Рання діагностика

Рання діагностика значною мірою залежить від пильності лікаря. Якщо лікар підозрює, що пацієнт зловживає алкоголем, слід використовувати опитувальник CAGE. Кожна позитивна відповідь оцінюється в 1 бал. Оцінка в 2 бали або більше свідчить про те, що у пацієнта є проблеми, пов'язані з алкоголем. Першими проявами захворювання можуть бути неспецифічні диспептичні симптоми: анорексія, ранкова нудота та відрижка.

[ 39 ], [ 40 ]

Анкета CAGE

• Чи виникало у вас коли-небудь бажання напитися до непритомності?
• Чи дратує вас коли-небудь хтось, хто пропонує щось щодо вживання алкоголю?
• Чи відчуваєте ви провину за те, що вживаєте забагато алкоголю?
• Чи п'єте ви алкоголь вранці, щоб вилікувати похмілля?
• діарея, нечіткий біль та чутливість у правому верхньому квадранті живота або лихоманка.

Пацієнт може звернутися за медичною допомогою через такі наслідки алкоголізму, як соціальна дезадаптація, труднощі у виконанні роботи, нещасні випадки, неадекватна поведінка, судоми, тремор або депресія.

Алкогольну хворобу печінки можна діагностувати під час планового обстеження, наприклад, для страхування життя або інших медичних показань, коли виявляються гепатомегалія, підвищений рівень трансаміназ у сироватці крові, ГГТП або макроцитоз.

Фізикальні ознаки можуть не свідчити про патологію, хоча збільшена та болюча печінка, помітні судинні зв'язки та характерні ознаки алкоголізму сприяють постановці правильного діагнозу. Клінічні дані не відображають гістологічних змін у печінці, а біохімічні показники функції печінки можуть бути нормальними.

[ 41 ], [ 42 ]

Біохімічні показники

Активність трансаміназ у сироватці крові рідко перевищує 300 МО/л. Активність АСТ, що вивільняється з пошкоджених алкоголем мітохондрій та гладком’язової тканини, підвищена більшою мірою, ніж активність АЛТ, яка локалізується в печінці. При алкогольному ураженні печінки співвідношення АСТ/АЛТ зазвичай перевищує 2, що частково пов’язано з тим, що у пацієнтів розвивається дефіцит піридоксальфосфату – біологічно активної форми вітаміну B6, необхідного для функціонування обох ферментів.

Визначення активності ГГТП у сироватці крові широко використовується як скринінговий тест на алкоголізм. Підвищена активність ГГТП зумовлена переважно індукцією ферментів, але пошкодження гепатоцитів та холестаз можуть відігравати певну роль. Цей тест дає багато хибнопозитивних результатів через інші фактори, такі як ліки та супутні захворювання. Хибнопозитивні результати спостерігаються у пацієнтів, у яких активність ГГТП знаходиться на верхній межі норми.

Активність лужної фосфатази в сироватці крові може бути значно підвищеною (більш ніж у 4 рази вище норми), особливо у пацієнтів з тяжким холестазом та алкогольним гепатитом. Сироватковий IgA може бути надзвичайно високим.

Визначення вмісту алкоголю в крові та сечі може бути використане клінічно у пацієнтів, які зловживають алкоголем, але заперечують це.

При алкогольному надлишку та хронічному алкоголізмі спостерігаються неспецифічні зміни в сироватці крові, включаючи підвищення рівня сечової кислоти, лактату та тригліцеридів, а також зниження рівня глюкози та магнію. Гіпофосфатемія пов'язана з порушенням функції ниркових канальців незалежно від порушення функції печінки. Низький рівень трийодтироніну (Т3) у сироватці крові, очевидно, відображає знижене перетворення Т4 на Т3 у печінці. Рівень Т3 обернено пропорційний тяжкості алкогольного захворювання печінки.

Колаген III типу можна оцінити за рівнем пептиду проколагену III типу в сироватці крові. Рівень колагену IV типу та ламініну в сироватці крові дозволяє оцінити компоненти базальної мембрани. Результати цих трьох тестів корелюють з тяжкістю захворювання, ступенем алкогольного гепатиту та вживанням алкоголю.

Інші біохімічні параметри сироватки крові більше свідчать про зловживання алкоголем, ніж про алкогольне захворювання печінки. До них належать визначення активності глутаматдегідрогенази в сироватці крові, мітохондріального ізоферменту АСТ. Сироватковий невуглеводний трансферин може бути корисним показником надлишку алкоголю незалежно від захворювання печінки, але його вимірювання доступне не в усіх лабораторіях.

Навіть чутливі біохімічні методи можуть не виявити алкогольне захворювання печінки, тому в сумнівних випадках слід провести біопсію печінки.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ]

Гематологічні зміни

Макроцитоз із середнім об'ємом корпускулярів понад 95 фл (95 мкм3 ⁾, ймовірно, зумовлений прямим впливом алкоголю на кістковий мозок. Дефіцит фолієвої кислоти та вітаміну B12 зумовлений недоїданням. У 90% пацієнтів з алкоголізмом виявляється поєднання збільшення середнього об'єму корпускулярів та підвищеної активності ГГТП.

Біопсія печінки

Біопсія печінки підтверджує захворювання печінки та зловживання алкоголем як найімовірнішу причину. У розмові з пацієнтом можна переконливіше підкреслити небезпеку пошкодження печінки.

Біопсія печінки має важливе прогностичне значення. Самі жирові зміни не мають такого серйозного значення, як перивенулярний склероз, який є попередником цирозу. На основі біопсії також можна підтвердити діагноз вже розвиненого цирозу.

Неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) може бути спричинений різними причинами. На відміну від алкогольного ураження, при НАСГ зміни більше локалізовані в перипортальній зоні.

Лікування алкогольної хвороби печінки

Уникання алкоголю є основою лікування; це може запобігти подальшому пошкодженню печінки та таким чином продовжити життя. Чудових результатів можна досягти завдяки зусиллям груп підтримки, таких як Анонімні Алкоголіки, за умови позитивної мотивації пацієнта.

Пацієнти з тяжкими соматичними ураженнями відмовляються від алкоголю частіше, ніж пацієнти з психічними розладами. Згідно з даними, отриманими під час тривалого спостереження за чоловіками, які госпіталізувалися до гепатологічної клініки, тяжкий перебіг захворювання відіграв вирішальну роль у рішенні відмовитися від вживання алкоголю.

Постійний медичний догляд також важливий. Дослідження даних спостереження за пацієнтами з алкогольною хворобою печінки, які лікувалися в Королівській безкоштовній лікарні між 1975 і 1990 роками, показало, що 50% залишалися утриманими, 25% вживали алкоголь, але не надмірно, а 25% продовжували зловживати алкоголем, незважаючи на лікування. У менш важких випадках лікар або медсестра можуть обмежити лікування «короткими порадами». Це ефективно у 38% випадків, хоча результати часто тимчасові. У більш важких випадках пацієнта слід направити до психіатра.

Розвиток абстинентного синдрому (белої гарячки) можна запобігти, призначаючи хлорметіазол або хлордіазепоксид.

Покращення стану пацієнта на тлі утримання від алкоголю та дотримання постільного режиму іноді настільки вражаюче, що фактично дозволяє діагностувати попередній алкоголізм.

У період абстиненції від алкоголю або відновлення після декомпенсації печінки пацієнтам призначають додаткові поживні речовини у вигляді білків та вітамінів. Спочатку вміст білка має становити 0,5 г/кг, потім якомога швидше його збільшують до 1 г на 1 кг маси тіла. Енцефалопатія може бути причиною обмеження споживання білка. У таких пацієнтів зазвичай недостатні запаси калію, тому, як правило, до раціону додають хлорид калію з магнієм та цинком. Призначають великі дози вітамінів, особливо груп B, C та K (внутрішньовенно за необхідності).

Пацієнтам середнього класу, звичайно, слід рекомендувати повну утримання від алкоголю, особливо якщо біопсія печінки виявила фіброз 3 зони. Якщо вони не можуть дотримуватися безалкогольного режиму, їм рекомендується дотримуватися збалансованої дієти з вмістом білка 1 г на 1 кг маси тіла, з енергетичною цінністю не менше 2000 ккал. Бажано помірне вживання вітамінних добавок.

Симптоматичне лікування включає підтримуючу терапію. Необхідне дотримання дієти та прийом вітамінів групи В, особливо протягом перших кількох днів утримання від алкоголю. Однак ці заходи не впливають на результат навіть у госпіталізованих пацієнтів з алкогольним гепатитом. Абстиненція алкоголю вимагає застосування бензодіазепінів (наприклад, діазепаму). Надмірна седація у пацієнтів з встановленим алкогольним захворюванням печінки може прискорити розвиток печінкової енцефалопатії.

Існує небагато специфічних методів лікування алкогольного гепатиту. Ефективність глюкокортикоїдів при алкогольному гепатиті є суперечливою, але вони призначені лише для пацієнтів з найважчим перебігом захворювання. Препарати, які, як очікується, зменшать фіброз (наприклад, колхіцин, пеніциламін) або запалення (наприклад, пентоксифілін), виявилися неефективними. Пропілтіоурацил може мати певну користь у лікуванні передбачуваного гіперметаболічного стану алкогольного гепатиту, але його ефективність не була підтверджена. Антиоксиданти (наприклад, S-аденозил-b-метіонін, поліненасичений фосфатидилхолін) показали багатообіцяюче покращення при ураженні печінки, але потребують подальшого вивчення. Антиоксиданти, такі як силімарин (розторопша) та вітаміни А та Е, не виявилися ефективними.

Трансплантація печінки може збільшити п'ятирічну виживаність пацієнтів до понад 80%. Оскільки до 50% пацієнтів продовжують вживати алкоголь після трансплантації, більшість програм вимагають шестимісячного утримання від алкоголю перед проведенням трансплантації.

Прогноз

Прогноз при алкогольній хворобі печінки визначається тяжкістю фіброзу печінки та запалення. З відмовою від алкоголю жировий гепатоз та алкогольний гепатит без фіброзу є оборотними; при утриманні від алкоголю повне одужання жирового гепатозу відбувається протягом 6 тижнів. При розвитку цирозу печінки та його ускладнень (асцит, кровотеча) п'ятирічна виживаність становить приблизно 50%: показник може бути вищим при утриманні від алкоголю та нижчим при продовженні вживання алкоголю. Алкогольна хвороба печінки, особливо в поєднанні з хронічним вірусним гепатитом С, сприяє розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

[ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ]