Хронічний гепатит

Хронічний гепатит – це поліетіологічний дифузний запальний процес у печінці, що триває більше 6 місяців (Рекомендації Європейського (Рим, 1988) та Всесвітнього (Лос-Анджелес, 1994) конгресів гастроентерологів). На відміну від цирозу печінки, хронічний гепатит не порушує архітектуру печінки.

Основними причинами є вірусний гепатит B або C, аутоімунні процеси (аутоімунний гепатит) та лікарські препарати. У багатьох пацієнтів немає в анамнезі гострого гепатиту, а першою ознакою хронічного гепатиту є безсимптомне підвищення рівня амінотрансфераз. У деяких пацієнтів першим проявом захворювання є цироз печінки або його ускладнення (наприклад, портальна гіпертензія). Біопсія печінки необхідна для підтвердження діагнозу, класифікації та визначення тяжкості процесу.

Терапія спрямована на лікування ускладнень та основної причини (наприклад, глюкокортикоїди при аутоімунному гепатиті, противірусна терапія при вірусному гепатиті). Трансплантація печінки зазвичай показана на кінцевій стадії захворювання.

Хронічний гепатит є поширеним захворюванням. За даними А. Ф. Блюгера та Н. Новицького (1984), поширеність хронічного гепатиту становить 50-60 пацієнтів на 100 000 населення.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Що викликає хронічний гепатит?

Хронічний гепатит зазвичай визначається як захворювання, що триває більше 6 місяців, хоча цей часовий проміжок є умовним. Вірус гепатиту В (HBV) та вірус гепатиту С (HCV) є найпоширенішими причинами хронічного гепатиту; 5-10% інфекцій HBV (з коінфекцією гепатиту D або без неї) та приблизно 75% інфекцій HCV стають хронічними. Віруси гепатиту А та Е не викликають хронічного гепатиту. Хоча механізм розвитку хронізації до кінця не зрозумілий, пошкодження печінки визначається, перш за все, імунною відповіддю організму на інфекцію.

Багато випадків є ідіопатичними. Високий відсоток випадків ідіопатичного хронічного гепатиту має виражені ознаки імунного гепатоцитарного ураження (аутоімунний гепатит), включаючи наявність серологічних імунних маркерів; асоціацію з гаплотипами антигенів гістосумісності, характерними для аутоімунних захворювань (наприклад, HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); переважання Т-лімфоцитів та плазматичних клітин у гістологічних препаратах уражень печінки; порушення клітинного імунітету та імунорегуляторної функції в дослідженнях in vitro; асоціацію з іншими аутоімунними захворюваннями (наприклад, ревматоїдний артрит, аутоімунна гемолітична анемія, проліферативний гломерулонефрит) та позитивну відповідь на глюкокортикоїдну або імуносупресивну терапію. Іноді хронічний гепатит має прояви як аутоімунного гепатиту, так і іншого хронічного захворювання печінки (наприклад, первинний біліарний цироз, хронічний вірусний гепатит). Ці стани називаються синдромами перекриття.

Багато препаратів, включаючи ізоніазид, метилдопу, нітрофурани та іноді парацетамол, можуть спричиняти хронічний гепатит. Механізм гепатиту залежить від препарату та може включати змінену імунну відповідь, утворення цитотоксичних проміжних продуктів або генетично зумовлені метаболічні порушення.

Інші причини хронічного гепатиту включають алкогольний гепатит та неалкогольний стеатогепатит. Рідше хронічний гепатит спричинений дефіцитом альфа1 антитрипсину або хворобою Вільсона.

Раніше хронічний гепатит класифікували на основі гістологічних ознак і включали хронічний персистуючий гепатит, хронічний лобулярний гепатит та хронічний активний гепатит. Остання класифікація враховує етіологію, інтенсивність запалення та некрозу (тяжкість), а також ступінь фіброзу (стадію), що визначається гістологічним дослідженням. Запалення та некроз потенційно оборотні; фіброз зазвичай незворотний.

Причини хронічного гепатиту

Симптоми хронічного гепатиту

Клінічні прояви варіабельні. Приблизно в третині випадків вони розвиваються після гострого гепатиту, але найчастіше поступово. Багато пацієнтів є безсимптомними, особливо при хронічній HCV-інфекції. Часто з'являються такі ознаки, як нездужання, анорексія та втома, іноді з субфебрильною температурою та незначним дискомфортом у верхній частині живота. Жовтяниця зазвичай відсутня. Часто, особливо при HCV-інфекції, першими клінічними проявами є ознаки хронічного захворювання печінки (наприклад, спленомегалія, судинні павуки або зірочки, долонна еритема, біль у правому боці ). У деяких пацієнтів із хронічним гепатитом може розвинутися холестаз. При аутоімунному процесі, особливо у молодих жінок, прояви захворювання можуть стосуватися практично будь-якої системи організму та включати такі ознаки, як акне, аменорея, артралгія, виразковий коліт, легеневий фіброз, тиреоїдит, нефрит та гемолітична анемія.

Хронічна інфекція ВГС іноді асоціюється з червоним плоским лишаєм (лишаєм Вільсона), шкірно-слизовим васкулітом, гломерулонефритом, пізньою шкірною порфірією та, можливо, неходжкінською В-клітинною лімфомою. Приблизно у 1% пацієнтів розвивається кріоглобулінемія з втомою, міалгіями, артралгіями, нейропатією, гломерулонефритом та висипаннями (кропив'янка, пурпура або лейкоцитокластичний васкуліт); частіше зустрічається безсимптомна кріоглобулінемія.

Діагностика хронічного гепатиту

Діагноз слід розглядати у пацієнтів зі схожими симптомами, випадковими виявленнями підвищених рівнів амінотрансфераз та гострим гепатитом в анамнезі. Печінкові проби (якщо не проводилися раніше) повинні включати АЛТ та АСТ у сироватці крові, лужну фосфатазу та білірубін. Підвищені амінотрансферази є найхарактернішою лабораторною знахідкою. Хоча рівні ферментів можуть варіюватися, вони зазвичай становлять 100–500 МО/л. АЛТ зазвичай вищий, ніж АСТ. Рівень амінотрансфераз може бути нормальним при хронічному гепатиті, якщо захворювання стабільне, особливо при інфекції ВГС.

Лужна фосфатаза зазвичай нормальна або незначно підвищена, але іноді може бути значно підвищеною. Білірубін зазвичай нормальний у легких випадках та без прогресування захворювання. Однак зміни в цих лабораторних тестах не є специфічними та можуть бути зумовлені іншими захворюваннями, такими як алкогольна хвороба печінки, рецидивуючий гострий вірусний гепатит та первинний біліарний цироз.

Якщо результати лабораторних аналізів підтверджують клінічні прояви гепатиту, проводяться серологічні тести на віруси, щоб виключити HBV та HCV. Якщо ці тести не підтверджують вірусну етіологію, необхідне подальше обстеження. Початкові тести включають визначення аутоантитіл, імуноглобулінів та рівня альфа1-антитрипсину. Дітей та підлітків обстежують на хворобу Вільсона з визначенням рівня церулоплазміну. Підвищені рівні імуноглобулінів у сироватці крові свідчать про хронічний аутоімунний гепатит, але не є остаточним підтвердженням. Аутоімунний гепатит зазвичай діагностується за наявністю антинуклеарних антитіл (ANA) у титрах понад 1:80 (у дорослих) або 1:20 (у дітей), антитіл проти гладких м'язів або антитіл до мікросом печінки та нирок типу 1 (анти-LKMI).

На відміну від гострого гепатиту, біопсія печінки необхідна при підозрі на хронічний гепатит. У деяких випадках хронічний гепатит може проявлятися лише легким гепатоцелюлярним некрозом та інфільтрацією запальних клітин, зазвичай в області портальних венул, з нормальною ацинарною архітектурою та незначним фіброзом або його відсутністю. Такі випадки рідко проявляються клінічно і зазвичай не прогресують до цирозу. У більш важких випадках біопсія зазвичай виявляє перипортальний некроз з інфільтрацією мононуклеарних клітин, що супроводжується перипортальним фіброзом та проліферацією жовчних проток різного ступеня тяжкості. Ацинарна архітектура може бути спотворена ділянками пошкодження та фіброзу, а іноді явний цироз пов'язаний з ознаками поточного гепатиту. Біопсія також проводиться для оцінки тяжкості та стадії захворювання.

У більшості випадків конкретну причину хронічного гепатиту неможливо визначити за допомогою біопсії, хоча випадки, спричинені інфекцією HBV, можна диференціювати за наявністю гепатоцитів типу «матового скла» та специфічним забарвленням компонентів HBV. Аутоімунний гепатит зазвичай має більш виражену лімфоцитарну та плазматичні клітинну інфільтрацію. Пацієнтів з гістологічними, але не серологічними ознаками хронічного аутоімунного гепатиту слід обстежити на наявність його різних варіантів; багато з них можуть відповідати синдромам перекриття.

Для оцінки тяжкості процесу слід вимірювати сироватковий альбумін та протромбіновий час (ПТ); низький рівень альбуміну та тривалий ПТ характерні для печінкової недостатності. Якщо при хронічному гепатиті, особливо при хронічному гепатиті С, розвиваються симптоми або ознаки кріоглобулінемії, слід вимірювати рівень кріоглобулінів та ревматоїдного фактора; високий рівень ревматоїдного фактора та низький рівень комплементу також свідчать про кріоглобулінемію.

Пацієнтам із хронічним гепатитом B слід щорічно проходити ультразвукове дослідження та аналіз сироваткового альфа-фетопротеїну для виключення гепатоцелюлярної карциноми, хоча економічна ефективність цього підходу є суперечливою. Пацієнтам із хронічним гепатитом C слід проходити скринінг на ГЦК лише у разі розвитку цирозу.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Лікування хронічного гепатиту

Мета лікування — усунення ускладнень (наприклад, асциту, енцефалопатії) та основної причини. Прийом препаратів, які можуть спричиняти гепатит, слід припинити. Слід лікувати основні захворювання, такі як хвороба Вільсона. При хронічному вірусному гепатиті B може бути корисною контактна профілактика; слід уникати глюкокортикоїдів та імуносупресивних препаратів, оскільки вони посилюють реплікацію вірусу. Контактна профілактика не потрібна при інфекції HCV.

Лікування аутоімунного гепатиту

Глюкокортикоїди, з азатіоприном або без нього, подовжують виживання пацієнтів з аутоімунним гепатитом. Преднізолон зазвичай призначають у дозі 30–40 мг перорально один раз на день, потім поступово знижують до найнижчої дози, яка підтримує амінотрансферази на нормальному або близькому до нормального рівня. Деякі дослідники одночасно призначають азатіоприн у дозі 1–1,5 мг/кг перорально один раз на день; інші додають азатіоприн лише тоді, коли низька доза преднізолону не підтримує супресію. Більшості пацієнтів потрібна тривала низькодозова терапія. Трансплантація печінки показана лише на останніх стадіях захворювання.

Лікування хронічного гепатиту В

Лікування показано пацієнтам з позитивним HBeAg та підвищеним рівнем амінотрансфераз. Терапія спрямована на елімінацію ДНК HBV та перетворення пацієнта з HBeAg на анти-HBe; втрата сироваткового HBsAg спостерігається приблизно у 10% пацієнтів. Для лікування використовується інтерферон (IFN, зазвичай IFN-α 2b) або ламівудин.

Інтерферон вводять підшкірно в дозі 5 мільйонів МО щодня або 10 мільйонів МО підшкірно тричі на тиждень протягом 4 місяців. Приблизно у 40% пацієнтів цей режим елімінує ДНК HBV та індукує сероконверсію до анти-HBe; позитивний ефект зазвичай супроводжується тимчасовим підвищенням рівня амінотрансфераз. Інтерферон вводять ін'єкційно та часто погано переноситься. Перші 1-2 дози викликають грипоподібний синдром. Пізніше інтерферон може викликати втому, нездужання, депресію, пригнічення кісткового мозку та, рідко, бактеріальні інфекції або аутоімунні розлади. У пацієнтів з запущеним цирозом інтерферон може прискорити розвиток печінкової недостатності, тому цироз є протипоказанням до його застосування. Інші протипоказання включають ниркову недостатність, імуносупресію, трансплантацію органів, цитопенії та зловживання психоактивними речовинами. Пацієнти з інфекцією HBV та коінфекцією вірусом гепатиту D зазвичай погано реагують на терапію. На відміну від хронічного гепатиту C, використання пегільованого інтерферону при хронічному гепатиті B недостатньо вивчено, але ранні звіти видаються обнадійливими.

Як альтернатива, призначається ламівудин 100 мг перорально один раз на день. Хоча ламівудин, на відміну від інтерферону, має мало побічних ефектів, він також вимагає тривалої терапії, часто протягом багатьох років. Ламівудин знижує рівень ДНК HBV та амінотрансфераз майже у всіх пацієнтів, але рецидив виникає після припинення прийому препарату до сероконверсії з HBeAg на анти-HBeg. Сероконверсія відбувається приблизно у 15-20% пацієнтів після одного року лікування, зростаючи приблизно до 40% після 3 років. Розвиток резистентності до препарату є поширеним явищем при тривалому лікуванні. На відміну від інтерферону, ламівудин можна призначати пацієнтам з прогресуючим цирозом, спричиненим інфекцією HBV, оскільки він не провокує розвиток печінкової недостатності. Комбінація інтерферону та ламівудину не є більш успішною, ніж терапія будь-яким із препаратів окремо.

Адефовір (приймається перорально) ймовірно стане стандартним препаратом для лікування хронічного гепатиту В, але потрібні додаткові дослідження. Він загалом безпечний, і резистентність до нього розвивається рідко.

Трансплантацію печінки слід розглядати лише на останніх стадіях захворювання печінки, викликаного HBV, але інфекція агресивно атакує трансплантат, і прогноз менш сприятливий, ніж при трансплантації печінки, виконаній за іншими показаннями. Тривала терапія ламівудином після трансплантації покращує результат.

Лікування хронічного гепатиту С

При хронічному гепатиті С лікування показано, якщо рівень амінотрансфераз підвищений, а результати біопсії демонструють активний запальний процес з розвитком фіброзу. Терапія спрямована на елімінацію РНК HCV (стійка відповідь), що супроводжується постійною нормалізацією рівня амінотрансфераз та зупинкою гістологічного прогресування процесу.

Комбінована терапія пегільованим інтерфероном плюс рибавірин дає кращі результати. Пегільований інтерферон-2b у дозі 1,5 мкг/кг підшкірно один раз на тиждень та пегільований інтерферон-2a у дозі 180 мкг підшкірно один раз на тиждень дають порівнянні результати. Рибавірин зазвичай призначають у дозі 500-600 мг перорально двічі на день, хоча дози 400 мг двічі на день може бути достатньо для генотипів 2 та 3 вірусу.

Генотип HCV та вірусне навантаження визначаються перед лікуванням, оскільки вони впливають на схему лікування. Генотип 1 є найпоширенішим та відносно стійким до терапії. Комбінована терапія призначається протягом 1 року; стійка відповідь спостерігається приблизно у 45-50% пацієнтів. Результати сприятливіші у пацієнтів з ранньою стадією захворювання та менш сприятливі у пацієнтів з прогресуючим цирозом. Вірусне навантаження HCV слід визначати через 3 місяці; якщо рівень РНК не знизився щонайменше на 2 log порівняно з вихідним рівнем, лікування припиняють.

Менш поширені генотипи 2 та 3 легше лікувати. Комбінована терапія потрібна лише протягом 6 місяців і забезпечує повну, стійку відповідь приблизно у 75% пацієнтів. Тривале лікування не покращує результати.

При застосуванні пегільованого інтерферону побічні ефекти подібні до тих, що виникають при застосуванні стандартного інтерферону, але можуть бути дещо менш вираженими. У деяких пацієнтів з тяжкими побічними ефектами лікування слід припинити. Препарат слід застосовувати з обережністю та не застосовувати пацієнтам з наркотичною залежністю або серйозними психічними розладами. Рибавірин загалом добре переноситься, але часто викликає гемолітичну анемію; дозування слід зменшити, якщо рівень гемоглобіну падає нижче 10 г/дл. Рибавірин є тератогенним як для чоловіків, так і для жінок; пацієнти повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після його завершення. Пацієнтам з непереносимістю рибавірину слід призначати пегільований інтерферон, але монотерапія інтерфероном не така ефективна, як комбінована терапія. Монотерапія рибавірином не має жодного ефекту.

У більшості трансплантаційних центрів найпоширенішим показанням до трансплантації печінки у дорослих пацієнтів є прогресуючий цироз, спричинений інфекцією HCV. Хоча інфекція HCV рецидивує в трансплантаті, перебіг інфекції зазвичай затяжний, а довгострокова виживаність відносно висока.

Прогноз хронічного гепатиту

Прогноз дуже мінливий. Хронічний гепатит, викликаний лікарськими засобами, часто повністю проходить після відміни препарату. Неліковані випадки, спричинені інфекцією HBV, можуть проходити (рідко), швидко прогресувати або повільно прогресувати протягом десятиліття до цирозу. Одужання часто починається з тимчасового погіршення захворювання та призводить до сероконверсії HBeAg до анти-HBe. Супутня інфекція HDV призводить до найважчої форми хронічного гепатиту B; без лікування цироз розвивається у 70% пацієнтів. Нелікований хронічний гепатит C прогресує до цирозу у 20–30% пацієнтів, хоча цей процес може тривати десятиліттями. Хронічний аутоімунний гепатит зазвичай піддається лікуванню, але іноді призводить до прогресуючого фіброзу та часто цирозу.

Хронічний гепатит B підвищує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми; ризик також зростає при хронічному гепатиті C, але лише за умови розвитку цирозу печінки.