Хронічний гепатит

Хронічний гепатит - поліетіологічним дифузний запальний процес в печінці, що триває більше 6 місяців (Рекомендації Європейського (Рим, 1988) і Всесвітнього (Лос-Анджелес, 1994) конгресів гастроентерологів). На відміну від цирозу печінки при хронічному гепатиті не порушується архітектоніка печінки.

Основними причинами є вірусний гепатит В або С, аутоімунні процеси (аутоімунний гепатит) і лікарські препарати. У багатьох пацієнтів в анамнезі відсутні вказівки на перенесений гострий гепатит, і першою ознакою хронічного гепатиту є безсимптомне підвищення рівня амінотрансфераз. У деяких пацієнтів першим проявом захворювання є цироз печінки або його ускладнення (наприклад, портальна гіпертензія). Біопсія печінки необхідна для підтвердження діагнозу, класифікації та визначення ступеня тяжкості процесу.

Терапія направлена на лікування ускладнень і основної причини (наприклад, глюкокортикоїди при аутоімунному гепатиті, антивірусна терапія при вірусному гепатиті). Трансплантація печінки, як правило, показана на фінальному етапі розвитку захворювання.

Хронічний гепатит є широко поширеним захворюванням. За даними А. Ф. Блюгер і Н. Новицького (1984) поширеність хронічного гепатиту становить 50-60 хворих на 100 000 населення.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Що викликає хронічний гепатит?

Як правило, гепатит визначається як хронічний при тривалості захворювання більше 6 місяців, хоча ці тимчасові рамки є умовними. Вірус гепатиту В (HBV) і вірус гепатиту С (HCV) - найбільш часті причини хронічного гепатиту; 5-10% випадків інфекції HBV (з коінфекцією вірусом гепатиту D або без) і приблизно 75% випадків інфекції HCV переходять в хронічну форму. Віруси гепатиту А і Е не викликають хронічного гепатиту. Хоча механізм розвитку хронічного процесу до кінця не уточнено, пошкодження печінки визначається головним чином імунною відповіддю організму на інфекцію.

Багато випадків є идиопатическими. У високому відсотку випадків ідіопатичного хронічного гепатиту можна виявити виражені ознаки імунного гепатоцелюлярного пошкодження (аутоімунний гепатит), в тому числі присутність серологічних імунних маркерів; асоціацію з гаплотипами антигенів гістосумісності, характерними для аутоімунних захворювань (наприклад, HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); переважання Т-лімфоцитів і плазматичних клітин в гістологічних препаратах уражених ділянок печінки; порушення клітинного імунітету і иммунорегуляторной функції при дослідженнях in vitro; зв'язок з іншими аутоімунними захворюваннями (наприклад, з ревматоїдним артритом, аутоімунноїгемолітичної анемією, проліферативним гломеролунефрітом) і позитивну відповідь на терапію глюкокортикоїдами або імунодепресантами. Іноді хронічний гепатит має прояви і аутоімунного гепатиту, і іншого хронічного порушення печінки (наприклад, первинний біліарний цироз, хронічний вірусний гепатит). Ці стани називають синдромами перехрещення.

Багато лікарські препарати, в тому числі ізоніазид, метилдопа, нітрофурани та іноді парацетамол, можуть викликати хронічний гепатит. Механізм розвитку гепатиту залежить від препарату і може включати змінений імунну відповідь, утворення цитотоксичних проміжних метаболітів або генетично обумовлені порушення метаболізму.

Інші причини хронічного гепатиту включають алкогольний гепатит і неалкогольний стеатогепатит. Рідше причиною хронічного гепатиту є дефіцит а ₁ -антитрипсину або хвороба Вільсона.

Раніше хронічний гепатит класифікували на підставі гістологічної картини і виділяли хронічний персистуючий гепатит, хронічний лобулярний і хронічний активний гепатит. Остання класифікація враховує етіологію, інтенсивність запалення і некрозу (ступінь тяжкості), а також ступінь фіброзу (стадія), що визначаються під час гістологічного дослідження. Запалення і некроз потенційно оборотні; фіброз зазвичай носить незворотній характер.

Причини розвитку хронічного гепатиту 

Симптоми хронічного гепатиту

Клінічні прояви різні. Приблизно в одній третині випадків розвиваються після гострого гепатиту, але найчастіше поступово. У багатьох пацієнтів захворювання протікає безсимптомно, особливо при хронічній інфекції HCV. Часто з'являються такі ознаки, як нездужання, анорексія і швидка стомлюваність, іноді з субфебрильною температурою і невизначеним дискомфортом в верхніх відділах живота. Жовтяниця зазвичай відсутня. Нерідко, особливо при інфекції HCV, перші клінічні прояви являють собою ознаки хронічного захворювання печінки (наприклад, спленомегалія, судинні павучки або зірочки, долонна еритема, біль в правому боці ). У деяких пацієнтів з хронічним гепатитом можуть розвиватися явища холестазу. При аутоімунному процесі, особливо у молодих жінок, маніфестація захворювання може залучити фактично будь-яку систему організму і включати такі ознаки, як акне, аменорея, біль у суглобах, виразковий коліт, легеневий фіброз, тиреоїдит, нефрит і гемолітична анемія.

Хронічної інфекції HCV іноді супроводжують червоний плоский лишай (лишай Вільсона), шкірно-слизовий васкуліт, гломерулонефрит, пізня шкірна порфірія і, можливо, неходжкінська В-клітинна лімфома. Приблизно у 1% пацієнтів розвиваються кріоглобулінемія з стомлюваністю, міалгія, артралгія, нейропатией, гломерулонефрит і висипанням на шкірі (кропив'янка, пурпура або лейкоцитокластичний васкуліт); більш характерна безсимптомна кріоглобулінемія.

Діагностика хронічного гепатиту

Діагностика слід припускати у пацієнтів зі схожими симптомами, при випадковому виявленні підвищення рівня амінотрансфераз і якщо в анамнезі є вказівка на гострий гепатит. Досліджуються функціональні печінкові тести (якщо попередньо не досліджувалася), які повинні включати визначення рівня АЛТ і ACT, лужної фосфатази і білірубіну в сироватці крові. Підвищення рівня амінотрансфераз є найхарактернішим лабораторним ознакою. Хоча рівні ферментів можуть варіювати, вони зазвичай складають 100-500 МЕ / л. АЛТ зазвичай вище, ніж ACT. Рівні амінотрансфераз при хронічному гепатиті можуть бути в нормі, якщо перебіг захворювання стабільно, особливо при інфекції HCV.

Лужна фосфатаза зазвичай в нормі або трохи підвищена, але іноді може бути помітно високою. Білірубін, як правило, в межах норми при нетяжкий перебіг і відсутність прогресування захворювання. Однак зміни в цих лабораторних тестах не є специфічними і можуть бути наслідком інших захворювань, таких як алкогольна хвороба печінки, рецидив гострого вірусного гепатиту і первинного біліарного цирозу печінки.

Якщо результати лабораторних досліджень підтверджують клінічні прояви гепатиту, виконуються серологічні дослідження на віруси для виключення HBV і HCV. Якщо ці дослідження не підтверджують вірусну етіологію, необхідно подальше дослідження. Перед розглядом включають визначення аутоантитіл, імуноглобулінів та рівня а1-антитрипсину. Діти і підлітки проходять скринінгове обстеження на хворобу Вільсона з визначенням рівня церулоплазміну. Виявлені підвищення імуноглобулінів сироватки припускають хронічний аутоімунний гепатит, але не є остаточними. Аутоімунний гепатит зазвичай діагностується за наявністю антинуклеарних антитіл (AHA) в титрах більш 1:80 (у дорослих) або 1:20 (у дітей), Антігладкомишечние антитіл або антитіл до мікросомах печінки і нирок 1-го типу (анти-LKMI).

На відміну від гострого гепатиту, при підозрі на хронічний гепатит необхідна біопсія печінки. Певні випадки хронічного гепатиту можуть проявлятися тільки незначним гепатоцелюлярним некрозом і запальною інфільтрацією клітин, як правило, в області портальних венул, з нормальною ацинарной архітектонікою і невеликим фіброзом або взагалі без фіброзу. Такі випадки рідко виявляються клінічно і, як правило, не трансформуються в цироз печінки. У більш важких випадках при біопсії зазвичай виявляється перипортальний некроз з мононуклеарной клітинної інфільтрацією, супроводжуваний перипортальній фіброзом і проліферацією жовчних проток різного ступеня вираженості. Ацинарна архітектоніка може бути деформована зонами ушкодження і фіброзу, іноді явний цироз печінки поєднується з ознаками триваючого гепатиту. Біопсія також проводиться для оцінки ступеня тяжкості і стадії захворювання.

У більшості випадків специфічна причина хронічного гепатиту не може бути встановлена на підставі біопсії, хоча випадки, викликані інфекцією HBV, можна диференціювати за наявністю гепатоцитів типу «матового скла» і спеціальної забарвленням компонентів HBV. Аутоімунний гепатит зазвичай має більш виражену лімфоцитарну і плазмоклітинних інфільтрацію. У пацієнтів з гістологічними, але не серологічними ознаками хронічного аутоімунного гепатиту слід провести діагностику його різних варіантів; багато з них можуть відповідати синдромам перехрещення.

Повинні бути досліджені альбумін сироватки і ПВ для оцінки тяжкості процесу; для печінкової недостатності характерні низький рівень альбуміну та пролонговану ПВ. Якщо при хронічному гепатиті розвиваються симптоми або ознаки криоглобулинемии, особливо при хронічному гепатиті С, повинні бути досліджені рівні кріоглобуліну і ревматоїдний фактор; високі рівні ревматоїдного фактора і низькі рівні комплементу також припускають Кріоглобулінемія.

Пацієнти з хронічним гепатитом В для виключення гепатоцелюлярної карциноми повинні щорічно проходити УЗД і аналіз насивороточний а-фетопротеїн, хоча думки про рентабельність такої тактики розходяться. Пацієнти з хронічним гепатитом С повинні проходити скринінгове обстеження на ГЦК тільки в разі розвитку цирозу печінки.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Лікування хронічного гепатиту

Мета лікування полягає в терапії ускладнень (наприклад, асцит, енцефалопатія) і основної причини. Лікарські препарати, що стали причиною гепатиту, повинні бути скасовані. Основні захворювання, такі як хвороба Вільсона, підлягають лікуванню. При хронічному вірусному гепатиті В може бути корисною профілактика контактів; глюкокортикоїдів і імуносупресивних препаратів слід уникати, так як вони посилюють реплікацію вірусів. Профілактичні заходи щодо контактів при інфекції HCV не потрібні.

Лікування аутоімунного гепатиту

Глюкокортикоїди, в комбінації з азатіоприном або без, збільшують тривалість життя пацієнтів з аутоімунним гепатитом. Преднізолон зазвичай призначається в дозі 30-40 мг перорально 1 раз на добу, потім доза знижується до найнижчої, яка підтримує амінотрансферази на нормальних або майже нормальних рівнях. Деякі дослідники призначають паралельно азатіоприн по 1-1,5 мг / кг перорально 1 раз в сугкі; інші додають азатіоприн тільки в тому випадку, якщо низька доза преднізолону не підтримує супрессию. Більшість пацієнтів потребують тривалої нізкодозних терапії. Трансплантація печінки показана тільки у фінальній стадії захворювання.

Лікування хронічного гепатиту В

Лікування показано у НВеАg-позитивних пацієнтів з підвищеним рівнем амінотрансфераз. Терапія направлена на елімінацію ДНК HBV і конверсію пацієнта від НВеАg до анти-НВе; зникнення з сироватки HBsAg спостерігається приблизно у 10% пацієнтів. Для лікування використовують інтерферон (IFN, зазвичай IFN-a 2b) або ламівудин.

Інтерферон вводять підшкірно в дозі 5 мільйонів ME щодня або по 10 мільйонів ME підшкірно 3 рази на тиждень протягом 4 місяців. Приблизно у 40% пацієнтів цей режим елімінує ДНК HBV і викликає сероконверсію до анти-НВе; передвісником позитивного ефекту зазвичай є тимчасове підвищення рівнів амінотрансфераз. Інтерферон застосовується у вигляді ін'єкцій і часто погано переноситься. Перші 1-2 дози викликають грипоподібнийсиндром. Пізніше інтерферон може викликати втому, нездужання, депресію, супрессию кісткового мозку і, в окремих випадках, бактеріальні інфекції або аутоімунні порушення. У пацієнтів з прогресуючим цирозом печінки інтерферон може прискорити розвиток печінкової недостатності, тому ЦП є протипоказанням до його застосування. Інші протипоказання включають ниркову недостатність, імуносупресію, трансплантацію органу, цитопенії і токсикоманію. Пацієнти з інфекцією HBV і супутньою інфекцією вірусу гепатиту D зазвичай погано піддаються терапії. На відміну від хронічного гепатиту С, при хронічному гепатиті В використання пегілірованого інтерферону не було достатньо вивчене, але перші повідомлення здаються обнадійливими.

В якості альтернативи призначається ламивудин по 100 мг перорально 1 раз на добу. Хоча ламивудин, на відміну від інтерферону, має трохи небажаних ефектів, але в той же час вимагає тривалої терапії, часто протягом багатьох років. Ламівудин зменшує рівень ДНК HBV і рівні амінотрансфераз майже у всіх пацієнтів, але після припинення прийому препарату рецидив настає до сероконверсії з НВеАg до анти-НВеg. Сероконверсія настає приблизно у 15-20% пацієнтів після одного року лікування, цей показник збільшується приблизно до 40% після 3 років. Розвиток резистентності до препарату є частим явищем при тривалому лікуванні. На відміну від інтерферону, ламівудин можна призначати пацієнтам з прогресуючим цирозом печінки при інфекції HBV, так як він не провокує розвиток печінкової недостатності. Комбінація інтерферону і ламівудину виявляється не більш успішною, ніж терапія тільки одним препаратом.

Адефовір (приймається перорально), ймовірно, стане стандартним препаратом для лікування хронічного гепатиту В, але необхідні подальші дослідження. Це в цілому безпечний препарат, резистентність розвивається рідко.

Трансплантацію печінки потрібно розглядати тільки у фінальній стадії захворювання печінки, викликаного HBV, але інфекція агресивно атакує трансплантат і прогноз менш сприятливий, ніж при трансплантації печінки, виконаної за іншими показниками. Тривала терапія ламівудином після трансплантації покращує результат.

Лікування хронічного гепатиту С

При хронічному гепатиті С лікування показано в тому випадку, якщо рівні амінотрансфераз підвищені, а результати біопсії демонструють активний запальний процес з розвитком фіброзу. Терапія направлена на елімінацію РНК HCV (стійкий відповідь), яка супроводжується постійної нормалізацією рівня амінотрансфераз і припиненням гістологічного прогресування процесу.

Комбіноване лікування пегільованим інтерфероном-плюс рибавірин дає кращі результати. Введення пегілірованого інтерферону 2Ь в дозі 1,5 мкг / кг підшкірно 1 раз в тиждень і пегілірованого інтерферону-2а в дозі 180 мкг підшкірно 1 раз в тиждень дає зіставні результати. Рибавірин зазвичай призначається в дозі 500-600 мг перорально 2 рази на добу, хоча дози 400 мг 2 рази на добу може бути досить при генотипах вірусу 2 і 3.

Генотип HCV і вірусне навантаження визначаються перед початком лікування, так як від цього залежить режим лікування. Генотип 1 зустрічається найчастіше і щодо резистентний до терапії. Комбінована терапія призначається на 1 рік; стійкий відповідь спостерігається приблизно у 45-50% пацієнтів. Результати більш сприятливі у пацієнтів на ранній стадії захворювання і менш сприятливі при вже розвиненому цирозі печінки. Вірусне навантаження HCV повинна бути визначена через 3 місяці; якщо рівень РНК не зменшується до цього часу, по крайней мере, на 2 log порівняно з вихідною, лікування припиняється.

Менш часто зустрічаються генотипи 2 і 3 легше піддаються лікуванню. Комбінована терапія потрібна тільки на 6 місяців і викликає повний стійкий відповідь приблизно у 75% пацієнтів. Більш тривале лікування не покращує результати.

При застосуванні пегілірованого інтерферону виникають такі ж небажані ефекти, як і при застосуванні стандартного інтерферону, але вони можуть бути дещо менш важкими. У деяких пацієнтів з важкими небажаними явищами лікування повинно бути припинено. Препарат слід призначати з обережністю і взагалі не призначати пацієнтам з наркозалежністю або великими психічними розладами. Рибавірин зазвичай добре переноситься, але часто викликає гемолітична анемія; дозування повинна бути зменшена, якщо гемоглобін знижується до рівня менше 10 г / дл. Рибавірин є тератогенним препаратом і для чоловіків, і для жінок; протягом усього періоду лікування і ще 6 місяців після завершення лікування пацієнти повинні застосовувати надійні засоби контрацепції. Пацієнтам з непереносимістю рибавірину слід призначати пегілірований інтерферон, але монотерапія інтерфероном не так ефективна, як комбіноване лікування. Монотерапія рибавірином не дає ніякого ефекту.

У більшості центрів трансплантації для дорослих пацієнтів найчастішим показанням до проведення трансплантації печінки є прогресуючий цироз печінки в результаті інфекції HCV. Хоча інфекція HCV рецидивує і в трансплантаті, протягом інфекції зазвичай затяжне і довгострокова виживаність відносно висока.

Прогноз хронічного гепатиту

Прогноз є дуже варіабельний. Хронічний гепатит, викликаний лікарськими препаратами, часто дозволяється повністю після припинення прийому препарату. Без лікування випадки, викликані інфекцією HBV, можуть вирішуватися (рідко), прогресувати швидко або повільно протягом десятиліття з трансформацією в цироз печінки. Дозвіл процесу часто починається з транзиторного обважнення захворювання і призводить до сероконверсії НВеАg на анти-НВе. При супутньої інфекції HDV виникає найважча форма хронічного гепатиту В; без лікування цироз печінки розвивається у 70% пацієнтів. Нелікований хронічний гепатит С призводить до розвитку цирозу печінки у 20-30% пацієнтів, хоча цей процес може тривати десятиліттями. Хронічний аутоімунний гепатит зазвичай піддається терапії, але іноді веде до прогресуючого фіброзу і нерідко до цирозу печінки.

Хронічний гепатит В збільшує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми; ризик також збільшується при хронічному гепатиті С, але тільки в разі розвитку цирозу печінки.