Малярія

Малярія (англ. malaria; фр. paludisme) — гостре антропонозне трансмісивне протозойне захворювання з трансмісивним механізмом зараження, що характеризується вираженими симптомами інтоксикації, циклічним перебігом з чергуванням нападів лихоманки та періодів апірексії, збільшенням селезінки та печінки, розвитком гемолітичної анемії з прогресуючим перебігом та рецидивами захворювання.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епідеміологія

Джерелом інфекційного агента є хвора людина або паразитоносій, кров якого містить гаметоцити. Малярія – це трансмісивна інфекція, що передається через укус комара. Гаметоцити P. vivax, P. ovale та P. malariae виявляються в крові в перші дні захворювання; їх кількість збільшується після кількох циклів еритроцитарної шизогонії. При інфікуванні P. falciparum людина стає джерелом інфекції через 10-12 днів після початку паразитемії та може залишатися ним протягом 2 місяців і більше.

При малярії можливі різні механізми передачі інфекції:

Механізм передачі (укус комара)

Цей механізм є основним, що забезпечує існування плазмодіїв як біологічного виду. Джерелом інфекції є людина (хвора на малярію або паразитоносій), у крові якої є зрілі гаметоцити (чоловічі та жіночі статеві клітини паразита). Переносниками малярії є лише самки комарів роду Anopheles.

У шлунку комара, куди разом з кров’ю потрапляють чоловічі та жіночі гаметоцити всередині еритроцитів, відбувається їх подальше дозрівання (після лізису еритроцитів), злиття та багаторазовий поділ з утворенням спорозоїтів, які накопичуються в слинних залозах комара. Безстатеві форми паразита (трофозоїти, шизонти), потрапивши в шлунок комара, гинуть.

Таким чином, в організмі людини відбувається безстатевий шлях розвитку паразита (шизогонія) з утворенням та накопиченням гаметоцитів, а в організмі комара — статевий шлях (спорогонія) — злиття чоловічих та жіночих гаметоцитів з їх подальшим розвитком та утворенням спорозоїтів.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Механізм вертикальної передачі

Вертикальний механізм передачі (від матері до плода) або від матері до новонародженого (під час пологів – парентеральний механізм). При вертикальній передачі плід рідко інфікується через плаценту. Частіше зараження відбувається під час пологів, коли певна кількість материнської крові потрапляє в кров новонародженого, в еритроцитах якої знаходяться безстатеві форми паразита.

Парентеральний механізм передачі

Парентеральний механізм зараження призводить до розвитку так званої шизонтної малярії. Вона реалізується під час переливання крові або, рідше, при порушеннях асептики під час ін'єкцій (наприклад, у наркоманів, які використовують один і той самий шприц). У разі зараження під час переливання крові джерелом інфекції є донор-паразитоносій, часто з сублатентною паразитемією (кількість паразитів менше п'яти в одному мкл крові). Тому в регіонах світу, ендемічних щодо малярії, необхідно використовувати, поряд з паразитологічними методами (виявлення паразита в товстих крапельних препаратах та мазках крові), серологічні (імунологічні) методи лабораторної діагностики малярії (RNIF, ІФА тощо) для контролю донорської крові. Враховуючи, що при парентеральному зараженні зазвичай вноситься лише кілька паразитів (особливо при ін'єкціях), інкубаційний період може бути подовжений до 3 місяців (при масивному зараженні інкубаційний період, навпаки, може бути дуже коротким - кілька днів), що важливо знати при діагностиці малярії у пацієнтів, які перенесли операцію, та наркоманів.

Умови поширення малярії

Для поширення малярії в певному регіоні (країні, території, районі) необхідні такі умови:

1. Джерело інфекції (хворий на малярію або паразитоносій).
2. Наявність ефективного переносника (комарі роду Anopheles). Схильність до малярійних паразитів є основною якістю конкретного виду комарів роду Anopheles. Чисельність комарів роду Anopheles серед популяцій інших видів не така висока, як немалярійних комарів, і вони рідко серйозно турбують своїми укусами. Однак навіть невеликі види за інших сприятливих обставин (близькість місць розмноження комарів до людських осель) можуть відігравати досить серйозну роль. Понад 70 видів комарів роду Anopheles (з понад 200 відомих видів) можуть служити ефективними переносниками малярії.
3. Сприятливі кліматичні умови: середньодобова температура повітря вище 16 °C та наявність місць розмноження комарів: водойми, водосховища, іригаційні споруди тощо. Мінімальна середньодобова температура повітря, необхідна для розвитку в організмі комара Pl. vivax, становить 16 °C, для Pl. falciparum - 18 °C, при нижчій температурі спорогонія не відбувається. Тривалість спорогонії тим коротша, чим вища температура (до певного рівня, оскільки середньодобова температура 30 °C і вище є несприятливою для спорогонії). При оптимальній середньодобовій температурі (25-26 °C) спорогонія у Pl. vivax триває 8-9 днів, у Pl. falciparum - 10-11 днів.

Весь ареал поширення малярії на земній кулі (між 45° пн. ш. та 40° пд. ш. до 64° пн. ш. та 45° пд. ш. у різні роки) зайнятий малярією vivax. Ареали малярії falciparum та malariae malariae дещо менші через вищу температуру, необхідну для ефективної спорогонії; ареал овальної малярії розташований у двох регіонах, які територіально не пов'язані між собою: тропічна Африка та держави західної частини Тихого океану (Індонезія, В'єтнам, Філіппіни, Нова Гвінея тощо). У гірських країнах осередки малярії можуть утворюватися на висотах до 1000 м у помірному кліматичному поясі та до 1500-2500 м у субтропічному та тропічному поясі, причому на великих висотах (1000-1500 м і вище) зустрічаються осередки лише малярії vivax.

Малярія характеризується вираженою сезонністю. У помірному та субтропічному кліматі сезон малярії поділяється на періоди ефективного зараження комаром, передачі інфекції та масових проявів захворювання. Початок періоду ефективного зараження комаром (за наявності джерела інфекції - хворих, паразитоносіїв) збігається з моментом стабільного підвищення середньодобової температури до 16 °C. Початок періоду передачі пов'язаний із завершенням спорогонії в організмі комара, що залежить від конкретних середньодобових температур даного року. У Московській області період передачі малярії vivax може досягати 1,5-2 місяців і більше, до перших осінніх заморозків. Межі періоду масових проявів менш чіткі. В осередках, де передається лише триденна малярія, масова захворюваність може розпочатися задовго до початку періоду передачі. Спостережувані випадки є первинними проявами малярії vivax з тривалим інкубаційним періодом (3-10 місяців), зумовленими інфікуванням у попередньому сезоні та збереженням гіпнозоїтів у печінці (без первинних проявів з коротким інкубаційним періодом), а також віддаленими екзоеритроцитарними рецидивами (після серії нападів малярії з коротким інкубаційним періодом у попередньому сезоні, без адекватної протирецидивної терапії).

Схильність до малярії є універсальною. Результат інфекції після потрапляння збудника в кровотік та клінічний перебіг захворювання визначаються індивідуальним імунологічним статусом, активністю неспецифічних вроджених факторів резистентності, інтенсивністю постінфекційного імунітету, а для новонароджених – рівнем специфічних антитіл класу G, отриманих від матері. Винятком є корінне населення Західної Африки та Нової Гвінеї, яке здебільшого має імунітет до інфекції Pl. vivax, що пов'язано з генетично зумовленою відсутністю еритроцитарних ізоантигенів групи Даффі, які діють як рецептори для мерозоїтів Pl. vivax. Відповідно, в цьому регіоні випадки інфекції малярією vivax спостерігаються значно рідше, ніж в інших регіонах тропічної Африки.

Люди, які є носіями аномального гемоглобіну (таласемія, серповидноклітинна анемія, гемоглобін E, C тощо), з порушеннями будови цитоскелету еритроцитів (спадковий сфероцитоз, південно-східний овалоцитоз, спадковий еліптоцитоз) або мають дефіцит ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів, мають відносну стійкість до інфекції всіма видами плазмодіїв. У разі зараження малярією вони хворіють легко, кількість паразитів у крові залишається на відносно низькому рівні, а випадки злоякісного перебігу (церебральна малярія - falciparum) практично відсутні. З іншого боку, люди з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази мають ризик розвитку гострого гемолізу при застосуванні ряду протималярійних препаратів (примахін, хінін тощо). Механізми природної стійкості до різних видів малярії досі значною мірою незрозумілі та продовжують вивчатися.

Новонароджені також мають певну стійкість до інфекції всіма формами малярії. Це пов'язано з:

1. наявність пасивного імунітету, зумовленого антитілами класу G, отриманими новонародженим від гіперімунній матері (у районах з високим рівнем захворюваності на малярію);
2. підтримка специфічного імунітету після народження завдяки антитілам класу А, отриманим новонародженим з грудним молоком;
3. наявність фетального гемоглобіну у новонародженого, який мало корисний для годування малярійного паразита.

Після перших трьох-шести місяців життя у новонароджених значно підвищується ризик розвитку важких, злоякісних форм малярії, спричиненої фальципарумом (зміна еритроцитів, що містять фетальний гемоглобін, на еритроцити, що містять нормальний гемоглобін; перехід на змішане вигодовування – прийом параамінобензойної кислоти, необхідної для розвитку паразита, яка відсутня в молоці матері).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Імунітет при малярії

Імунітет до малярії нестерильний, видо- та штамоспецифічний, нестабільний та короткочасний. Для підтримки захисного рівня антитіл необхідна постійна антигенна стимуляція у вигляді повторних малярійних інфекцій. Імунітет до Pl. malariae та Pl. vivax встановлюється раніше та підтримується довше, ніж до Pl. falciparum. Протималярійний імунітет включає клітинні та гуморальні реакції. Імунні процеси, що стимулюють синтез антитіл, починаються з фагоцитозу малярійних паразитів макрофагами. Це проявляється гіперплазією гістіофагоцитарної системи селезінки, печінки та кісткового мозку.

Поширеність малярії

З чотирьох видів збудників малярії людини P. vivax є найпоширенішим у світі. У субтропіках і тропіках у генофонді популяції P. vivax переважають спорозоїти. Вони викликають захворювання після короткої інкубації (10-21 день). На Африканському континенті P. vivax постійно зустрічається в країнах Східної Африки серед арабів, індійців, ефіопів та європейців. У країнах Західної Африки, яка населена переважно представниками негроїдної раси, P. vivax не зустрічається, що пояснюється генетично зумовленим вродженим імунітетом африканських чорношкірих до P. vivax [еритроцити не мають рецептора до мерозоїтів P. vivax - ізоантигенів Даффі (Fy ^d або Fy ^b )]. Ареал P. ovale невеликий і складається з двох частин. Основна, африканська частина займає тропічну Африку від Гамбії на півночі до Конго на півдні континенту. Друга частина ареалу - це країни західної частини Тихого океану та Південно-Східної Азії. Географічний ареал тропічної малярії сягає 40° північної широти та 20° південної широти. P. falciparum спричиняє до 50% випадків малярії у світі. Чотириденна малярія наразі зустрічається в Африці, деяких районах Центральної та Південної Америки, а також у Карибському басейні та Південно-Східній Азії.

Більшість людей схильні до малярії. Винятком є корінне населення Західної Африки. Гіперендемічні райони тропічної Африки, де переважає P. falciparum, характеризуються відносно стабільною імунною структурою корінного населення:

• Діти до 6 місяців не хворіють завдяки пасивному імунітету, отриманому від матері:
• Більшість дітей віком від 6 до 24 місяців інфіковані P. falciparum; пасивний імунітет згас, активний імунітет ще не розвинувся; ця група має найвищу смертність від малярії:
• У дітей старше 2 років P. falciparum виявляється рідше, перебіг малярії пом'якшується в результаті набутого імунітету, а інтенсивність паразитемії зменшується з віком:
• У дорослих P. falciparum виявляється рідко через високу імунну напругу; при інфікуванні клінічні прояви відсутні.

Тропічну малярію також легко переносять носії аномального гемоглобіну S (серповидноклітинна анемія) та люди з деякими іншими генетично зумовленими аномаліями гемоглобіну та ферментів еритроцитів (дефіцит Г-6-ФДГ).

Історія дослідження малярії

Вивчення малярії (однієї з найдавніших хвороб людини) нерозривно пов'язане з історією людської цивілізації. Вважається, що малярія почала поширюватися на Землі (з африканського регіону Середземномор'я) близько 10 000 років тому завдяки інтенсивному розвитку сільського господарства, торгівлі та освоєнню нових земель. У давньоєгипетських папірусах, давньокитайській літературі та канонах класичної давньоіндійської медицини (Аюрведи) до наших днів збереглися описи клінічної картини та епідемій малярії; навіть тоді висувалися припущення про можливий зв'язок між розвитком хвороби та укусами комарів. Пізніше (V-VI століття до н. е.) давньогрецькі лікарі: Гіппократ, Герадот, Емпедокл детально описали клінічну картину малярії. Гіппократу належить заслуга у виокремленні малярії з групи гарячкових захворювань: він запропонував виділити 3 форми захворювання: «щоденну» (щоденні напади), «третю» (напади через день) та «четвертинну» (напади кожні 2 дні).

Початок ери наукових відкриттів у вивченні малярії пов'язують з 1640 роком, коли іспанський лікар і конкістадор Хуан дель Вего вперше застосував настій кори хінного дерева для лікування хворих на малярію, який раніше використовували індіанці Перу та Еквадору як жарознижувальний засіб. Заслуга в назві хвороби «малярія» (італ. «mal aria» — погане повітря) належить італійцеві Ланчізі (1717), який пов'язав зараження людей малярією через «отруйні» пари з боліт. У 1880 році французький лікар А. Лаверан, працюючи в Алжирі, детально описав морфологію збудника малярії. У 1897 році англійський військовий лікар Рональд Росс в Індії встановив механізм передачі малярії.

Наразі малярія є однією з найсерйозніших проблем охорони здоров'я для понад 100 країн Африки, Азії та Південної Америки, близько половини населення світу живе в групі ризику зараження малярією. Майже у всіх країнах Європи та Північної Америки щорічно реєструються сотні завезених випадків малярії серед людей, що прибувають з регіонів, де вона поширена, зростає кількість випадків так званої аеропортової малярії. За даними ВООЗ, щороку у світі на малярію захворює 200-250 мільйонів людей, щонайменше 80% усіх випадків малярії реєструється в африканських країнах, розташованих на південь від Сахари. Щороку від малярії помирає від 1 до 2 мільйонів людей, переважно діти віком до 5 років. Соціально-економічні втрати лише в Африці оцінюються в 2 мільярди доларів США на рік. З 1998 року під егідою ВООЗ, Світового банку та ЮНІСЕФ реалізується науково-практична програма (Ініціатива щодо скорочення поширення малярії) з боротьби з малярією (переважно в країнах, що розвиваються). Програма розрахована на період до 2010-2015 років. Розробки зі створення ефективної протималярійної вакцини активно ведуться, але для цього знадобиться ще щонайменше 10-15 років. Пошук, розробка та вдосконалення препаратів для лікування малярії є однією з пріоритетних програм ВООЗ, різних фармацевтичних компаній та дослідницьких інститутів по всьому світу. В останні роки в Росії спостерігається зростання імпортних випадків малярії в результаті посилення міграції та інтенсивного розвитку міжнародного туризму.

Причини малярії

Назва хвороби «малярія» насправді узагальнює чотири окремі протозойні захворювання, спричинені відповідно чотирма типами патогенів.

Малярію спричиняють паразити, що належать до типу Protozoa, класу Sporozoa, родини Plasmodiidae, роду Plasmodium. У людини паразитують чотири типи збудника: P. vivax викликає триденну малярію, P. malariae — чотириденну малярію, P. falciparum — тропічну малярію; P. ovale — триденну овальну малярію.

Збудники малярії

Збудник	Форма малярії (згідно з МКХ-10)
Плазмодій (Laverania) falciparum	Малярія, викликана Plasmodium falciparum (falciparum malaria)
Плазмодій (Plasmodium) vivax	Малярія, спричинена Plasmodium vivax (malaria-vivax)
Плазмодій (Plasmodium) ovale	Малярія, спричинена Plasmodium ovale (malaria-ovale)
Плазмодій (Plasmodium) malariae	Малярія, викликана Plasmodium malariae (malaria-malariae)

У більшості вітчизняних видань (підручників, посібників, довідників) збережено попередні назви форм малярії: тропічна малярія (malaria-falciparum), триденна малярія (malaria-vivax), овальна малярія (malaria-ovale) та чотириденна малярія (malaria-malariae).

Кожна з чотирьох форм малярії характеризується своїми клінічними, патогенетичними та епідеміологічними особливостями. Найважливіше місце займає малярія, що викликається фальципарумом, на частку якої припадає 80-90% усіх випадків малярії у світі, збудник якої належить до особливого підроду (Laverania). Тільки малярія, що викликає фальципарум, може протікати злоякісно, призводячи до летального результату.

Протягом свого життєвого циклу збудники малярії проходять наступний цикл розвитку зі зміною господарів:

• безстатевий розвиток (шизогонія) відбувається в організмі проміжного господаря – людини;
• Статевий розвиток (спорогонія) відбувається в тілі остаточного господаря – самки комара роду Anopheles.

Спорозоїти потрапляють в організм людини через укус інфікованого малярійного комара. Після потрапляння в кров спорозоїти проникають у гепатоцити із синусоїдальних судин печінки за 15-45 хвилин і починають екзоеритроцитарний цикл (тканинну шизогонію). Вибірковість і швидкість інвазії зумовлені наявністю специфічних рецепторів на мембранах гепатоцитів. Паразити збільшуються в розмірах, багаторазово діляться та утворюють безліч дрібних мононуклеарних утворень – мерозоїтів. Мінімальна тривалість екзоеритроцитарного циклу становить 5-7 днів для P. falciparum, 6-8 днів для P. vivax, 9 днів для P. ovale та 14-16 днів для P. malariae. Потім мерозоїти залишають гепатоцити в кров і проникають в еритроцити, де відбувається еритроцитарна шизогонія. Триденна та овальна малярія характеризуються особливим типом екзоеритроцитарного розвитку: всі паразити або деякі з них здатні тривалий час (7-14 місяців і більше) перебувати в гепатоцитах у «сплячому» стані (гіпнозоїти), і лише після цього періоду починають трансформуватися в мерозоїти, здатні інфікувати еритроцити. Таким чином, це визначає можливість тривалої інкубації та виникнення віддалених рецидивів до 3 років.

Еритроцитарна шизогонія супроводжується циклічним розвитком та багаторазовим поділом паразитів, при цьому малярійні плазмодії проходять такі стадії: молодий трофозоїт (має кільцеподібну форму); трофозоїт, що розвивається; зрілий трофозоїт (має велике ядро): шизонт, що розвивається; зрілий шизонт. Після завершення процесу шизогонії еритроцит руйнується. Вільні мерозоїти активно проникають у нові еритроцити, але більшість із них гине від впливу захисних імунних механізмів хазяїна. Тривалість еритроцитарної шизогонії становить 48 годин у P. vivax, P. ovale, P. falciparum та 72 години у P. malariae. Протягом еритроцитарного циклу деякі мерозоїти перетворюються на статеві форми – жіночі (макрогаметоцити) або чоловічі (мікрогаметоцити).

Гаметоцити потрапляють в організм комара-переносія, коли він харчується кров'ю хворого на малярію або паразитоносія, що містить зрілі гаметоцити. У шлунку комара через 9-12 хвилин чоловічий гаметоцит викидає вісім тонких рухомих джгутиків. Вільні джгутики (мікрогамети) проникають у жіночу клітину (макрогамету); після злиття ядер утворюється зигота - кругла запліднена клітина. Потім послідовно розвиваються оокінети, ооцисти зі спорозоїтами, їх дозрівання відбувається в слинних залозах комара. За оптимальної температури навколишнього повітря (25 °C) спорогонія триває 10 днів у P. vivax, 12 днів у P. falciparum, 16 днів у P. malariae та P. ovale; за температури повітря нижче 15 °C спорозоїти не розвиваються.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Патогенез

Усі симптоми малярії зумовлені еритроцитарною шизогонією – ростом і розмноженням безстатевих еритроцитарних форм паразита в крові. Тканинна шизогонія клінічно не проявляється.

Малярійний напад пов'язаний із завершенням еритроцитарної шизогонії, масовим розпадом еритроцитів та потраплянням у кров великої кількості мерозоїтів – продуктів життєдіяльності паразитів з пірогенними та токсичними властивостями, що провокують розвиток гарячкової реакції. Через циклічний характер еритроцитарної шизогонії гарячкові напади повторюються кожні 48 годин при триденній, овально- та тропічній малярії та кожні 72 години при чотириденній. При зараженні людини в організм потрапляє гетерогенна популяція малярійних паразитів, і шизогонія в початковому періоді виникає асинхронно, через що тип лихоманки може бути нерегулярним. У міру розвитку імунних реакцій здатність паразитувати в еритроцитах зберігається в одному основному поколінні плазмодіїв, що визначає характерний для цього виду ритм лихоманки. Тільки при тропічній малярії може бути кілька (2-3) основних поколінь плазмодіїв, тому лихоманка часто буває нерегулярною.

Анемія, характерна для малярії, є наслідком руйнування еритроцитів паразитами, що знаходяться в них. Відомо, що P. vivax та P. ovale проникають переважно в молоді еритроцити, P. malariae – у зрілі. P. falciparum інфікує еритроцити різного ступеня зрілості, що сприяє їх більш значному пошкодженню та гемолізу, тому при тропічній малярії гемоліз відіграє провідну роль у генезі анемії. Додатковими факторами гемолізу еритроцитів є також аутоімунні механізми, що пошкоджують неінфіковані еритроцити. Гіперплазія ретикулоендотеліальних елементів селезінки, що розвивається при малярії, пригнічує кровотворення, що посилює анемію та тромбоцитопенію.

Збільшення печінки та селезінки спочатку викликається застійними явищами в органах, але незабаром у них виникає лімфоїдна та ретикулоендотеліальна гіперплазія. В результаті гемолізу еритроцитів, а також пошкодження гепатоцитів розвивається жовтяниця. Зниження всмоктування вуглеводів та пригнічення глюконеогенезу в печінці викликає гіпоглікемію. Активація анаеробного гліколізу призводить до накопичення лактату в крові, спинномозковій рідині та виникнення лактацидозу, що є однією з причин тяжкої тропічної малярії.

При тропічній малярії змінюються властивості еритроцитів, що призводить до порушення мікроциркуляції (цитоадгезія, секвестрація, розетка). Цитоадгезія – це адгезія інфікованих еритроцитів до ендотеліальних клітин, причина секвестрації в капілярах та посткапілярних венулах. Основна роль у цитоадгезії відіграється специфічним білкам-лігандам (їх експресія на поверхні еритроцитів індукується паразитом) та рецепторам, розташованим на зовнішній поверхні ендотеліальних клітин. Оклюзія кровоносних судин викликає ішемію уражених органів. На мембранах еритроцитів з'являються виступи (бугорки), які контактують з псевдоподіями, що утворюються на ендотеліальних клітинах. Деякі різновиди P. falciparum викликають адгезію здорових еритроцитів до інфікованих, в результаті чого утворюються «розетки». Еритроцити стають жорсткими, що погіршує реологічні властивості крові та посилює порушення мікроциркуляції. Важливим ушкоджувальним фактором є гіпоксія, спричинена недостатньою киснево-транспортною функцією інфікованих еритроцитів. Тканина мозку найменш стійка до гіпоксії, що сприяє розвитку церебральної малярії. Виникають порушення в системі згортання крові: при тяжкій тропічній малярії спостерігаються ознаки ДВЗ-синдрому, тромбоцитопенії та гіпофібриногенемії. Певна роль у патогенезі тропічної малярії відводиться генералізованій неспецифічній запальній реакції. Ураження судин викликається переважно дією медіаторів запалення. Найбільш активними є продукти перекисного окислення ліпідів та протеази, що секретуються гранулоцитами. У патогенезі тяжкої малярії значна увага приділяється цитокінам, зокрема ФНП та ІЛ (ІЛ-2 та ІЛ-6). Найбільш характерні зміни при тяжкій тропічній малярії відбуваються в головному мозку, де спостерігаються набряк, набряк речовини мозку, периваскулярні та перигангліонарні розростання нейроглії (гранульоми Дюрка). Капіляри блокуються інвазованими еритроцитами та паразитами; спостерігається великий гемостаз. Розвивається периваскулярний набряк з крововиливами та вогнищевим некрозом. На основі патологічної картини можна зробити висновок, що у випадках малярійної коми розвивається специфічний менінгоенцефаліт.

Малярійна інфекція може порушити імунну відповідь хазяїна, що запускає каскад імунопатологічних реакцій. Фіксація імуноглобулінів та комплементу на базальних мембранах клубочків викликає гостру нефропатію. Нефротичний синдром, який розвивається у пацієнтів з чотириденною малярією, класифікується як імунокомплексна гломерулопатія.

Життєвий цикл усіх збудників малярії

Життєвий цикл усіх збудників малярії включає двох господарів: людину (шизогонія – цикл нестатевого розвитку) та комарів роду Anopheles (спорогонія – цикл статевого розвитку).

Традиційно в циклі шизогонії всіх видів малярійних паразитів виділяють три стадії: екзоеритроцитарну шизогонію (ЕЕШ), еритроцитарну шизогонію (ЕСШ) та гаметоцитогонію. Крім того, в життєвих циклах Pl. vivax та Pl. ovale виділяють окрему стадію - гібернацію - через можливе потрапляння в організм людини під час укусу комара морфологічно неоднорідної групи спорозоїтів (тахіспорозоїтів і брадиспорозоїтів або лише брадиспорозоїтів). У цих випадках брадиспорозоїти (гіпнозоїти) тривалий час зберігаються в гепатоцитах у неактивному стані до настання ЕЕС.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Екзоеритроцитарна шизогонія

Спорозоїти, введені в організм людини зі слиною комара, дуже швидко (протягом 15-30 хвилин) потрапляють з кровотоком у печінку, де активно проникають у гепатоцити, не пошкоджуючи їх. Спорозоїти Pl. falciparum, Pl. malariae та тахіспорозоїти Pl. vivax та Pl. ovale негайно починають ЕЕС з утворенням великої кількості екзоеритроцитарних мерозоїтів (до 40 000 з одного спорозоїта при малярії falciparum). Гепатоцити руйнуються, і мерозоїти знову потрапляють у кров з подальшим швидким (протягом 15-30 хвилин) проникненням в еритроцити. Тривалість ЕЕС при малярії falciparum зазвичай становить 6 днів, при малярії vivax - 8 днів, при малярії ovafe - 9 днів, при малярійній малярії - 15 днів.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Стадія спокою

При малярії vivax та овальній малярії брадиспорозоїти, що проникли в гепатоцити, трансформуються в неактивні форми - гіпнозоїти, які можуть залишатися без поділу протягом кількох місяців або навіть років до подальшої реактивації (поділу та утворення мерозоїтів). Таким чином, гіпнозоїти пов'язані з тривалою інкубацією (до 3-10 місяців і більше) та розвитком віддалених екзоеритроцитарних рецидивів, які характерні лише для цих форм малярії.

Шизогонія еритроцитів

Після впровадження мерозоїтів в еритроцити малярійні паразити багаторазово (циклічно) послідовно проходять стадії: трофозоїта (живиться, одноядерна клітина), шизонта (ділиться багатоядерна клітина) та морули (утворені паразити, розташовані всередині еритроцита). Згодом, після руйнування еритроцитів, мерозоїти потрапляють у плазму крові. Найбільша кількість дочірніх мерозоїтів утворюється при тропічній малярії – до 40 в одному еритроциті. Стадія ЕС триває суворо визначений час: 48 годин для малярії falciparum, малярії vivax, малярії ovale та 72 години для малярійних.

Особливості еритроцитарного шизогонічного циклу та основні патогенетичні механізми розвитку важких та ускладнених форм фальципарумної малярії:

• накопичення (секвестрація) інвазованих еритроцитів, що містять дорослі трофозоїти (зі стадії амебоїдного трофозоїта), шизонти в судинах внутрішніх органів, насамперед головного мозку, а також нирок, печінки, кишечника, кісткового мозку, плаценти тощо;
• формування так званих розеток, що складаються з інфікованих та неінфікованих еритроцитів;
• розвиток порушень мікроциркуляції, гіпоксії тканин, метаболічного ацидозу (значне накопичення молочної кислоти);
• активація МФС (перш за все, імунної відповіді Th-1) зі збільшенням синтезу фактора некрозу пухлини-a, γ-інтерферону, інтерлейкіну-1 та інших цитокінів, що пошкоджують судинний ендотелій та викликають адгезію еритроцитів до ендотелію кровоносних судин.

В останні роки розглядається особлива роль підвищеного синтезу оксиду азоту (NO) ендотеліальними клітинами судин головного мозку у розвитку церебральної форми малярії, спричиненої фальципарумом.

Важливим патофізіологічним механізмом у розвитку важких форм фальципарної малярії, порівняно з іншими формами малярії, є гіпоглікемія, яка посилює мікроциркуляторні та метаболічні порушення (метаболічний ацидоз) у пацієнтів, особливо у дітей та вагітних жінок. У розвитку гіпоглікемії при фальципарній малярії виділяють три основні фактори: зниження глюкогенезу в печінці, утилізація глюкози паразитами та стимуляція секреції інсуліну. Водночас гіпоглікемія може бути наслідком гіперінсулінемії, що розвивається після введення хініну для купірування нападів фальципарної малярії.

Внаслідок тривалої персистенції паразита (без адекватної терапії) при малярії-інфекції може розвинутися нефротичний синдром в результаті імунного механізму (відкладення імунних комплексів, що містять антигени паразита, на базальній мембрані ниркових клубочків).

Слід зазначити, що основні клінічні прояви всіх форм малярії (інтоксикація, збільшення печінки та селезінки, анемія) пов'язані зі стадією еритроцитарної шизогонії (багаторазового безстатевого розмноження паразитів в еритроцитах), і чим вищий вміст паразитів в 1 мкл крові пацієнта, що визначається за допомогою мікроскопії товстої плівки крові, тим зазвичай важче протікає малярія. Тому в лабораторній діагностиці малярії важливо не тільки встановити тип малярійного плазмодія, але й визначити рівень паразитемії. За максимальним рівнем паразитемії форми малярії розподіляються в порядку спадання: малярія falciparum (до 100 тис. у мкл і більше), малярія vivax (до 20 тис. у мкл, рідше більше), овальна малярія та маларійна малярія (до 10-15 тис. у мкл). При малярії, спричиненій фальципарумом, що протікає з високим рівнем паразитемії (100 тис. на мкл і вище), ризик розвитку важких, смертельних ускладнень значно зростає, що визначає тактику інтенсивної (парентеральної) протималярійної терапії.

Виникнення фебрильних пароксизмів при малярії зумовлене гемолізом еритроцитів, виходом мерозоїтів у плазму, руйнуванням частини з них (інша частина мерозоїтів знову впроваджується в еритроцити), активацією МФС та посиленням синтезу інтерлейкіну-1, -6, фактора некрозу пухлини а та інших ендогенних пірогенів (запальних цитокінів), що впливають на центр терморегуляції гіпоталамуса.

За наявності в крові одного покоління плазмодіїв з перших днів захворювання виникають регулярно чергуючі пароксизми. Часто при малярії falciparum та vivax (у гіперендемічних регіонах з інтенсивним передаванням малярії) у неімунніх осіб виникає початкова (стартова) лихоманка, пов'язана з розвитком в еритроцитах хворих одразу кількох поколінь збудників з різними термінами закінчення циклу розвитку, що призводить до нашарування нападів, згладжування періоду апірексії та спотворення типового пароксизму.

У міру розвитку захворювання специфічні та неспецифічні фактори захисту посилюються (до кінця 1-2-го тижня), частина поколінь гине, а одне (два) провідні покоління паразитів залишаються з розвитком типових пароксизмів через день (або щодня).

Збільшення печінки та селезінки при всіх формах малярії пов'язане зі значним їх кровонаповненням, набряком та гіперплазією метастатичного з'єднання.

Малярія, як правило, завжди призводить до гемолітичної гіпохромної анемії, в патогенезі якої значення має ряд факторів:

• внутрішньосудинний гемоліз інфікованих еритроцитів;
• фагоцитоз як інфікованих, так і неінфікованих еритроцитів ретикулоендотеліальними клітинами селезінки;
• секвестрація (скупчення) еритроцитів, що містять зрілих паразитів, у кістковому мозку, пригнічення кровотворення;
• імунний механізм (руйнування неуражених еритроцитів в результаті адсорбції імунних комплексів, що містять С-3 фракцію комплементу, на мембрані еритроцитів).

Стадія гаметоцитогонії є своєрідним відгалуженням від стадії ЕС. Деякі мерозоїти (генетично зумовлений процес) замість того, щоб повторювати цикл безстатевого розвитку після впровадження в еритроцит, перетворюються на статеві форми – гаметоцити (чоловічі та жіночі).

Особливості гаметоцитогональної стадії при малярії, спричиненій фальципарумом:

• гаметоцити з'являються в периферичній крові не раніше ніж через 10-12 днів хвороби;
• Гаметоцити, накопичуючись під час перебігу захворювання, можуть циркулювати в кровотоці протягом тривалого часу (до 4-6 тижнів і більше).

При інших формах малярії (вівакс, овале, маларіє) гаметоцити можуть бути виявлені в периферичній крові з перших днів захворювання та швидко (протягом кількох годин до днів) гинуть.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Симптоми малярії

З урахуванням видових особливостей малярійних паразитів та відповідних симптомів малярії розрізняють чотири форми захворювання: триденну малярію (vivax-malaria, malaria tertiana), чотириденну малярію (malaria quartana), тропічну малярію (falciparum-malaria, malaria tropica), триденну овальну малярію (ovale-malaria).

Перебіг первинної малярії включає початковий період захворювання, період піку захворювання та одужання. Без лікування або при неадекватній етіотропній терапії малярія переходить у період рецидиву. Розрізняють екзоеритроцитарні та еритроцитарні рецидиви, за часом розвитку – ранні та пізні. Еритроцитарні рецидиви спостерігаються при інфікуванні всіма видами плазмодіїв. Ранні виникають протягом 2 місяців після первинних атак; рецидиви, що розвиваються пізніше, вважаються пізніми. Без лікування або при неправильному лікуванні триденної та овальної малярії настає «затишшя» тривалістю 6-11 місяців зі зникненням паразитів з крові та клінічним благополуччям. Потім настають пізні рецидиви (викликані активацією гіпнозоїтів у печінці), знову змінюються латентним періодом без лікування, після якого захворювання знову рецидивує.

P. falciparum живуть в організмі людини (без лікування) до 1,5 років, P. vivax та P. ovale – до 3 років, P. malariae – протягом багатьох років, іноді довічно.

Форми

Згідно з рекомендаціями ВООЗ, малярію поділяють на неускладнену, тяжку та ускладнену. Злоякісні форми малярії та ускладнення характерні переважно для інфекції, спричиненої P. falciparum. Захворювання, спричинене P. vivax, P. ovale та P. malariae, як правило, має доброякісний перебіг.

Триденна малярія

Інкубаційний період триденної малярії становить від 10-21 дня до 6-14 місяців. Продромальні симптоми малярії перед первинною малярійною атакою спостерігаються рідко, але вони часто передують рецидивам і виражаються відчуттям загального нездужання, слабкості, втоми, болем у поперековій ділянці, кінцівках, незначним підвищенням температури тіла, втратою апетиту, головним болем. Тривалість продромального періоду в середньому становить 1-5 днів.

Спочатку температурна крива має нерегулярний характер (початкова лихоманка), що пов'язано з асинхронним виділенням кількох поколінь P. vivax у кров. Згодом типові малярійні напади починаються з періодичної триденної лихоманки, що свідчить про формування основного покоління паразитів у крові. При малярійному гарячковому нападі клінічно чітко виражені три фази, що безпосередньо йдуть одна за одною: стадія ознобу, спека та поту. Малярійний напад починається з ознобу, його інтенсивність може варіюватися - від легкого тремтіння до приголомшливого ознобу. У цей час хворий лягає спати, безуспішно намагається зігрітися, але озноб посилюється. Шкіра стає сухою, шорсткою або "гусячою" на дотик, холодною, кінцівки та видимі слизові оболонки ціанотичні. Спостерігаються такі симптоми малярії: сильний головний біль, іноді блювота, біль у суглобах та поперековій ділянці. Стадія ознобу триває від кількох хвилин до 1-2 годин і змінюється стадією лихоманки. Хворий знімає одяг та білизну, але це не приносить йому полегшення. Температура тіла досягає 40-41 °C, шкіра стає сухою та гарячою, обличчя червоніє. Посилюються головний біль, біль у поперековій ділянці та суглобах, можливі марення та сплутаність свідомості. Стадія лихоманки триває від однієї до кількох годин і змінюється періодом пітливості. Температура критично падає, пітливість часто рясна, тому хворому доводиться неодноразово міняти білизну. Ослаблений нападом, він незабаром засинає. Тривалість нападу становить 6-10 годин. Типовим вважається початок нападів захворювання в ранкові та післяобідні години. Після нападу починається період апірексії, що триває близько 40 годин. Після 2-3 температурних нападів чітко збільшені печінка та селезінка. Зміни в крові: анемія, що розвивається поступово з другого тижня захворювання, лейкопенія, нейтропенія зі зміщенням паличкоядерних клітин вліво, відносний лімфоцитоз, анеозинофілія та підвищення ШОЕ.

При природному перебігу захворювання без етіотропного лікування, після 12-14 нападів (4-6 тижнів) інтенсивність лихоманки зменшується, напади поступово стихають, розміри печінки та селезінки зменшуються. Однак, через 2 тижні-2 місяці виникають ранні рецидиви, що характеризуються синхронною температурною кривою, збільшенням печінки та селезінки, анемією. Згодом, зі зростанням імунітету, паразити зникають з крові та починається латентний період. Якщо лікування гістошизотропними препаратами не проводиться в цей час, то через 6-8 місяців (а іноді й через 1-3 роки) відбувається активація «сплячих» тканинних форм паразитів та розвиваються віддалені рецидиви. Вони характеризуються гострим початком, легшим перебігом, раннім збільшенням селезінки, короткою кількістю нападів (до 7-8), меншою інтенсивністю та тривалістю паразитемії, наявністю гаметоцитів у крові.

Овальна малярія

За багатьма клінічними та патогенетичними ознаками овальна малярія подібна до триденної малярії вівакс. Інкубаційний період овальної малярії становить 11-16 днів. При овальній малярії збудник має тенденцію до первинної латентності. Інкубаційний період може тривати від 2 місяців до 2 років і більше. Симптоми малярії включають періодичну триденну лихоманку, рідше вона буває щоденною. Фебрильні напади частіше виникають у вечірні години, а не в першій половині дня, як це характерно для інших форм малярії. Овальна малярія характеризується переважно легким перебігом з невеликою кількістю пароксизмів, що протікають без вираженого ознобу, та з нижчою температурою на піку нападів. Характерно, що пароксизми під час первинного нападу дуже часто припиняються спонтанно. Це пояснюється швидким формуванням стійкого імунітету. Якщо не проводиться лікування гістошизотропними препаратами, можливі 1-3 рецидиви з міжрецидивним інтервалом від 17 днів до 7 місяців.

[ 35 ], [ 36 ]

Квартан

Зазвичай протікає доброякісно. Інкубаційний період становить від 3 до 6 тижнів. Продромальні симптоми малярії спостерігаються рідко. Початок захворювання гострий. З першого нападу встановлюється переміжна лихоманка з періодичністю нападів кожні 2 дні. Пароксизм зазвичай починається опівдні, його середня тривалість становить близько 13 годин. Період ознобу тривалий і виражений. Період жару триває до 6 годин, супроводжується головним болем, міалгією, артралгією, іноді нудотою, блюванням. Іноді хворі неспокійні та марять. У міжнападному періоді стан хворих задовільний. Анемія, гепатоспленомегалія розвиваються повільно - не раніше ніж через 2 тижні після початку захворювання. Без лікування спостерігається 8-14 нападів, але процес еритроцитарної шизогонії на низькому рівні триває багато років. Найчастіше інфекція відбувається у формі паразитоносійства без активації еритроцитарної шизогонії, що робить таких осіб потенційно небезпечними донорами. В ендемічних осередках чотириденна малярія викликає нефротичний синдром з несприятливим прогнозом у дітей.

Тропічна малярія

Найважча форма малярійної інфекції. Інкубаційний період становить 8-16 днів. Після його закінчення у деяких неімунітних осіб спостерігаються продромальні симптоми малярії, що тривають від кількох годин до 1-2 днів: нездужання, слабкість, втома, ломота в тілі, міалгія та артралгія, головний біль. У більшості хворих тропічна малярія починається гостро, без продромального періоду, з підвищення температури тіла до 38-39 °C. Якщо цикли еритроцитарної шизогонії в кількох поколіннях P. falciparum в інфікованому організмі не закінчуються одночасно, це часто клінічно виражається відсутністю циклічної періодичності фебрильних нападів. Напади, що виникають з почерговою зміною фаз, починаються з ознобу тривалістю від 30 хвилин до 1 години. У цей період шкіра при огляді бліда, холодна на дотик, часто з шорсткістю типу «гусячої шкіри». Озноб супроводжується підвищенням температури тіла до 38-39 °C. З припиненням ознобу починається друга фаза пароксизму – лихоманка. Хворі відчувають легке відчуття тепла, іноді вони відчувають відчуття справжнього жару. Шкіра стає гарячою на дотик, обличчя гіперемоване. Тривалість цієї фази становить близько 12 годин, вона змінюється легким потовиділенням. Температура тіла знижується до нормальних та субнормальних значень і через 1-2 години знову підвищується. У деяких випадках початок тропічної малярії супроводжується нудотою, блюванням, діареєю. Іноді реєструються катаральні симптоми малярії з боку верхніх дихальних шляхів: кашель, нежить, біль у горлі. На пізнішій стадії спостерігаються герпетичні висипання на губах і крилах носа. У гострій стадії хворі відзначають гіперемію кон'юнктиви, у важких випадках захворювання вона може супроводжуватися петехіальними або більшими субкон'юнктивальними крововиливами.

Під час піку тропічної малярії озноб менш виражений, ніж у перші дні захворювання, його тривалість становить 15-30 хвилин. Лихоманка триває днями, періоди апірексії реєструються рідко. При легкому перебігу захворювання температура тіла на піку досягає 38,5°C, тривалість лихоманки становить 3-4 дні; при середньому ступені тяжкості - 39,5°C та 6-7 днів відповідно. Важкий перебіг захворювання характеризується підвищенням температури тіла до 40°C і вище, а його тривалість становить вісім і більше днів. Тривалість окремих пароксизмів (а фактично нашарування кількох) при тропічній малярії досягає 30-40 годин. Переважає нерегулярний тип температурної кривої, рідше спостерігається ремітуючий, зрідка - інтермітуючий та постійний типи.

Збільшення печінки зазвичай визначається на 3-й день захворювання, збільшення селезінки – також з 3-го дня, але зазвичай реєструється лише перкусіей; чітка пальпація стає можливою лише на 5-6-й день. Під час ультразвукового дослідження органів черевної порожнини збільшення печінки та селезінки визначається вже на 2-3-й день після появи клінічних проявів тропічної малярії. Порушення пігментного обміну спостерігаються лише у пацієнтів з тяжкою та рідше середньої тяжкості тропічною малярією. Більш ніж трикратне збільшення активності амінотрансфераз у сироватці крові розцінюється як показник несприятливого прогнозу. Метаболічні порушення при тропічній малярії включають зміни системи гемостазу та гіпоглікемію. Серцево-судинні розлади носять функціональний характер і виражаються тахікардією, приглушеними серцевими тонами, гіпотензією. Зрідка на верхівці серця вислуховується транзиторний систолічний шум. При важких формах захворювання спостерігаються зміни на ЕКГ у вигляді деформації термінальної частини шлуночкового комплексу: сплощення та інверсна конфігурація зубця Т, зниження сегмента ST. Одночасно знижується вольтаж зубців R у стандартних відведеннях. У пацієнтів з церебральною формою зміни зубця P мають тип P-pulmonale.

При тропічній малярії часто спостерігаються розлади ЦНС, пов'язані з високою температурою та інтоксикацією: головний біль, блювота, менінгізм, судоми, сонливість, іноді делірієподібний синдром, але свідомість хворого збережена.

Характерними ознаками малярійної інфекції середнього та тяжкого ступеня є гемолітична анемія та лейкопенія, еозинофілія та нейтропенія, у лейкоцитарній формулі відзначаються відносний лімфоцитоз. При тяжких формах захворювання можливий нейтрофільний лейкоцитоз; ШОЕ постійно та значно підвищена. Тромбоцитопенія є ознакою, типовою для всіх видів малярії. Як і при інших інфекційних захворюваннях, у пацієнтів спостерігається транзиторна протеїнурія.

Рецидивуюча тропічна малярія спричиняється або неадекватним етіотропним лікуванням, або стійкістю P. falciparum до використовуваних хіміотерапевтичних засобів. Природний перебіг тропічної малярії зі сприятливим результатом триває не більше 2 тижнів. За відсутності етіотропної терапії рецидиви виникають через 7-10 днів.

Вагітність є загальновизнаним фактором ризику тропічної малярії. Це пов'язано з вищою частотою вагітності, схильністю до тяжких клінічних форм, ризиком для здоров'я та життя дитини, а також обмеженим терапевтичним арсеналом. Тропічну малярію у дітей віком до п'яти років слід вважати потенційно смертельним захворюванням. У дітей молодших вікових груп (до 3-4 років), особливо у немовлят, малярія має унікальну клінічну картину: у неї відсутній найяскравіший клінічний симптом - малярійний пароксизм. Водночас спостерігаються такі симптоми малярії, як судоми, блювота, діарея, біль у животі, зі швидко прогресуючим погіршенням стану дитини. Поява судом та інших загальномозкових симптомів не обов'язково означає розвиток церебральної малярії - це часто є одним із симптомів нейротоксикозу. Паразитомія у дітей раннього віку зазвичай висока: P. falciparum може вражати до 20% еритроцитів. Захворювання може швидко перейти в злоякісний стан і закінчитися смертю дитини.

Ускладнення і наслідки

Реєструється на всіх стадіях тропічної малярії. Прогностично несприятливі симптоми малярії, що вказують на можливість розвитку злоякісної форми малярії. - щоденна лихоманка, відсутність апірексії між нападами, сильний головний біль, генералізовані судоми, що повторюються більше двох разів протягом 24 годин, децеребраційна ригідність, гемодинамічний шок (систолічний артеріальний тиск нижче 70 мм рт. ст. у дорослого та менше 50 мм рт. ст. у дитини). Про це також свідчить висока паразитемія (більше 100 тис. P. falciparum в 1 мкл крові), виявлення різних вікових стадій паразита в периферичній крові, наявність гаметоцитів, наростаючий лейкоцитоз (більше 12,0x10 ⁹ /л). Гіпоглікемія менше 2,2 ммоль/л, декомпенсований метаболічний ацидоз, більш ніж трикратне збільшення активності амінотрансфераз сироватки крові, а також зниження рівня глюкози в спинномозковій рідині та рівень лактату більше 6 мкмоль/л також є прогностично несприятливими.

Тяжкі ураження ЦНС при тропічній малярії об'єднані під назвою "церебральна малярія", її основним симптомом є розвиток коматозного стану. Малярійна кома може бути ускладненням первинної, повторної та рецидивуючої малярії, але частіше спостерігається при первинній малярії, переважно у дітей, вагітних жінок та людей молодого та середнього віку.

Церебральна форма є найпоширенішим ускладненням тяжкої фальципарної малярії. У сучасних умовах церебральна форма розвивається у 10% усіх випадків фальципарної малярії у світі, і 60-80% усіх летальних наслідків захворювання пов'язані з цим ускладненням. Церебральна форма може розвиватися з перших днів, але частіше реєструється на 2-му тижні захворювання через відсутність специфічної або неадекватної терапії. Летальний результат може настати протягом 1-2 днів. У клінічній картині церебральної малярії розрізняють три періоди: оглушення, ступор та справжню кому.

Стадія заціпеніння характеризується психічною та фізичною млявістю хворого, швидким виснаженням. Він орієнтується в часі та просторі, але неохоче йде на контакт, відповідає на запитання односкладово, швидко стомлюється. Сухожильні рефлекси збережені.

Стадія сопору виражається глибокою прострацією хворого з рідкісними спалахами свідомості. Можливі атаксія, амнезія, судоми, іноді епілептиформного характеру. Рогівкові рефлекси збережені, зіниці нормальні. Сухожильні рефлекси підвищені, виникають патологічні рефлекси.

У комі пацієнт непритомний і не реагує на зовнішні подразники. Спостерігаються порушення конвергенції, розбіжна косоокість, плаваючі рухи очних яблук з відкритими повіками (ніби пацієнт дивиться в стелю), горизонтальний та вертикальний ністагм, параліч шостої пари черепних нервів; відсутні сухожильні та черевні рефлекси, різко порушені вегетативні функції. Виражені менінгеальні симптоми малярії та патологічні рефлекси Бабінського, Россолімо тощо. Відзначається нетримання сечі та калу. Люмбальна пункція виявляє підвищення внутрішньочерепного тиску без виражених порушень білкового та клітинного складу спинномозкової рідини. У товстій краплі та мазку крові хворих на коматозну малярію визначається високий ступінь паразитемії з різними віковими стадіями P. falciparum. Водночас відомі випадки летальних наслідків церебральної малярії з дуже низьким рівнем паразитемії. Церебральна малярія у дітей часто супроводжується анемією. Анемія погіршує неврологічний та соматичний стан дитини. При ефективному лікуванні свідомість зазвичай повертається раптово.

При цереброваскулярній малярії психози можуть розвиватися як наслідок дистрофічних змін паренхіми мозку. У гострому періоді психози протікають у вигляді делірію, аменції, епілептичних нападів, маніакальних станів. Постмалярійні психози характеризуються депресією, психічною слабкістю, істерією, шизофренієподібними синдромами, а у дітей - тимчасовою затримкою розумового розвитку. Іноді спостерігаються віддалені наслідки цереброваскулярної малярії: геміплегія, атаксія, вогнищеві симптоми з боку черепних нервів, екстрапірамідні розлади, моно- та поліневрит.

Поширеним ускладненням усіх форм малярійної інфекції є гіпохромна анемія. Важка анемія діагностується, коли гематокрит падає нижче 20%, а рівень гемоглобіну менше 50 г/л. Ступінь анемії залежить від виду паразита, а також від інтенсивності та тривалості інфекції. Тяжкість малярії у корінних народів тропічних країн часто посилюється дефіцитом заліза та фолієвої кислоти в раціоні. Після перших нападів малярії може розвинутися анемія, яка більш виражена при тропічній малярії, ніж при інших формах.

Інфекційно-токсичний шок (ІТШ) з розвитком ДВЗ-синдрому є ускладненням, характерним для малярії-фаліаризму, що протікає з високою паразитемією. Характерним є розвиток гострої надниркової недостатності. Перебіг інфекційно-токсичного шоку в жаркому кліматі супроводжується гіповолемією.

Розвиток гострої ниркової недостатності зазвичай спостерігається при злоякісному, ускладненому перебігу малярії, спричиненої фальципарумом. Характерним є розвиток олігурії та анурії зі збільшенням рівня креатиніну та сечовини в крові; аналіз сечі виявляє виражену протеїнурію, циліндрурію, піурію та мікрогематурію.

Нефротичний синдром – характерне ускладнення малярії, що характеризується повільним, неухильно прогресуючим перебігом, що супроводжується набряками, артеріальною гіпертензією, протеїнурією та розвитком ниркової недостатності.

Гемоглобінурична лихоманка є наслідком масивного внутрішньосудинного гемолізу як при інтенсивній інвазії, так і в результаті застосування деяких протималярійних препаратів (хінін, примахін, сульфаніламіди) у осіб з дефіцитом ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. При важкій формі розвиваються інтенсивна жовтяниця, тяжкий геморагічний синдром, анемія та анурія, що супроводжуються ознобом, лихоманкою (40 °C), болем у поперековій ділянці, багаторазовим блюванням жовчю, міалгією, артралгією. Сеча набуває темно-коричневого кольору, що зумовлено наявністю оксигемоглобіну. Кількість еритроцитів у важких випадках знижується до 1x1012 ^/ л, а рівень гемоглобіну – до 20-30 г/л. У крові при малярійній гемоглобінурії паразитів дуже мало або вони взагалі не виявляються. При швидкій відміні протималярійного препарату, що викликав гемоліз еритроцитів, стан пацієнта покращується без серйозних наслідків. У важких випадках, через розвиток гострої ниркової недостатності, прогноз може бути несприятливим. В останні роки розглядається аутоімунна природа розвитку гострого гемолізу, пов'язаного з тривалим і частим застосуванням протималярійних препаратів - хініну та примахіну. Відзначається висока температура (при незначній паразитемії), сеча стає чорною, в аналізі крові визначаються анемія, лейкоцитоз, прискорена ШОЕ, швидко прогресує ниркова недостатність, що призводить до летального результату за відсутності адекватної терапії.

Малярійний альгід характеризується клінічними проявами, типовими для інфекційно-токсичного шоку: порушеннями гемодинаміки та мікроциркуляції, порушеннями системи гемостазу, поліорганною недостатністю та гіпотермією. На відміну від церебральної малярії, свідомість збережена, хоча пізніше може розвинутися кома. Альгід може розвиватися на тлі набряку легень, метаболічного ацидозу та тяжкого зневоднення. Відзначається високий рівень паразитемії. Прогноз значною мірою залежить від своєчасного та правильного лікування.

Гострий набряк легень у пацієнтів з тропічною малярією часто призводить до смерті. Механізм цього важкого ускладнення до кінця не вивчений. Набряк легень може бути спровокований надмірною регідратацією, але він також може розвиватися на тлі нормального тиску в малому колі кровообігу. Наразі більшість дослідників розглядають гостру дихальну недостатність при тропічній малярії як прояв респіраторного дистрес-синдрому дорослих.

Рідкісним, але серйозним ускладненням будь-якої клінічної форми малярії з гіперреактивною спленомегалією або без неї є розрив селезінки. Розрив може бути спричинений перекрутом ніжки селезінки з гострим застоєм крові та розвитком субкапсулярної гематоми.

При тропічній малярії можливі ураження рогівки ока, ірит, іридоцикліт, помутніння склоподібного тіла, неврит зорового нерва, хоріоретиніт та крововиливи в сітківку; є повідомлення про параліч очних м'язів, спричинений ураженням III, IV та VI пар черепних нервів, та параліч акомодації.

Рецидиви малярії

Рівень паразитемії під час рецидиву зазвичай нижчий, ніж під час первинних симптомів малярії. Через підвищений пірогенний поріг під час перебігу інфекції клінічні прояви під час рецидиву зазвичай виникають з вищою паразитемією. Рецидиви, як правило, протікають доброякісно, з помірно вираженим токсичним синдромом та регулярним чергуванням малярійних пароксизмів з початку рецидиву; кількість пароксизмів значно менша, ніж під час первинних проявів захворювання. За часом початку розрізняють ранні (розвиток клінічних проявів протягом перших 2 місяців після первинних проявів малярії) та пізні (після 2 місяців) рецидиви. За походженням рецидиви поділяються на еритроцитарні (всі форми малярії) та екзоеритроцитарні (лише при малярії vivax та ovale).

[ 37 ], [ 38 ]

Діагностика малярії

Діагноз малярії ставиться на основі епідеміологічних даних (перебування в осередку малярії, відсутність або недостатність хіміопрофілактики), на клінічній картині захворювання (характерні напади) та підтверджується лабораторними дослідженнями.

При діагностиці малярії слід враховувати:

• гострий початок захворювання, виражені симптоми інтоксикації, циклічний перебіг з чергуванням нападів лихоманки та періодів апірексії, збільшення печінки та селезінки, розвиток прогресуючої гемолітичної анемії;
• дані епідеміологічного анамнезу (перебування в районі з високим ризиком малярії, переливання крові, наркоманія);

Тривалість малярії з урахуванням розвитку рецидивів при одноразовій інфекції та без адекватної етіотропної терапії

Форма малярії	Тривалість інфекції
	Звичайний	Максимум
Малярія-фальципарум	До 1 року	До 3 років
Малярія	До 2-3 років	Можливо на все життя
Малярія-вівакс та овале	До 1,5-2 років	До 4-5 років

• результати лабораторних досліджень:
  • результати гемограми: зниження рівня гемоглобіну, лейкопенія, лімфомоноцитоз, підвищення ШОЕ;
  • результати мікроскопії густої краплі крові (перегляд не менше 100 полів зору у випадках низької паразитемії): виявлення плазмодіїв та визначення рівня паразитемії в 1 мкл крові (100 полів зору - 0,2 мкл крові).

Це необхідно:

1. Для вибору ступеня інтенсивності специфічної протималярійної терапії (при високому рівні паразитемії у хворих на тропічну малярію перевагу надають парентеральне введення препаратів).
2. Для контролю ефективності специфічної терапії.

Рівень паразитемії також можна оцінити, підрахувавши відсоток уражених еритроцитів на 100 лейкоцитів у товстій краплі крові (у цьому випадку для оцінки кількості паразитів в 1 мкл необхідно знати загальну кількість лейкоцитів та еритроцитів в 1 мкл у пацієнта);

• дані мікроскопії мазка крові для визначення типу плазмодія. Товсту краплю та мазок крові забарвлюють методом Романовського-Гімзи.

Внаслідок накопичення інвазованих еритроцитів, що містять дорослі трофозоїти та шизонти, у судинах внутрішніх органів, при дослідженні препарату товстої краплі при легкій фальципарній малярії в еритроцитах визначаються лише молоді (ювенільні) трофозоїти на стадії кільця. Поява в периферичній крові інвазованих еритроцитів, що містять дорослі стадії розвитку паразита (дорослі або амебоїдні трофозоїти, шизонти), є несприятливою лабораторною ознакою, що свідчить про важкий (ускладнений) перебіг фальципарної малярії.

Ступені паразитемії при малярії

Ступені паразитемії	Умовне позначення	Кількість паразитів у полях зору	Кількість паразитів в 1 мкл крові
IV	+	1-20 у 100 полях	5-50
III	+ +	10-100 у 100 полях	50-500
ІІ	+ + +	1-10 в 1 полі	500-5000
Я	+ + + +	Більше 10 в 1 полі	Більше 5000

У осіб, які мали перший контакт (неімунних) з цією інфекцією, маленьких дітей, перші напади можуть виникати при дуже низькій паразитемії, іноді не виявляється за допомогою мікроскопії; це вимагає повторного аналізу крові (товста крапля) через 6-12 годин, але не пізніше ніж через 24 години.

Лабораторна діагностика малярії включає мікроскопічне дослідження зразків крові (методами товстої краплі та тонкого мазка), забарвлених за Романовським-Гімзою.

Обстеженню на малярію підлягають такі пацієнти: пацієнти з лихоманкою та невстановленим діагнозом протягом 3 днів в епідемічний сезон та 5 днів протягом решти року; пацієнти з триваючим періодичним підвищенням температури тіла, незважаючи на лікування відповідно до встановленого діагнозу; реципієнти крові з підвищенням температури тіла в останні 3 місяці після переливання; особи, які проживають в активному вогнищі, з будь-яким підвищенням температури тіла. Слід враховувати, що під час перших нападів малярії кількість паразитів у периферичній крові невелика, тому необхідне максимально ретельне обстеження. Малярія з низькою паразитемією зустрічається також у осіб, які приймали протималярійні препарати з профілактичною метою (супресивна терапія) або препарати (тетрациклін, сульфаніламіди), що мають супресивну дію на малярійні плазмодії до захворювання. Забір крові для дослідження рекомендується проводити як під час лихоманки, так і при апірексії. Для виявлення паразитів досліджують товсту краплю, оскільки об'єм крові в ній у 30-40 разів більший, ніж у тонкому мазку. У разі високої паразитемії збудник малярії виявляється навіть при дослідженні тонкого мазка. Морфологічні особливості та тинкторіальні властивості (забарвлюваність) різних вікових стадій безстатевих форм в еритроцитах чітко розрізняються в тонкому мазку. Необхідно визначити вид паразита: це особливо важливо для P. falciparum. При неускладненій тропічній малярії P. falciparum спостерігається в периферичній крові лише в стадії молодих кільцеподібних трофозоїтів. При первинному зараженні в периферичній крові виявляються більш зрілі стадії паразита, коли захворювання має важкий злоякісний перебіг. Паразитемія наростає швидше, ніж при зараженні іншими видами збудників. Гаметоцити P. falciparum дозрівають повільно, але живуть довго (до 6 тижнів), тоді як гаметоцити інших видів гинуть через кілька годин після їх дозрівання. Гаметоцити, виявлені при тропічній малярії, допомагають визначити період захворювання: у ранньому періоді (при неускладненому перебігу) виявляються лише кільцеподібні трофозоїти, у піковий період - кільця та гаметоцити (при первинному зараженні за відсутності лікування це свідчить про те, що малярія триває не менше 10-12 днів); у періоді одужання виявляються лише гаметоцити. Під час лікування рівень паразитемії в периферичній крові визначається в динаміці. Через добу після початку етіотропного лікування він повинен знизитися на 25% і більше, а на 3-й день не повинен перевищувати 25% від початкового. Наявність паразитів у препараті крові на 4-й день після початку лікування, за умови дотримання всіх умов успішного лікування, є ознакою стійкості збудника до застосовуваного препарату.

В останні роки в ендемічних осередках для швидкого отримання попередньої відповіді використовуються експрес-тести (імунохроматографічні методи), засновані на виявленні специфічного білка HRP-2a та ферменту pLDH P. falciparum. Випробування одного з відомих експрес-тестів KAT-PF (KAT MEDICAL, Південна Африка) показали високу ефективність та специфічність щодо P. falciparum. Порівняння результатів експрес-тесту, мікроскопії та ПЛР показало, що його діагностична ефективність сягає 95-98%. Використання експрес-тестів дозволяє дізнатися результат всього за 10 хвилин. Лабораторний персонал може опанувати реакцію за 1-2 години. Експрес-методи дають можливість людям, які проживають або подорожують в ендемічних регіонах, проводити самодіагностику; їх можна проводити в польових умовах. У Росії експрес-діагностика малярії наразі обмежується окремими клінічними дослідженнями.

У сучасних умовах, особливо в масових дослідженнях, особливе значення має метод ПЛР, заснований на виявленні ДНК малярійного паразита. Метод може бути використаний для визначення носійства при низькій паразитемії та змішаній інфекції різними видами плазмодіїв, а також для диференціації рецидиву лікарсько-резистентної малярії, спричиненої фальципарумом, від реінфекції P. falciparum. Наразі він використовується переважно в епідеміологічних дослідженнях.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Диференціальна діагностика

Диференціально-діагностичний пошук малярії проводиться залежно від тяжкості клінічних проявів захворювання та його тривалості. Перш за все, малярію диференціюють від захворювань, що протікають із тривалою лихоманкою, збільшенням печінки, селезінки та можливим розвитком анемії: черевний тиф та паратифи, бруцельоз, лептоспіроз, сепсис, лімфогранулематоз. У перші 5 днів від початку захворювання поширеним помилковим діагнозом при малярії в неендемічних регіонах є грип (або інші гострі респіраторні вірусні інфекції).

У тропічних країнах Південної Америки, Африки, Південно-Східної Азії та Індії проводиться диференціальна діагностика малярії з геморагічними вірусними лихоманками (жовта лихоманка, лихоманка денге тощо).

При церебральній формі малярії-фальципаруму диференціальна діагностика малярії проводиться з енцефалопатією (комою), що розвивається при декомпенсованому цукровому діабеті, печінковій та нирковій недостатності, а також набряком та набряком мозку при менінгіті або менінгоенцефаліті бактеріальної або вірусної етіології.

Лікування малярії

Лікування малярії включає купірування гострих нападів захворювання, запобігання рецидивам та гаметоносійству, а також відновлення порушених функцій організму.

Протималярійні препарати поділяються на такі групи залежно від їхньої дії на певну стадію розвитку паразита: гематошизотропні засоби, ефективні проти безстатевих еритроцитарних стадій плазмодіїв; гістошизотропні засоби, ефективні проти безстатевих тканинних стадій плазмодіїв; гамотропні препарати, що викликають загибель гаметоцитів у крові пацієнта або порушують дозрівання гамемонтів та утворення спорозоїтів в тілі комара.

Етіотропне лікування

Етіотропне лікування малярії хворим на малярію слід призначати негайно після встановлення клінічного та епідеміологічного діагнозу та взяття крові на паразитологічне дослідження.

Препарати, що використовуються в даний час, належать до шести груп хімічних сполук: 4-амінохіноліни (хлорохін - делагіл, хлорохін фосфат, нівахін), хінолінеметаноли (хінін - хініну дигідрохлорид, хініну сульфат, хінімакс, мефлохін), фенантренеметаноли (галфан, галофантрин), похідні артемізиніну (артесунат, артеметер, артеетер), антиметаболіти (прогуаніл), 8-амінохіноліни (примахін, тафенохін). Крім того, використовуються комбіновані протималярійні препарати: саварин (хлорохін + прогуаніл), маларон (атоваквон + прогуаніл), коартем або ріамет (артеметер + люмефантрин).

Якщо у пацієнта виявлено P. vivax, P. ovale або P. malariae, застосовують препарати з групи 4-амінохінолінів, найчастіше хлорохін (делагіл). Лікування малярії відбувається наступним чином: перші два дні препарат застосовують у добовій дозі 10 мг/кг основи (чотири таблетки делагілу одночасно), на 3-й день – 5 мг/кг (дві таблетки делагілу) одноразово. Є поодинокі повідомлення про стійкість штамів P. vivax до хлорохіну в Бірмі, Індонезії, Папуа-Новій Гвінеї та Вануату. У таких випадках лікування слід проводити мефлохіном або хініном згідно зі схемою лікування неускладненої малярії. Напади припиняються через 24-48 годин, а паразити зникають з крові через 48-72 години після початку прийому хлорохіну.

Для радикального лікування (профілактики віддалених рецидивів) малярії, спричиненої P. vivax або P. ovale, після закінчення курсу хлорохіну використовується тканинний шизонтоцид – примахін. Його приймають протягом 14 днів у дозі 0,25 мг/кг (база) на добу. Штами P. vivax, стійкі до примахіну (так звані штами типу Чессона), зустрічаються на островах Тихого океану та в країнах Південно-Східної Азії. У цих випадках одним із рекомендованих режимів є прийом примахіну в дозі 0,25 мг/кг на добу протягом 21 дня.

Якщо P. falciparum виявляється в крові неімунітних осіб у легких випадках, препаратами вибору, згідно з рекомендаціями ВООЗ, є мефлохін та похідні артемізиніну (артеметер, артесунат, артеетер); також можна використовувати галофантрин. За відсутності мефлохіну та галофантрину та/або за наявності протипоказань до застосування цих препаратів хінін призначають у поєднанні з антибіотиками (тетрациклін, доксициклін). Тетрациклін приймають по 0,5 г двічі на день протягом 7-10 днів; його можна замінити доксицикліном у добовій дозі 0,1 г, тривалість прийому становить 7-10 днів. У регіонах, де P. falciparum стійкий до мефлохіну та хініну, для лікування неускладненої тропічної малярії рекомендується комбінація препаратів мефлохіну та артемізиніну (артесанат, артеметер). Поєднання фансидару та артесунату ефективне при лікуванні неускладненої тропічної малярії. Препарати артемізиніну широко використовуються для лікування тропічної малярії з множинною лікарською стійкістю в Південно-Східній Азії, низці країн Південної Америки та Африки. Вони дуже швидко діють як на кров'яні стадії, так і на гаметоцити. Однак ці препарати швидко виводяться з організму, через що виникають рецидиви малярії. Доцільніше призначати їх у поєднанні з мефлохіном у таких дозах:

• артесунат: 4 мг/кг двічі на день протягом 3 днів; мефлохін: 15 мг/кг один раз на 2-й день або 25 мг/кг у два прийоми на 2-й та 3-й дні;
• артеметер: 3,2 мг/кг один раз на день протягом 3 днів; мефлохін: 15 мг/кг один раз на 2-й день або 25 мг/кг у два прийоми на 2-й та 3-й дні.

Схеми лікування неускладненої малярії

	Схеми застосування
Підготовка	Перша доза, мг/кг	Наступні дози, мг/кг (інтервал, год)	Тривалість курсу, дні
Хлорохін	10 (майданчик)	10- 1-2 дні 5-3 дні	3
Фансідар (сульфадоксин + піриметамін)	2,50-1,25	-	1
Хінін, Кінімакс, Кіноформ	10 (майданчик)	7.5 (8)	7-10
Мефлохін	15 (територія)	-	1
Галофантрин	8 (сіль)	8 (6)	1
Артесунат	4	2 (12)	7
Артеметер	3.2	1.6 (24)	7.0
Хінін-тетрациклін	10,0-1,5	10,0 (8)+5,0 (6)	10.0+7.0
Коартем (артеметер + люмефантрин)	1,3+8 0	1,3-8,0 (8)	3.0

Коли тип збудника не встановлено, лікування рекомендується проводити за схемами лікування тропічної малярії. Якщо у пацієнта виникає блювота раніше ніж через 30 хвилин після прийому призначеного протималярійного препарату, слід прийняти таку ж дозу повторно. Якщо блювота виникає через 30-60 хвилин після прийому таблеток, то додатково призначається половина дози цього препарату.

Пацієнтів з тяжкою тропічною малярією слід госпіталізувати у відділення інтенсивної терапії або реанімації. Хінін залишається препаратом вибору для лікування тяжкої тропічної малярії. При лікуванні ускладнених форм (церебральної малярії, альгіду) першу дозу (7 мг/кг) хініну основи вводять внутрішньовенно протягом 30 хвилин. Потім ще 10 мг/кг вводять внутрішньовенно крапельно протягом 4 годин. Таким чином, пацієнт отримує 17 мг/кг хініну основи протягом перших 4,5 годин після початку лікування. За іншою схемою початкову дозу 20 мг/кг хініну основи вводять протягом 4 годин. Обидві схеми переносяться пацієнтами задовільно – без серцево-судинних чи інших порушень. Підтримуючу дозу 10 мг/кг хініну основи вводять з 8-годинними інтервалами, тривалість введення становить 1,5-2 години. Хінін доцільно поєднувати з тетрацикліном (250 мг чотири рази на день протягом 7 днів) або доксицикліном (0,1 г на день протягом 7-10 днів). Для лікування дітей рекомендується вводити навантажувальну дозу (15 мг/кг) хініну основи внутрішньовенно крапельно у 5% розчині глюкози протягом 4 годин. Підтримуючу дозу (10 мг/кг) вводять протягом 2 годин з 12-годинними інтервалами. Для внутрішньом’язового введення використовують таку ж дозу, але хінін рекомендується розводити в п’ять разів у дистильованій воді та розділяти на два введення в різні сідниці.

Артеметер використовується як альтернативний препарат для лікування ускладненої тропічної малярії у добовій дозі 3,2 мг/кг у перший день лікування. Протягом наступних шести днів його вводять у дозі 1,6 мг/кг внутрішньом’язово у поєднанні з однією дозою мефлохіну.

Хворим на тяжкі та ускладнені форми малярії призначають інтенсивну патогенетичну терапію. При проведенні регідратації слід остерігатися набряку легень та мозку, але не менш небезпечною є гіповолемія. Якщо регідратація невдала, у таких пацієнтів може виникнути недостатність тканинної перфузії, ацидоз, гіпотензія, шок та ниркова недостатність. Розвиток анемії зазвичай не загрожує життю, але якщо гематокрит знижується до 15-20%, то слід перелити еритроцитарну або цільну кров. При ДВЗ-синдромі використовується переливання свіжої цільної крові або концентратів факторів згортання крові та тромбоцитів. У разі гіпоглікемії слід використовувати внутрішньовенне введення 40% розчину глюкози.

Основою лікування набряку мозку є детоксикація, зневоднення, контроль церебральної гіпоксії та респіраторних порушень (киснева терапія, штучна вентиляція легень). Протисудомні препарати призначаються за показаннями. Досвід лікування церебральної малярії довів неефективність і навіть небезпеку використання осмотичних діуретиків: низькомолекулярних декстранів; адреналіну; простацикліну; пентоксифіліну; циклоспорину; гіперімунні сироватки. Гіпербарична оксигенація також не рекомендується.

У разі гострої ниркової недостатності або гострої нирково-печінкової недостатності добову дозу хініну слід зменшити до 10 мг/кг через можливе накопичення препарату та вводити розчини зі швидкістю 20 крапель за хвилину. У початковому періоді гострої ниркової недостатності проводять форсований діурез, а якщо ефекту немає та азотемія наростає, застосовують гемодіаліз або перитонеальний діаліз, що зазвичай дає хороші результати. У разі гемоглобінуричної лихоманки препарат, що викликав гемоліз, припиняють. За необхідності його замінюють іншими протималярійними препаратами, одночасно призначають глюкокортикостероїди (преднізолон 1-2 мг/кг) та дезінтоксикаційну терапію.

У разі розриву селезінки, який зазвичай розвивається у випадках швидкого та значного збільшення органу, показано екстрене хірургічне втручання.

Для лікування рецидивів тропічної малярії підбирають раніше невикористаний препарат або використовують попередній, але в поєднанні з іншими протималярійними препаратами. Гаметоносійство усувають примахіном протягом 1-3 днів у звичайних терапевтичних дозах.

Ефективність лікування малярії контролюється шляхом дослідження густої краплі крові з підрахунком паразитемії в 1 мкл. Ці дослідження проводяться щодня з 1-го по 7-й день після початку етіотропного лікування. Якщо паразити зникають протягом цього часу, подальші дослідження препаратів крові проводяться на 14-й, 21-й та 28-й дні після початку лікування.

[ 42 ], [ 43 ]

Оцінка ефективності

Ефективність етіотропного лікування малярії у хворих на малярію оцінюється за трьома параметрами: рання невдача (РН), пізня невдача (ПН) та ефективне лікування.

Після прийому протималярійного препарату у пацієнта може виникнути блювота (особливо у дітей). Важливо пам’ятати, що якщо блювота виникає менш ніж через 30 хвилин після прийому препарату, слід прийняти таку ж дозу ще раз, а через 30-60 хвилин – половину дози використаного препарату.

Оцінка ефективності лікування малярії (ВООЗ, 1996)

Рання невдача (РН)	Погіршення або збереження клінічних ознак малярії за наявності паразитемії протягом перших 3 днів від початку специфічної терапії
Пізній збій (ПЗ)	Повторна поява характерних клінічних ознак малярії (включаючи розвиток тяжкого стану) за наявності паразитемії з 4-го по 14-й день від початку специфічної терапії
Ефективність лікування	Відсутність паразитемії через 14 днів від початку специфічної терапії за відсутності критеріїв RN та PN

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Радикальне лікування малярії

Радикальне лікування малярії проводиться одночасно з купіруючим лікуванням або одразу після нього.

1. Для профілактики екзоеритроцитарних рецидивів малярії vivax та овале, з метою впливу на гіптозоїти, призначають примахін по 45 мг (27 мг основи) на добу (3 таблетки) - курс 14 днів або 6 таблеток - 1 раз на тиждень - 6-8 тижнів (при дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази). Клінічні випробування проходить препарат тафенохін - аналог примахіну, але з вищою клінічною ефективністю та меншою частотою побічних ефектів.
2. Для профілактики передачі малярії, спричиненої фальципарумом (шляхом впливу на гаметоцити), примахін застосовується по 45 мг (27 мг основи) на добу (3 таблетки) – 3 дні. Лікування проводиться в регіонах, ендемічних щодо тропічної малярії. При застосуванні Фансідару в лікуванні пацієнтів, які перехворіли на малярію, спричинену фальципарумом, примахін не призначають через ефективний вплив піриметаміну, що входить до складу Фансідару, на гаметоцити Pl. falciparum.

Лікування тяжкої та/або ускладненої малярії, спричиненої фальципарумом, проводиться у відділеннях інтенсивної терапії. Якщо пероральне введення ліків неможливе, парентеральну терапію проводять одним із наступних препаратів:

• хініну дигідрохлорид – 10-20 мг/кг (до 2,0 г на добу) внутрішньовенно у 500 мл 5% розчину глюкози, повільно, 2-3 рази на добу до одужання пацієнта від тяжкого стану, потім один із пероральних препаратів згідно зі схемою лікування неускладненої фальципарної малярії;
• У сучасних умовах у деяких країнах для лікування важких форм малярії, спричиненої фальципарумом, використовуються нові рослинні препарати (у Росії ці препарати не сертифіковані): Артеметер (Артенам) – 160 мг внутрішньом’язово в перший день, потім по 80 мг протягом 6 днів; Артесунат – 50 мг внутрішньом’язово (внутрішньовеночно) 2 рази на день протягом 7 днів; Артемізинін – 1200 мг внутрішньом’язово протягом 7 днів.

Патогенетичне лікування малярії залежить від тяжкості перебігу малярії та розвитку ускладнень. Призначають детоксикаційну терапію, корекцію метаболічного ацидозу, гіпоглікемії, діуретики, антигістамінні препарати, глюкокортикостероїди (за показаннями), вітаміни, серцево-судинні та інші препарати. У разі анурії може бути проведено перитонеальний діаліз. При лікуванні гемоглобінуричної лихоманки, перш за все, припиняють прийом препаратів, що викликали гемоліз, та проводять переливання еритроцитарної маси.

Реконвалесцентів виписують після завершення повного курсу етіотропного паразитологічного лікування (припинення терапії) за наявності 2-3 негативних результатів аналізів крові (товста крапля). Пацієнти, які перехворіли на малярію вівакс та овале, можуть пройти наступний курс лікування примахіном в амбулаторних умовах. За пацієнтами, які перехворіли на малярію, ведуть спостереження протягом 1-1,5 місяців з повторними паразитологічними дослідженнями товстої краплі крові кожні 7-10 днів. За пацієнтами, які перехворіли на малярію вівакс, овале та маларійну малярію, спостерігають протягом двох років, з обов'язковим проведенням паразитологічних досліджень товстої краплі при будь-якому підвищенні температури.

Профілактика

ВООЗ бореться з малярією в усьому світі в рамках Програми скорочення захворюваності на малярію, прийнятої в 1998 році. Наразі ВООЗ поставила нову мету для Європейського регіону – ліквідувати триденну малярію (P. vivax) до 2010 року, а тропічну малярію – до 2015 року. Найважливішою ланкою в комплексі заходів є своєчасне виявлення та лікування джерел інфекції.

Профілактичні заходи у спалаху спрямовані на своєчасне виявлення та лікування малярії, а також паразитоносіїв (джерел інфекції), а також боротьбу з носіями малярії. Наразі ефективних вакцин для активної імунізації проти малярії немає.

Індивідуальна профілактика малярії під час перебування в ендемічному вогнищі спрямована на запобігання зараженню та запобігання нападу малярії. Профілактика інфекції полягає в вживанні заходів захисту від укусів комарів (використання репелентів, сіток на вікнах та дверях, штор на ліжку, одягу, що закриває руки та ноги, під час перебування на вулиці ввечері та вночі). Відповідно до рекомендацій ВООЗ, профілактика нападу малярії полягає в прийомі протималярійних препаратів, що рекомендується лише неімунітним особам, які подорожують до вогнищ з високим ризиком зараження малярією та відсутністю доступної медичної допомоги (віддаленість медичних закладів, неможливість швидкого аналізу крові на малярію).

Необхідність застосування, тривалість та частота прийому препаратів визначається лише після консультації з інфекціоністом. Важливо виявити протипоказання до прийому хіміотерапевтичних препаратів, наявність важких супутніх захворювань. Вагітним жінкам без імунітету, маленьким дітям не слід відвідувати регіони, ендемічні щодо малярії.

З огляду на високу стійкість Pl. falciparum до хлорохіну, стандартом профілактики малярії, спричиненої фальципарумом, згідно з рекомендаціями ВООЗ, наразі є мефлохін (250 мг один раз на тиждень, за 2 тижні до від'їзду до ендемічного регіону та протягом 4 тижнів після повернення). Застосування інших препаратів (доксициклін, хлорохін у поєднанні з прогуанілом, атовахін у поєднанні з прогуанілом, примахін та інші) визначається інфекціоністом з урахуванням епідеміологічної ситуації в регіоні перебування та інших вищезазначених факторів.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Прогноз

У більшості випадків смертність спричиняє тропічна малярія, а точніше, її церебральна форма, яка зустрічається у 10% випадків тяжкої фальципарної малярії. Летальні наслідки від інших видів малярії трапляються дуже рідко. Але тропічна малярія при своєчасній діагностиці та правильному лікуванні закінчується повним одужанням.

Для пацієнтів, які перехворіли на тропічну малярію, рекомендується встановити диспансерне спостереження протягом 1-1,5 місяців та проводити паразитологічні дослідження крові з інтервалом 1-2 тижні. Диспансерне спостереження за пацієнтами, які перехворіли на малярію, спричинену P. vivax, P. ovale, P. malariae, слід проводити протягом двох років. Будь-яке підвищення температури тіла вимагає лабораторного дослідження крові для своєчасного виявлення малярійних плазмодіїв.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ]