Холестаз

Холестаз – це застій та зменшення надходження жовчі у дванадцятипалу кишку внаслідок порушення її виведення внаслідок патологічного процесу в будь-якій ділянці від гепатоцита до фатерового сосочка. Тривалий холестаз призводить до розвитку біліарного цирозу печінки протягом кількох місяців або років. Формування цирозу не супроводжується різкими змінами клінічної картини. Діагноз біліарного цирозу є морфологічним, встановлюється за наявності перероджених вузлів у печінці та таких ознак цирозу, як печінкова енцефалопатія або затримка рідини в організмі.

Функціонально холестаз означає зменшення канальцевого потоку жовчі, печінкову екскрецію води та органічних аніонів (білірубіну, жовчних кислот).

Морфологічно холестаз означає накопичення жовчі в гепатоцитах і жовчних протоках.

Клінічно холестаз означає затримку в крові компонентів, які зазвичай виділяються з жовчю. Концентрація жовчних кислот у сироватці крові підвищується. Клінічні ознаки включають свербіж шкіри (не завжди), підвищення рівня лужної фосфатази (біліарного ізоферменту) та ГГТП у сироватці крові.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Причини холестазу

Перешкода відтоку жовчі може виникати на будь-якому рівні, від внутрішньопечінкових проток до ампули Фатера. Причини внутрішньопечінкового холестазу включають гепатит, лікарську токсичність та алкогольне захворювання печінки. Рідкісніші причини включають первинний біліарний цироз, холестаз вагітності та метастатичний рак.

Позапечінкові причини холестазу включають камені в загальній жовчній протоці та рак підшлункової залози. Менш поширені причини включають стриктури загальної жовчної протоки (зазвичай пов'язані з попереднім хірургічним втручанням), рак протоки, панкреатит, псевдокісту підшлункової залози та склерозуючий холангіт.

Причини холестазу

[ 5 ], [ 6 ]

Як розвивається холестаз?

Механізми холестазу є складними, навіть за умови механічної обструкції. Патофізіологічні механізми відображають відсутність компонентів жовчі (найголовніше – білірубіну, солей жовчних кислот та ліпідів) у кишечнику та їх реабсорбцію, що призводить до потрапляння в системний кровотік. Кал часто змінює колір через низьке надходження білірубіну в кишечник. Відсутність солей жовчних кислот може призвести до мальабсорбції, що спричиняє стеаторею та дефіцит жиророзчинних вітамінів (особливо A, K та D); дефіцит вітаміну K може призвести до зниження рівня протромбіну. При тривалому холестазі супутня мальабсорбція вітаміну D та кальцію може спричинити остеопороз або остеомаляцію.

Порушення проходження білірубіну призводить до змішаної гіпербілірубінемії. Деяка кількість кон'югованого білірубіну потрапляє в сечу, надаючи їй темного кольору. Високий рівень жовчних солей, що циркулюють у крові, може бути причиною свербежу. Підвищений рівень холестерину та фосфоліпідів призводить до гіперліпідемії, незважаючи на порушення всмоктування жирів (цьому сприяє посилений синтез у печінці та знижена етерифікація холестерину в плазмі крові); рівень тригліцеридів суттєво не змінюється. Ліпіди циркулюють у крові у вигляді особливого, атипового ліпопротеїну низької щільності, який називається ліпопротеїном X.

Патогенез холестазу

Нехолестатична кон'югована гіпербілірубінемія

Порушення метаболізму білірубіну, що спричиняють кон'юговану гіпербілірубінемію без холестазу, протікають безсимптомно та без ускладнень, за винятком жовтяниці. На відміну від некон'югованої гіпербілірубінемії при синдромі Жильбера, білірубін може з'являтися в сечі. Рівень амінотрансферази та лужної фосфатази залишається в межах норми. Лікування не потрібне.

Симптоми холестазу

Синдром Дубіна-Джонсона

Це рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання призводить до порушення екскреції білірубіну глюкуроніду. Захворювання зазвичай діагностується за допомогою біопсії печінки; печінка сильно пігментована в результаті внутрішньоклітинного накопичення меланіноподібної речовини, але в іншому гістологічно печінка нормальна.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Синдром Ротора

Це рідкісне захворювання, клінічна картина якого подібна до синдрому Дубіна-Джонсона, але пігментація печінки не спостерігається, хоча присутні інші незначні метаболічні відмінності.

Некон'югована гіпербілірубінемія – це порушення метаболізму білірубіну, що полягає в його підвищеному синтезі або порушенні кон'югації.

Гемоліз

Гемоліз еритроцитів є найпоширенішою та клінічно важливою причиною підвищеного синтезу білірубіну. Хоча здорова печінка може зв'язувати надлишок білірубіну, гемоліз може призвести до неконтрольованого підвищення рівня білірубіну. Однак, навіть при значному гемолізі, рівень білірубіну в сироватці крові рідко досягає значень понад 5 мг/дл (> 86 мкмоль/л). Однак гемоліз, пов'язаний із захворюванням печінки, може спричинити значне підвищення рівня білірубіну; у цих випадках також порушується протокова екскреція жовчі, що іноді призводить до кон'югованої гіпербілірубінемії.

Синдром Жильбера

Синдром Жильбера вважається безсимптомним захворюванням з легкою некон'югованою гіпербілірубінемією протягом усього життя; його можна помилково прийняти за хронічний гепатит або інші захворювання печінки. Синдром Жильбера зустрічається у 5% населення. Існує сімейний анамнез, але чітку схему успадкування важко встановити.

Патогенез включає комплекс складних порушень метаболізму білірубіну в печінці. У цьому випадку активність глюкуронілтрансферази знижена, хоча й не так значно, як при синдромі Криглера-Найяра II типу. У багатьох пацієнтів також спостерігається дещо прискорене руйнування еритроцитів, але це не пояснює гіпербілірубінемію. Гістологічна будова печінки знаходиться в межах норми.

Синдром Жильбера найчастіше виявляється випадково у молодих людей, коли виявляється підвищений рівень білірубіну, який зазвичай коливається від 2 до 5 мг/дл (34-86 мкмоль/л) і має тенденцію до підвищення при голодуванні та стресі.

Синдром Жильбера слід диференціювати від гепатиту шляхом дослідження фракцій білірубіну, які демонструють переважання некон'югованого білірубіну, нормальні печінкові проби та відсутність білірубіну в сечі. Відсутність анемії та ретикулоцитозу допомагає виключити гемоліз. Спеціального лікування не потрібно.

Синдром Кріглера-Найяра

Це рідкісний спадковий синдром, спричинений дефіцитом ферменту глюкуронілтрансферази. У пацієнтів з аутосомно-рецесивним захворюванням I типу (повним) спостерігається виражена гіпербілірубінемія. Зазвичай вони помирають від ядерної жовтяниці до 1 року життя, але можуть дожити до дорослого віку. Лікування включає ультрафіолетове опромінення та трансплантацію печінки. У пацієнтів з аутосомно-домінантним захворюванням II типу (частковим) (яке має змінну пенетрантність) спостерігається менш тяжка гіпербілірубінемія [< 20 мг/дл (< 342 мкмоль/л)]. Зазвичай вони доживають до дорослого віку без неврологічних порушень. Фенобарбітал (1,5-2,0 мг/кг перорально 3 рази на день) може бути ефективним, оскільки він індукує мікросомальні ферменти гепатоцитів.

Первинна шунтуюча гіпербілірубінемія – це рідкісне сімейне доброякісне захворювання, пов’язане з надмірним виробленням раннього міченого білірубіну.

Класифікація холестазу

Холестаз поділяють на поза- та внутрішньопечінковий, а також гострий та хронічний.

Позапечінковий холестаз виникає внаслідок механічної обструкції жовчних проток, зазвичай поза печінкою; однак до цієї групи також може бути включена обструкція холангіокарциномою коренів печінки, яка вражає головні внутрішньопечінкові протоки. Найпоширенішою причиною позапечінкового холестазу є камінь у загальній жовчній протоці; інші причини включають рак підшлункової залози та ампули, доброякісні стриктури проток та холангіокарциному.

[ 12 ], [ 13 ]

Діагностика холестазу

Оцінка базується на анамнезі, фізикальному огляді та діагностичних тестах. Диференціальна діагностика між внутрішньопечінковими та позапечінковими причинами має велике значення.

Холестаз призводить до жовтяниці, темної сечі, зміни кольору стільця та генералізованого свербежу. Якщо холестаз є хронічним, може розвинутися підвищена кровотеча (через порушення всмоктування вітаміну К) або біль у кістках (через остеопороз, спричинений порушенням всмоктування вітаміну D та кальцію). Біль у животі та конституційні симптоми (наприклад, анорексія, блювання, лихоманка) відображають основну причину і не є проявами самого холестазу. Ознаки гепатиту, спричиненого зловживанням алкоголем або ліками, які можуть спричиняти холестаз, свідчать про внутрішньопечінковий холестаз. Двосторонні коліки або біль, типові для захворювання підшлункової залози (наприклад, раку підшлункової залози), свідчать про позапечінковий холестаз.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Фізичний огляд

Хронічний холестаз може супроводжуватися темною пігментацією шкіри, екскоріаціями (через свербіж) або ліпідними відкладеннями (ксантелазма або ксантоми). Ознаки хронічного гепатоцелюлярного захворювання (наприклад, судинні зірочки, спленомегалія, асцит) свідчать про внутрішньопечінковий холестаз. Симптоми холециститу свідчать про позапечінковий холестаз.

Лабораторні дослідження

Незалежно від етіології, характерне підвищення рівня лужної фосфатази відображає посилення синтезу, а не зниження екскреції. Рівень амінотрансфераз зазвичай помірно підвищений. Рівень білірубіну варіюється. Для уточнення причини підвищеного рівня лужної фосфатази, за умови, що інші печінкові проби знаходяться в межах норми, необхідно визначити рівень гамма-глутамілтранспептидази (ГГТ). Якщо є підозра на печінкову недостатність, необхідно визначити ПЧ (зазвичай використовується МНО). На жаль, ні рівень лужної фосфатази та ГГТ, ні рівень білірубіну не відображають причину холестазу.

Інші лабораторні тести іноді можуть допомогти з'ясувати причину холестазу. Підвищений рівень амінотрансфераз свідчить про гепатоцитарні порушення, але він часто підвищується при позапечінковому холестазі, особливо при гострій обструкції загальної жовчної протоки каменем. Підвищений рівень амілази в сироватці крові є неспецифічним, але свідчить про повну обструкцію загальної жовчної протоки. Корекція тривалого протромбінового часу (PT) або міжнародного нормалізованого співвідношення (INR) після введення вітаміну К свідчить про позапечінкову обструкцію, але це також може траплятися при гепатоцитарних порушеннях. Виявлення антимітохондріальних антитіл є визначальним при первинному біліарному цирозі.

Інструментальні дослідження жовчовивідних шляхів є обов'язковими. Ультрасонографія, КТ та МРТ можуть виявити розширення загальної жовчної протоки, яке зазвичай відбувається через кілька годин після появи симптомів механічної обструкції. Результати цих досліджень дозволяють встановити основну причину обструкції; загалом, жовчні камені добре діагностуються за допомогою ультразвукового дослідження, а ураження підшлункової залози - за допомогою КТ. Ультразвукове дослідження зазвичай переважніше через його нижчу вартість та відсутність іонізуючого випромінювання. Якщо ультразвукове дослідження виявляє позапечінкову обструкцію, але не її причину, показано більш інформативне дослідження, зазвичай ендоскопічна або магнітно-резонансна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ, МРХПГ). Діагностична лапароскопія або лапаротомія використовуються рідко, лише у разі прогресування позапечінкової обструкції та коли неможливо встановити причину іншими інструментальними методами. Біопсія печінки показана при підозрі на внутрішньопечінковий холестаз, якщо діагноз не встановлено неінвазивними методами діагностики. Оскільки ця маніпуляція передбачає пошкодження біліарного дерева, що може призвести до перитоніту, перед біопсією необхідно виключити розширення біліарних шляхів (за допомогою ультразвукового дослідження або КТ).

Діагностика холестазу

Лікування холестазу

Позапечінкова біліарна обструкція вимагає механічної декомпресії. В інших випадках необхідне лікування основної причини, проявів та ускладнень (наприклад, мальабсорбції вітамінів).

Декомпресія жовчовивідних шляхів зазвичай вимагає лапаротомії, ендоскопії (наприклад, для видалення каменів з протоки) або встановлення стентів та дренажу при стриктурах та частковій обструкції. При обструкції неоперабельним злоякісним новоутворенням стент зазвичай встановлюють трансгепатично або ендоскопічно для забезпечення адекватного дренажу.

Лікування холестазу

Свербіж зазвичай зникає після усунення основної причини холестазу або за допомогою холестираміну 2-8 г перорально двічі на день. Холестирамін зв'язує солі жовчних кислот у кишечнику. Однак холестирамін неефективний при повній біліарній обструкції. Якщо гепатоцитна дисфункція не є тяжкою, гіпопротромбінемія зазвичай компенсується прийомом вітаміну K. Добавки кальцію та вітаміну D, з бісфосфонатами або без них, лише незначно уповільнюють прогресування остеопорозу при тривалому та незворотному холестазі. Добавки вітаміну А запобігають дефіциту, а симптоми тяжкої стеатореї можна мінімізувати, замінивши харчові жири (середньоланцюговими) тригліцеридами.