Холестаз: симптоми

Провідні симптоми холестазу (як гострого, так і хронічного) - свербіж шкіри і порушення всмоктування. При хронічному холестазі спостерігаються ураження кісток (печінкова остеодистрофія), відкладення холестерину (ксантоми, ксантелазми) і пігментація шкіри внаслідок накопичення меланіну. На відміну від хворих з гепатоцелюлярним захворюванням слабкість і стомлюваність характерні. При об'єктивному дослідженні печінка, як правило, збільшена, з гладким краєм, ущільнена, безболісна. Спленомегалія нехарактерна, якщо немає біліарного цирозу і портальної гіпертензії. Кал знебарвлений.

[1], [2], [3], [4], [5]

Сверблячка шкіри і жовтяниця

Сверблячка шкіри і жовтяниця з'являються при досить вираженому порушенні екскреторної функції гепатоцитів.

Сверблячка шкіри при холестатическом синдромі обумовлений прурітогенамі, синтезуються в печінці, а також ендогенними опіатних сполуками, які впливають на центральні нейротрансмітгерна механізми. Ймовірно, певну роль у появі свербежу грає накопичення в крові жовчних кислот і подразнення ними нервових закінчень шкіри. Однак не існує суворої прямої кореляції між інтенсивністю свербежу та рівнем жовчних кислот в крові. Сверблячка шкіри при синдромі холестазу може бути дуже вираженим, навіть болісним, робить хворих дратівливими, порушує сон, змушує постійно свербіти. На шкірі визначаються множинні расчеси, садна, які можуть інфікуватися, шкіра потовщується, стає сухою (чому сприяє і дефіцит жиророзчинних вітамінів А, всмоктування якого при холестазі порушується).

Передбачається, що свербіж шкіри при холестазі викликають сполуки, в нормі екскретується в жовч і, можливо, синтезуються в печінці (на користь цього свідчить зникнення свербіння в термінальній стадії печінкової недостатності). Прийом холестирамина ефективний, проте препарат має здатність зв'язувати багато сполук, що не дозволяє виділити конкретний агент, відповідальний за розвиток сверблячки.

Підвищена увага приваблюють з'єднання, які можуть викликати свербіж шкіри шляхом впливу на центральні нейротрансміттерние механізми. Дані експериментальних досліджень на тваринах і результати випробувань лікарських препаратів дозволяють припускати роль ендогенних опіоїдних пептидів у розвитку свербежу. У тварин з холестазом розвивається стан аналгезії внаслідок накопичення ендогенних опіатів, яке може бути усунуто налоксоном. Виразність свербіння у хворих з холестазом зменшується при лікуванні налоксоном. Антагоніст 5-НТ3-серотонінових рецепторів ондансетрон також зменшує свербіж у хворих з холестазом. Необхідні подальше дослідження патогенезу свербежу та пошук ефективних і безпечних методів боротьби з цим болісним, іноді виснажливим симптомом холестазу.

Жовтяниця може з'явитися одночасно з холестазом, а іноді приєднується пізніше. Основною причиною жовтяниці є порушення екскреції білірубіну і надходження його в кров. Надлишок білірубіну в крові викликає відповідне фарбування шкіри. При тривалому синдромі холестазу жовтяниця може набувати зеленуватий або темно-оливковий відтінок. Як правило, помітна жовтушність шкіри і видимих слизових оболонок з'являється при рівні білірубіну в крові 50 мкмоль / л і вище.

У рідкісних випадках, при так званому диссоциированном холестазе, екскреція білірубіну може не порушуватися, і жовтяниця відсутня.

Ксантоми шкіри

Ксантоми шкіри - досить частий і характерний маркер холестазу. Ксантоми представляють собою плоскі або кілька підняті над шкірою утворення жовтого кольору м'якої консистенції. Вони розташовуються зазвичай навколо очей (в області верхньої повіки - ксантелазми), в долонних складках, під молочними залозами, на шиї, грудях, спині. Ксантоми у вигляді горбків можуть розташовуватися на розгинальній поверхні великих суглобів, в області сідниць. Можливо навіть ураження нервів, оболонок сухожиль, кісток. Ксантоми обумовлені затримкою ліпідів в організмі, гіперліпідемією і відкладенням ліпідів в шкірі. Зазвичай ксантоми з'являються при гіперхолестеринемії, що перевищує 11 ммоль / л і існуючої протягом 3 місяців і більше. При усуненні причини холестазу і нормалізації рівня холестерину ксантоми можуть зникати.

Ксантоми шкіри розвиваються пропорційно рівню сироваткових ліпідів. Появі ксантом передує тривалий (понад 3 міс) підвищення рівня холестерину в сироватці понад 11,7 мкмоль / л (450 мг%). Ксантоми зникають при вирішенні холестазуі нормалізації рівня холестерину або в термінальній стадії печінкової недостатності.

Ахоа кала і стеаторея

При синдромі холестазу кал стає знебарвлені, білим (ахолія), що обумовлено відсутністю в ньому стеркобилиногена, який не утворюється в товстому кишечнику в зв'язку з відсутністю надходження жовчі в 12-палої кишки. Одночасно порушується і всмоктування жирів у тонкому кишечнику (в зв'язку з дефіцитом жовчних кислот), що призводить до стеатореї ( «жирний» кал).

Стеаторея обумовлена недостатнім вмістом солей жовчних кислот в просвіті кишечника, необхідних для всмоктування жирів і жиророзчинних вітамінів А, Д, К, Е, і відповідає вираженості жовтяниці. Відсутнє адекватне мицеллярная розчинення ліпідів. Стілець стає рідким, слабозабарвленим, об'ємним, смердючим. За кольором калу можна судити про динаміку обструкції жовчних шляхів (повної, интермиттирующей, дозволяється).

Різко виражене і тривало існуюче порушення всмоктування жирів сприяє розвитку схуднення.

[6], [7]

Дефіцит жиророзчинних вітамінів

При синдромі холестазу порушується всмоктування жиророзчинних вітамінів A, D, Е, К і з'являються клінічні ознаки відповідного гіповітамінозу.

Дефіцит вітаміну D призводить до розвитку так званої печінкової остеодистрофії. Цьому сприяє також одночасне порушення всмоктування кальцію в кишечнику. Печінкова остеодистрофія проявляється ураженням кісток, розвитком дифузного остеопорозу, для якого характерні болі в кістках, в хребті, легко з'являються переломи кісток, особливо ребер, компресійні переломи хребта.

У розвитку остеопорозу беруть участь не тільки дефіцит вітаміну D і порушення всмоктування кальцію в кишечнику, але і такі чинники, як гиперпродукция паратгормону, неадекватна секреція кальцитоніну, зменшення проліферації остеобластів під впливом надлишку білірубіну.

Дефіцит вітаміну К проявляється зниженням рівня протромбіну в крові і геморагічним синдромом.

Дефіцит вітаміну Е проявляється порушенням функціонування мозочка (мозочкова атаксія), периферичної полинейропатией (відчуття оніміння, печіння в ногах, слабкість м'язів ніг, зниження чутливості і сухожильних рефлексів), дегенерацією сітківки.

Клінічні ознаки дефіциту вітаміну Е найчастіше спостерігаються у дітей і значно рідше - у дорослих.

Дефіцит вітаміну А проявляється сухістю і лущенням шкіри (особливо в області долонь) і порушенням зору в темряві (зниження темнової адаптації - «куряча сліпота»).

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Утворення каменів у жовчовивідних шляхах

Утворення каменів у жовчовивідних шляхах може спостерігатися при тривалому існуванні холестазу. Клінічна та інструментальна діагностика. Можливо ускладнення жовчнокам'яної хвороби бактеріальним холангітом, основними симптомами якого є біль у правому підребер'ї, лихоманка з ознобами, збільшення печінки).

Печінкова остеодистрофія

Ураження кісток є ускладненням хронічних захворювань печінки, особливо холестатичних, при яких воно найбільш детально вивчено. Спостерігаються болі в кістках і переломи. Ймовірними причинами цього є остеомаляція і остеопороз. Дослідження при первинному біліарному цирозі і первинному склерозуючому холангите показали, що в більшості випадків ураження кісток обумовлено остеопорозом, хоча певне значення має і остеомаляція.

Ураження кісток проявляється болями в спині (зазвичай в грудному або поперековому відділі хребта), зменшенням росту, компресією тіл хребців, переломами при мінімальних травмах, особливо ребер. Рентгенографія хребта дозволяє виявити зниження щільності і компресійні переломи тіл хребців.

Мінеральна щільність кісткової тканини може бути визначена методом подвійного абсорбційної фотометрії. У 31% з 123 жінок, хворих на первинний біліарний цироз, при використанні даного методу було виявлено важке ураження кісток. Надалі у 7% спостерігалися переломи. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини також виявлено у хворих з далеко зайшли первинним склерозуючий холангітом з підвищеним рівнем білірубіну.

Патогенез ураження кісток остаточно не уточнений. Передбачається участь декількох факторів. Нормальна структура кісткової тканини підтримується рівновагою двох різноспрямованих процесів: резорбції кістки за допомогою остеокластів і формування остеобластами нової кістки. Перебудова кісткової тканини починається з зменшення числа клітин бездіяльних зон кістки. Остеокласти, резорбіруя кістка, формують лакуни. Надалі ці клітини замішаний остеобластами, які наповнюють лакуни нової кісткою (остеоід), колагеном і іншими білками матриксу. Потім відбувається кальційзалежних, а отже, і вітамін Д-залежний процес мінералізації остеоіда. Метаболічні кісткові порушення включають дві основні форми: остеомаляцію і остеопороз. При остеопорозі спостерігається втрата кісткової тканини (матриксу і мінеральних елементів). При остеомаляції страждає мінералізація остеоіда. Верифікація кісткових порушень при хронічному холестазі проводилася за допомогою біопсії і вивчення кісткової тканини з використанням спеціальних методик.

Дослідження показали, що в переважній більшості випадків печінкова остеодистрофія представлена остеопорозом. При хронічних холестатичних захворюваннях виявлено як зниження утворення нової кістки, так і підвищення резорбції кісткової тканини. Висловлено припущення, що в ранній, доцірротіческой стадії ураження відбувається порушення процесу утворення кістки, в той час як при цирозі - підвищення резорбції. У жінок, які не мають захворювання печінки, в менопаузі посилені процеси утворення нової кістки і резорбції кісткової тканини з переважанням останньої. Це може грати роль в ураженні кісток при первинному біліарному цирозі у жінок в менопаузі.

Причина остеопорозу при хронічних холестатичних захворюваннях печінки остаточно не встановлена. Патогенетичне значення можуть мати багато чинників, які беруть участь у метаболізмі кісткової тканини: вітамін Д, кальцитонін, паратгормон, гормон росту, статеві гормони. На стан кісток у хворих з хронічним холестазом впливають такі зовнішні фактори, як обмежена рухливість, неповноцінне харчування, зменшення м'язової маси. Рівень вітаміну Д знижується внаслідок порушення всмоктування, неадекватного надходження з їжею, недостатнього перебування на сонці. Однак лікування вітаміном Д не впливає на стан кісткової тканини. Процеси активації вітаміну Д в печінці (25-гідроксилювання) і в нирках (1-гідроксилювання) не порушені.

У недавніх дослідженнях було показано зменшення проліферації остеобластів під дією плазми, отриманої від хворих з жовтяницею; при цьому інгібуючий ефект надавав некон'югований білірубін, але не жовчні кислоти | 451. Ці дані дозволяють пояснити порушення формування кісткової тканини при хронічному холестазі, однак вимагають подальшого підтвердження.

Лікування урсодезоксихолевої кислотою не зупиняє втрату кісткової маси у хворих з первинним біліарним цирозом. Після трансплантації печінки щільність кістки підвищується лише через 1 5 років. Протягом першого року часто у 35% хворих з первинним склерозуючий холангітом спостерігаються спонтанні переломи. Можливо, одна з причин високої частоти переломів - застосування кортикостероїдів з метою імуносупресії. Рівень вітаміну Д не повертається до нормального протягом декількох місяців після трансплантації. У зв'язку з цим рекомендується замісна терапія.

Визначення рівня вітаміну Д у хворих з хронічним холестазом має велике значення, так як остеомаляція, незважаючи на рідкість, легко піддається лікуванню. При дослідженні изоферментов лужноїфосфатази сироватки, крім печінкової, може бути підвищена кісткова фракція ферменту. За рівнем кальцію і фосфору в сироватці неможливо передбачити розвиток кісткових змін. При рентгенографії виявляються зміни, характерні для остеомаляції: псевдопереломи, зони Лоозера. Рентгенографія кистей виявляє розрідження кісткової тканини. При біопсії кісток виявляються широкі некальціфіцірованние остеоїдна маси, що оточують трабекули. Причини зниження рівня вітаміну Д численні. Хворі з хронічним холестазом недостатньо часу проводять на повітрі під сонячними променями, дотримуються неадекватну дієту. Стеаторея, порушення всмоктування можуть посилюватися тривалим прийомом холестираміну.

Іншим проявом кісткової патології є хвороблива остеоартропатия щиколоток і зап'ясть - неспецифічне ускладнення хронічних захворювань печінки.

Порушення метаболізму міді

Приблизно 80% всмоктується міді в нормі екскретується з жовчю і видаляється з калом. При всіх формах холестазу, але особливо при хронічному (наприклад, при первинному біліарному цирозі, первинному склерозуючому холангите, атрезії жовчних шляхів), відбувається накопичення міді в печінці в концентраціях, характерних для хвороби Вільсона або навіть перевищують їх. У рідкісних випадках може виявлятися пігментну рогівкові кільце, що нагадує кільце Кайзера-Флейшера.

Відкладення міді в печінці виявляються при гістохімічному дослідженні (забарвленням роданіном) і можуть бути кількісно визначені при біопсії. Медьсвязивающіх білок виявляється при забарвленні орсеїном. Ці методи побічно підтверджують діагноз холестазу. Мідь, що накопичується при холестазі, мабуть, не робить гепатотоксичної дії. Електронна мікроскопія виявляє мідь в електронно-щільних лизосомах, проте характерні для хвороби Вільсона зміни органел, пов'язані з дією цитозольних міді, не спостерігаються. При холестазі мідь накопичується всередині гепатоцита в нетоксичного формі.

Розвиток печінково-клітинної недостатності

Печінково-клітинна недостатність розвивається повільно, функція печінки при холестазі довгий час залишається збереженою. Печінкова недостатність приєднується при тривалості жовтяниці 3-5 років; про це свідчать швидке наростання жовтяниці, поява асциту, набряків, зниження рівня альбуміну в сироватці. Свербіж шкіри зменшується, кровоточивість не піддається лікуванню парентеральним введенням вітаміну К. У термінальній стадії розвивається печінкова енцефалопатія.

Мікросомальне окислення ліків. У хворих з внутрішньопечінковий холестазом спостерігається зменшення вмісту цитохрому Р450 пропорційно тяжкості холестазу.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Позапечінкові симптоми холестазу

Крім таких яскравих ознак, як жовтяниця і свербіж шкіри, при холестазі спостерігаються інші, менш помітні прояви, вивчені в основному при обструкції жовчних шляхів. Можуть спостерігатися серйозні ускладнення, якщо хворий ослаблений (дегідратація, крововтрата, операції, лікувально-діагностичні маніпуляції). Змінюється діяльність серцево-судинної системи, порушуються судинні реакції у відповідь на артеріальну гіпотензію (вазоконстрикція). Підвищується чутливість нирок до шкідлива дія гіпотензії і гіпоксії. Порушуються захисні реакції організму при сепсисі, загоєнні ран. Збільшення протромбінового часу коригується введенням вітаміну К, проте причиною порушень коагуляції може бути дисфункція тромбоцитів. Слизова оболонка шлунка стає більш схильною до виразкоутворення. Причини таких змін різноманітні. Жовчні кислоти і білірубін порушують метаболізм і функцію клітин. Зміна складу ліпідів сироватки впливає на структуру і функцію мембран. Шкідлива дія може надавати ендотоксемії. Таким чином, метаболічні та функціональні порушення у хворих з холестазом і вираженою жовтяницею при певних умовах (операції, лікувально-діагностичні маніпуляції) можуть привести до розвитку гострої ниркової недостатності, кровотечі, супроводжуються поганим загоєнням ран і високим ризиком розвитку сепсису.

До рідкісних спадкових форм холестазу відносяться синдром Саммерскілла і хвороба (синдром) Байлера.

Синдром Саммерскілла - доброякісний рецидивуючий сімейний холестаз, що характеризується повторними епізодами холсстатіческой жовтяниці, починаючи з раннього дитячого віку, і сприятливим перебігом (без результату в цироз печінки).

Хвороба (синдром) Байлера - прогресуючий внутрішньопечінковий сімейний холестаз, зумовлений патологією гена на хромосомі XVIII, характеризується фатальним перебігом з раннім формуванням біліарного цирозу печінки і летальним результатом.

Внутрішньопечінковий холестаз вагітних - доброякісне захворювання, що розвивається під час вагітності, що виявляється синдромом холестазу.

Патогенез захворювання обумовлений підвищенням секреції прогестерону, естрогенів, плацентарних гормонів і високим синтезом холестерину в печінці. Не виключено, що вагітність призводить до появи були раніше генетичних дефектів секреції жовчі. Внутрішньопечінковий холестаз вагітних розвивається в останні місяці вагітності і проявляється жовтяницею, шкірним сверблячкою і лабораторними ознаками холестазу. 

Гістологічне дослідження печінки виявляє центролобулярної холестаз без некрозів гепатоцитів.

В останні роки обговорюється синдром «зникаючих жовчних проток». У нього включені захворювання, які характеризуються редукцією жовчних проток:

• первинний біліарний цироз печінки;
• первинний склерозуючий холангіт;
• аутоімунний холангіт (відповідає за клінікою і морфологічним проявам первинного біліарного цирозу печінки, але відрізняється від нього відсутністю антимітохондріальні антитіл);
• холангіт відомої етіології (при цитомегаловірусної інфекції, криптоспоридіозу, на тлі імунодефіцитних станів, в тому числі при СНІДі);
• рецидивний бактеріальний холангіт при інфікуванні кіст внутрішньопечінкових проток (при хворобі Каролі);
• вроджена атрезія або гіпоплазія жовчовивідних шляхів;
• холестаз прімуковісцідозе ісаркоідозе.

[20], [21], [22]