Лімфома Ходжкіна (Хвороба Ходжкіна)

Лімфома Ходжкіна (Хвороба Ходжкіна) є локалізованої або діссемінірованноі злоякісної проліферацією клітин лімфоретікулярной системи, яка уражує головним чином тканину лімфатичних вузлів, селезінки, печінки і кісткового мозку.

Симптоми захворювання включають безболісну лімфаденопатія, іноді з лихоманкою, нічними потами, поступову втрату ваги, свербіж, спленомегалию і гепатомегалию. Діагноз заснований на біопсії лімфовузлів. Лікування в 75% випадків призводить до одужання і складається з хіміотерапії і / або променевої терапії.

У США щорічно діагностується близько 75 000 нових випадків лімфоми Ходжкіна. Співвідношення чоловіків і жінок складає 1,4: 1. Лімфома Ходжкіна рідко зустрічається до 10 років і найбільш часто між 15 і 40 роками.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Причини і патофізіологія лімфоми Ходжкіна

Лімфома Ходжкіна є результатом клональной трансформації В-клітин, яка призводить до утворення двоядерних клітин Рід-Штернберга. Причини захворювання невідомі, але є взаємозв'язок зі спадковістю і зовнішніми факторами (наприклад, професією, такий як деревообробка; лікуванням фенітоїном, променевою терапією або хіміотерапією; інфікуванням вірусом Епштейна-Барр, Mycobacterium tuberculosis вірусом герпесу типу 6, ВІЛ). Ризик захворювання підвищений у осіб з певним типом імунної супресії (наприклад, хворі, які перенесли трансплантацію, які отримують іммуносупрессанти), у хворих з вродженими імунодефіцитними станами (наприклад, атаксія-телеангіектазії синдроми Кляйнфелтера, Чедіака-Хигаши, Віскотта-Олдріча), у хворих з певними аутоімунні захворювання (ревматоїдний артрит, нетропічна спру, синдром Шегрена, ВКВ).

У більшості хворих відбувається повільно прогресуюче порушення клітинного імунітету (функція Т-клітин), що сприяє розвитку бактеріальних, нетипових грибкових, вірусних і протозойних інфекцій. Гуморальний імунітет (продукція антитіл) також порушений у хворих з прогресуванням захворювання. Причиною летальних випадків часто є сепсис.

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Симптоми хвороби Ходжкіна

Більшість хворих звертаються до лікаря з безболісними збільшеними шийними лімфовузлами. Однак біль в області уражених місць може виникати після вживання алкогольних напоїв, що є одним з ранніх ознак захворювання, хоча механізм виникнення болю неясний. Інша маніфестація хвороби розвивається при поширенні пухлини через ретикулоендотеліальну систему в суміжні тканини. Для неї характерно рання поява інтенсивного свербіння. Спільними симптомами є підвищення температури, нічні поти, мимовільна втрата ваги (> 10% ваги тіла за 6 місяців), можуть бути присутні ознаки ураження внутрішніх лімфовузлів (медіастінапьних або заочеревинних), вісцеральних органів (печінка) або кісткового мозку. Часто є спленомегалія, може розвиватися гепатомегалия. Іноді є лихоманка Пеля-Ебштейна (чергування підвищеної і нормальної температури тіла; поява протягом кількох днів високої температури тіла, потім в наступні кілька днів або тижнів зміна на нормальну або знижену температуру). При прогресуванні захворювання виникає кахексія.

Залучення кісток часто відбувається безсимптомно, але можуть виникати вертебральні остеобластние пошкодження (слонячі хребці) і рідше болю через остеолитических пошкоджень і компресійних переломів. Внутрішньочерепні ураження, а також ураження шлунка і шкіри зустрічаються рідко і припускають наявність ВІЛ-асоційованої лімфоми Ходжкіна.

Локальні компресії пухлинними масами часто викликають симптоми, такі як жовтяниця, викликана внутрішньопечінкової або внепеченочной обструкцією жовчної протоки; набряк ніг, обумовлений обструкцією лімфатичних проток в паховій області або тазу; задишка і хрипкий подих, при трахеобронхиальной компресії; легеневі абсцеси або каверни внаслідок інфільтрації легеневої паренхіми, які можуть симулювати часткову консолідацію або бронхопневмонию. Епідуральна інвазія може привести до компресії спинного мозку і викликати Параплегія. Синдром Горнера і параліч гортані можуть бути викликані компресією збільшеними лімфовузлами симпатичного шийного і поворотного горлового нервів. Невралгії можуть бути наслідком компресії корінця нерва.

Стадіювання хвороби Ходжкіна

Після встановлення діагнозу вибір терапії визначається стадією хвороби. Зазвичай використовується система стадіювання, прийнята в Ann Arbor і заснована на наступних даних: зовнішньому лікарському огляді; результатах інструментальних досліджень, включаючи КТ органів грудної клітки, органів черевної порожнини, тазу; біопсії кісткового мозку. Проведення лапаротомії не є неодмінною умовою. Іншими обстеженнями для визначення стадії хвороби можуть бути ПЕТ-сканування, функціональні кардіологічні та пульмонологические тести.

Cotswold-модифікація системи NN RBOR стадирования лімфоми Ходжкіна і неходжкінських лімфом

Стадія	Критерії
I	Ураження однієї лімфоїдної зони
II	Ураження 2 і більше лімфоїдних зон по одну сторону діафрагми
III	Ураження лімфовузлів, селезінки або того і іншого по обидва боки діафрагми
IV	Екстранодальне ураження (кістковий мозок, легені, печінка)

Субкатегорія Е вказує на залучення екстранодальних зон, суміжних з ураженими лімфовузлами (наприклад, ураження медіастинальної лімфовузлів, коренів легких з інфільтрацією суміжних зон тканини легенів класифікується як НЕ стадія). Категорія, що класифікується як «А», вказує на відсутність системних симптомів, «В» вказує на присутність системних симптомів (втрата ваги, лихоманка або нічні поти). Системні симптоми зазвичай зустрічаються при III або IV стадіях (20-30% хворих); «X» використовується для позначення розміру ураження, яке більше 10 см в максимальному вимірі або більше 1/3діаметра грудної клітки на рентгенограмі.

Буквою А при будь-якій стадії позначається відсутність у хворого системних клінічних проявів. Буква В вказує на наявність у хворого в анамнезі принаймні одного системного симптому. Наявність системних симптомів корелює з відповіддю на лікування.

Діагностика лімфоми Ходжкіна

Лімфома Ходжкіна підозрюється у хворих з безболісної лимфаденопатией або медіастинальної аденопатией, які виявляються на рутинному рентгенологічному обстеженні. Подібна лімфаденопатія може бути результатом інфекційного мононуклеозу, токсоплазмозу, цитомегаловірусної інфекції, неходжкінської лімфоми або лейкозу. Рентгенологічна картина органів грудної клітини подібна з раком легені, саркоїдоз або туберкульоз.

За рентгенографией органів грудної клітини зазвичай слід біопсія лімфатичного вузла, якщо дані підтверджуються на КТ або ПЕТ. При збільшенні тільки медіастінальних лімфовузлів виконується Медіастіноскопії або процедура Чемберлейна (обмежена ліва верхня торакотомия, що дозволяє взяти біопсію медиастинального лимфоузла за допомогою медіаноскопа). Для діагностики лімфоми також може бути рекомендована біопсія під контролем КТ.

Необхідно виконати загальний аналіз крові, ШОЕ, лужну фосфатазу, печінкові і ниркові функціональні тести. Виконання інших обстежень залежить від показань (наприклад, МРТ при симптомах ураження спинного мозку, сканування кісток при оссалгія).

При біопсії виявляються клітини Рід-Штернберга (великі бінокулярні клітини) в характерному гетерогенном клітинному інфільтраті, що складається з гістіоцитів, лімфоцитів, моноцитів, плазматичних клітин і еозинофілів. Класична лімфома Ходжкіна має 4 гістологічних підтипу; також є тип лимфоцитарного переважання. Певні антигени на клітинах Рід-Штернберга можуть допомогти в диференціюванні лімфоми Ходжкіна з НХЛ і класичної лімфоми Ходжкіна з типом лимфоцитарного переважання.

Можуть виявлятися відхилення в результатах інших методів дослідження, але вони не мають великої діагностичної цінності. В загальному аналізі крові може бути невеликий поліморфонуклеарних лейкоцитоз. Іноді на ранній стадії проявляється лімфоцитопенія, яка з розвитком хвороби стає глибшою. У 20% пацієнтів може бути присутнім еозинофілія і тромбоцитоз. Анемія, часто мікроцітарная, зазвичай розвивається з прогресуванням хвороби. Анемія характеризується порушенням реутилізацію заліза і низьким рівнем сироваткового заліза, низької железосвязивающей здатністю і підвищеним вмістом заліза в кістковому мозку. При інфільтрації кісткового мозку, що характерно для типу лімфоїдноговиснаження, розвивається панцитопенія. Гіперспленізм може проявлятися у хворих з вираженою спленомегалією. Може спостерігатися підвищення рівня лужної фосфатази сироватки крові, але це не завжди вказує на ураження печінки або кісткового мозку. Підвищення рівня лейкоцитарної лужноїфосфатази, сироваткового гаптоглобіну, ШОЕ та інших гострофазових показників зазвичай відображає активність хвороби.

Гістологічні підтипи лімфоми Ходжкіна (класифікація ВООЗ)

Гістологічний тип	Морфологічні особливості	Імуно-фенотип	Зустріч-емость
Класичний
Нодулярний склероз	Щільна фіброзна тканину навколо вузликів тканини Ходжкіна	CD15, CD30	67%
Змішаноклітинний	Помірна кількість клітин Рід-Штернберга зі змішаним інфільтратом	CD30	25%
Лімфоїдне переважання	Мало клітин Рід-Штернберга, багато По-клітин, сітчастий склероз	CD30
Лімфоїдневиснаження	Численні клітини Рід-Штернберга і інтенсивний фіброз	CD30	Рідко
Нодулярний тип лімфоїдного переважання
	Мало неопластичних клітин (L & H клітини), багато малих В-клітин, нодулярна ознаки	CD30-EMA

[14], [15]

Лікування лімфоми Ходжкіна

Лікування хворих при IA, II А, IB або IIВ стадіях захворювання зазвичай проводиться з використанням хіміотерапії в поєднанні з променевою терапією. Така терапія призводить до одужання 80% хворих. У хворих з наявністю основної пухлинної маси в середостінні терміни проведення хіміотерапії можуть бути більш тривалими і перед початком променевої терапії застосовуються різні схеми хіміотерапії.

При IIIA стадії зазвичай використовується комбінована хіміотерапія в поєднанні з променевою терапією на зони основного ураження або без неї. Одужання досягається в 75-80% випадків.

При IIIB стадії потрібне проведення поліхіміотерапії, іноді в поєднанні з променевою терапією. Застосування тільки променевої терапії не призводить до лікування. Одужання досягається в 70- 80% випадків.

При IVA або IVB стадіях використовується поліхіміотерапія за схемою ABVD [доксорубіцин (адриамицин), блеоміцин, вінбластин, дакарбазін], приводячи до повної ремісії 70-80% хворих, з 10-15-річної виживаності без ознак захворювання у 50% хворих. Схема МОРР [мехлоретамін, вінкристин (онковін), прокарбазін, преднізолон] більше не використовується через побічні ефекти, включаючи вторинну анемію. Ефективні також такі препарати: нітрозосечовина, ифосфамид, цисплатин або карбоплатин, етопозид. Обіцяє є комбінація препаратів Stanford V, що представляє 12-тижневий режим хіміотерапії. Хворі, що не досягли повної ремісії або у яких стався рецидив хвороби в межах 12 місяців, мають поганий прогноз. У хворих з рецидивом або рефрактерної формою захворювання при наявності відповіді на хіміотерапію може бути ефективною аутологічної трансплантація стовбурових кровотворних клітин.

Ускладнення терапії хвороби Ходжкіна

Хіміотерапія із застосуванням режимів подібних МОРР підвищує ризик виникнення вторинного лейкозу, який зазвичай розвивається через 3 роки. Хіміотерапія і променева терапія підвищують ризик виникнення злоякісних солідних пухлин (наприклад, рак молочної залози, шлунково-кишкового тракту, легкого, саркоми м'яких тканин). Опромінення середостіння підвищує ризик розвитку коронарного атеросклерозу. Ризик виникнення раку молочної залози підвищується у жінок через 7 років після завершення променевої терапії на довколишні лімфатичні вузли.

Лімфома Ходжкіна. Спостереження після завершення лікування

Оцінка	Програма
Лікарський огляд, загальний аналіз крові, тромбоцити, ШОЕ, біохімічний аналіз крові	Перші 2 роки - через 3-4 місяці, 3-5 років - через 6 місяців,> 5 років - через 12 місяців
Рентгенографія органів грудної клітини при кожному візиті, якщо КТ грудної клітини не виконувалося	Перші 2 роки - через 3 місяці, 3-5 років - через 6 місяців,> 5 років - через 12 місяців
КТ органів грудної клітини	Перші 2 роки - через 6-8 місяців, 3-5 років - через 12 місяців,> 5 років при виявленні порушень на рентгенографії
КГ органів черевної порожнини малого таза	Стадії I і II: перші 5 років щорічно, При інших стадіях: перші 2 роки кожні 6 місяців, від 3 до 5 років - щорічно
Рівень тиреоїдних гормонів	Кожні 6 місяців після опромінення шиї
Щорічна мамографія через 7 років після лікування	При опроміненні вище діафрагми у хворих до 30 років
Щорічна мамографія починаючи з 37-річного віку	При опроміненні вище діафрагми у хворих старше 30 років

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

Прогноз при лімфомі Ходжкіна

При лімфомі Ходжкіна відсутність рецидиву захворювання протягом 5 років розглядається як одужання; виникнення рецидиву через 5 років є вкрай рідкісним випадком. Хіміотерапія з променевою терапією або без неї дозволяє домогтися одужання більш ніж у 75% знову діагностованих хворих. Вибір лікування досить складний і залежить від стадії захворювання.