Лімфома Ходжкіна (Хвороба Ходжкіна)

Лімфома Ходжкіна (хвороба Ходжкіна) – це локалізоване або дисеміноване злоякісне розмноження клітин лімфоретикулярної системи, що вражає переважно тканину лімфатичних вузлів, селезінки, печінки та кісткового мозку.

Симптоми включають безболісну лімфаденопатію, іноді з лихоманкою, нічною пітливістю, поступовою втратою ваги, свербінням, спленомегалією та гепатомегалією. Діагноз ставиться на основі біопсії лімфатичних вузлів. Лікування є виліковним на 75% і складається з хіміотерапії та/або променевої терапії.

У Сполучених Штатах щороку діагностується близько 75 000 нових випадків лімфоми Ходжкіна. Співвідношення чоловіків і жінок становить 1,4:1. Лімфома Ходжкіна рідко зустрічається у віці до 10 років і найчастіше зустрічається у віці від 15 до 40 років.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини та патофізіологія лімфоми Ходжкіна

Лімфома Ходжкіна є результатом клональної трансформації В-клітин, що призводить до утворення двоядерних клітин Ріда-Штернберга. Причина захворювання невідома, але існує зв'язок зі спадковістю та факторами навколишнього середовища (наприклад, такі професії, як деревообробка; лікування фенітоїном, променева терапія або хіміотерапія; інфекція вірусом Епштейна-Барр, Mycobacterium tuberculosis, герпесвірусом 6 типу, ВІЛ). Ризик захворювання підвищується у осіб з певним типом імуносупресії (наприклад, пацієнти, які перенесли трансплантацію, отримують імуносупресанти), у пацієнтів з вродженими імунодефіцитними станами (наприклад, атаксія-телеангіектазія, синдроми Клайнфельтера, Чедіака-Хігаші, Віскотта-Олдріча), у пацієнтів з деякими аутоімунними захворюваннями (ревматоїдний артрит, нетропічна спру, синдром Шегрена, ВКВ).

У більшості пацієнтів спостерігається повільно прогресуюче порушення клітинного імунітету (функції Т-клітин), що сприяє розвитку бактеріальних, атипових грибкових, вірусних та протозойних інфекцій. Гуморальний імунітет (вироблення антитіл) також порушений у пацієнтів з прогресуючим захворюванням. Сепсис часто є причиною смерті.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Симптоми хвороби Ходжкіна

Більшість пацієнтів звертаються зі скаргами на безболісні, збільшені шийні лімфатичні вузли. Однак біль в ураженій ділянці може виникати після вживання алкоголю, що є однією з ранніх ознак захворювання, хоча механізм болю незрозумілий. Інший прояв захворювання виникає, коли пухлина поширюється через ретикулоендотеліальну систему на сусідні тканини. Це характеризується ранньою появою інтенсивного свербіння. До поширених симптомів належать лихоманка, нічна пітливість, спонтанна втрата ваги (>10% маси тіла протягом 6 місяців) та ознаки ураження внутрішніх лімфатичних вузлів (медіастинальних або ретроперитонеальних), вісцеральних органів (печінки) або кісткового мозку. Часто присутня спленомегалія, а також може розвинутися гепатомегалія. Іноді присутня лихоманка Пель-Ебштейна (чергування підвищеної та нормальної температури тіла; висока температура тіла з'являється протягом кількох днів, потім змінюється на нормальну або низьку температуру протягом наступних кількох днів або тижнів). Кахексія виникає в міру прогресування захворювання.

Ураження кісток часто протікає безсимптомно, але можуть виникати остеобластичні ураження хребців (слонівські хребці) та, рідше, біль через остеолітичні ураження та компресійні переломи. Внутрішньочерепні, шлункові та шкірні ураження зустрічаються рідко та свідчать про ВІЛ-асоційовану лімфому Ходжкіна.

Локальне здавлення пухлинними масами часто викликає такі симптоми, як жовтяниця внаслідок внутрішньопечінкової або позапечінкової обструкції жовчних проток; набряк ніг внаслідок обструкції лімфатичних шляхів у паховій ділянці або тазу; задишка та хрипи при трахеобронхіальному здавленні; легеневі абсцеси або порожнини внаслідок інфільтрації паренхіми легень, що може імітувати часткову консолідацію або бронхопневмонію. Епідуральна інвазія може призвести до здавлення спинного мозку та спричинити параплегію. Синдром Горнера та параліч гортані можуть бути спричинені здавленням симпатичних шийних та поворотних гортанних нервів збільшеними лімфатичними вузлами. Невралгії можуть виникати внаслідок здавлення нервових корінців.

Стадування хвороби Ходжкіна

Після встановлення діагнозу вибір терапії визначається стадією захворювання. Зазвичай використовується система стадіювання Анн-Арбор, яка базується на таких даних: зовнішній медичний огляд; результати інструментальних досліджень, включаючи КТ грудної клітки, органів черевної порожнини та тазу; біопсія кісткового мозку. Лапаротомія не є обов'язковою умовою. Інші обстеження для визначення стадії захворювання можуть включати ПЕТ-сканування, функціональні серцеві та легеневі проби.

Модифікація Котсуолдської системи стадіювання NN RBOR для ходжкінських та неходжкінських лімфом

Сцена	Критерії
Я	Ураження однієї лімфоїдної зони
ІІ	Ураження 2 або більше лімфоїдних зон з одного боку діафрагми
III	Ураження лімфатичних вузлів, селезінки або обох з обох боків діафрагми
IV	Екстранодальні ураження (кістковий мозок, легені, печінка)

Підкатегорія E вказує на ураження екстранодальних ділянок, прилеглих до уражених лімфатичних вузлів (наприклад, ураження медіастинальних лімфатичних вузлів, воріт легень з інфільтрацією прилеглих ділянок легеневої тканини класифікується як стадія ПЕ). Категорія, класифікована як "А", вказує на відсутність системних симптомів, "B" вказує на наявність системних симптомів (втрата ваги, лихоманка або нічна пітливість). Системні симптоми зазвичай виявляються на III або IV стадіях (у 20-30% пацієнтів); "X" використовується для позначення розміру ураження, який перевищує 10 см у максимальному вимірі або перевищує 1/3. діаметр грудної клітки на рентгенограмі.

Літера А на будь-якій стадії вказує на відсутність системних клінічних проявів у пацієнта. Літера B вказує на наявність принаймні одного системного симптому в анамнезі пацієнта. Наявність системних симптомів корелює з відповіддю на лікування.

Діагностика лімфоми Ходжкіна

Лімфому Ходжкіна підозрюють у пацієнтів з безболісною лімфаденопатією або медіастинальною аденопатією, виявленою під час рутинної рентгенографії грудної клітки. Така лімфаденопатія може бути наслідком інфекційного мононуклеозу, токсоплазмозу, цитомегаловірусної інфекції, неходжкінської лімфоми або лейкемії. Рентгенологічна картина грудної клітки схожа на рак легенів, саркоїдоз або туберкульоз.

Рентген грудної клітки зазвичай супроводжується біопсією лімфатичних вузлів, якщо КТ або ПЕТ-сканування підтверджують результати. Якщо збільшені лише медіастинальні вузли, виконується медіастиноскопія або процедура Чемберлена (обмежена верхня торакотомія зліва, яка дозволяє провести біопсію медіастинального вузла за допомогою медіаноскопа). Для діагностики лімфоми також може бути рекомендована біопсія під контролем КТ.

Слід провести загальний аналіз крові, ШОЕ, лужну фосфатазу, дослідження функції печінки та нирок. Інші тести слід проводити залежно від показань (наприклад, МРТ для виявлення симптомів ураження спинного мозку, сканування кісток для виявлення оссалгії).

Біопсія виявляє клітини Ріда-Штернберга (великі бінокулярні клітини) у характерному гетерогенному клітинному інфільтраті, що складається з гістіоцитів, лімфоцитів, моноцитів, плазматичних клітин та еозинофілів. Класична лімфома Ходжкіна має 4 гістологічні підтипи; також існує тип з переважанням лімфоцитів. Певні антигени на клітинах Ріда-Штернберга можуть допомогти диференціювати лімфому Ходжкіна від НХЛ та класичної лімфоми Ходжкіна з типом з переважанням лімфоцитів.

Можуть бути виявлені відхилення в інших тестах, але вони мають невелику діагностичну цінність. Загальний аналіз крові може показати незначний поліморфноядерний лейкоцитоз. Лімфопенія іноді спостерігається на ранній стадії, посилюючись у міру прогресування захворювання. Еозинофілія та тромбоцитоз можуть бути присутніми у 20% пацієнтів. Анемія, часто мікроцитарна, зазвичай розвивається в міру прогресування захворювання. Анемія характеризується порушенням реутилізацій заліза та низьким рівнем заліза в сироватці крові, низькою залізозв'язуючою здатністю та підвищеним рівнем заліза в кістковому мозку. Панцитопенія розвивається з інфільтрацією кісткового мозку, що типово для типу виснаження лімфоїдного міокарда. Гіперспленізм може виникати у пацієнтів з вираженою спленомегалією. Рівень лужної фосфатази в сироватці крові може бути підвищеним, але це не завжди вказує на ураження печінки або кісткового мозку. Підвищений рівень лужної фосфатази лейкоцитів, гаптоглобіну в сироватці крові, ШОЕ та інших показників гострої фази зазвичай відображає активність захворювання.

Гістологічні підтипи лімфоми Ходжкіна (класифікація ВООЗ)

Гістологічний тип	Морфологічні ознаки	Імунофенотип	Зіткнутися
Класична
Вузловий склероз	Щільна фіброзна тканина навколо вузликів Ходжкіна	CD15, CD30	67%
Змішана клітина	Помірна кількість клітин Ріда-Штернберга зі змішаним інфільтратом	CD30	25%
Переважання лімфоїдів	Мало клітин Ріда-Штернберга, багато B-клітин, ретикулярний склероз	CD30
Виснаження лімфоїдного шару	Численні клітини Ріда-Штернберга та інтенсивний фіброз	CD30	Рідко
Вузловий тип переважання лімфоїдів
	Мало неопластичних клітин (L&H-клітин), багато дрібних B-клітин, вузлуватих рис	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Лікування лімфоми Ходжкіна

Лікування пацієнтів зі стадіями захворювання IA, IIA, IB або IIB зазвичай проводиться за допомогою хіміотерапії в поєднанні з променевою терапією. Така терапія призводить до одужання 80% пацієнтів. У пацієнтів з наявністю основної пухлинної маси в середостінні тривалість хіміотерапії може бути довшим, і перед початком променевої терапії використовуються різні схеми хіміотерапії.

Стадія IIIA зазвичай лікується комбінованою хіміотерапією, з променевою терапією первинного ураження або без неї. Одужання досягається у 75-80% випадків.

Стадія IIIB вимагає поліхіміотерапії, іноді в поєднанні з променевою терапією. Застосування лише променевої терапії не призводить до одужання. Одужання досягається у 70-80% випадків.

На стадіях IVA або IVB застосовується поліхіміотерапія за схемою ABVD [доксорубіцин (Адріаміцин), блеоміцин, вінбластин, дакарбазин], що призводить до повної ремісії у 70-80% пацієнтів, з 10-15-річною виживаністю без захворювання у 50% пацієнтів. Схема MOPP [мехлоретамін, вінкристин (Онковін), прокарбазин, преднізолон] більше не використовується через побічні ефекти, включаючи вторинну анемію. Також ефективні такі препарати: нітрозосечовини, іфосфамід, цисплатин або карбоплатин, етопозид. Перспективною комбінацією препаратів є Stanford V, 12-тижневий режим хіміотерапії. Пацієнти, які не досягають повної ремісії або у яких спостерігається рецидив захворювання протягом 12 місяців, мають поганий прогноз. У пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним захворюванням, які відповіли на хіміотерапію, може бути ефективною аутологічна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин.

Ускладнення терапії хвороби Ходжкіна

Хіміотерапія за схемами, подібними до MORR, підвищує ризик вторинного лейкозу, який зазвичай розвивається через 3 роки. Хіміотерапія та променева терапія підвищують ризик злоякісних солідних пухлин (наприклад, раку молочної залози, шлунково-кишкового тракту, раку легень, саркоми м’яких тканин). Опромінення середостіння підвищує ризик коронарного атеросклерозу. Ризик раку молочної залози зростає у жінок через 7 років після завершення променевої терапії сусідніх лімфатичних вузлів.

Лімфома Ходжкіна. Спостереження після завершення лікування

Оцінка	Програма
Медичний огляд, загальний аналіз крові, тромбоцити, ШОЕ, біохімічний аналіз крові	Перші 2 роки - через 3-4 місяці, 3-5 років - через 6 місяців, > 5 років - через 12 місяців
Рентген грудної клітки під час кожного візиту, якщо КТ грудної клітки не проводилася	Перші 2 роки - через 3 місяці, 3-5 років - через 6 місяців, > 5 років - через 12 місяців
КТ органів грудної клітки	Перші 2 роки – через 6-8 місяців, 3-5 років – через 12 місяців, > 5 років, якщо на рентгенографії виявлені аномалії
КГ черевної порожнини та органів малого тазу	I та II етапи: перші 5 років щорічно, інші етапи: перші 2 роки кожні 6 місяців, від 3 до 5 років – щорічно
Рівень гормонів щитовидної залози	Кожні 6 місяців після опромінення шиї
Щорічна мамографія через 7 років після лікування	При опроміненні вище діафрагми у пацієнтів віком до 30 років
Щорічна мамографія, починаючи з 37 років	Для опромінення вище діафрагми у пацієнтів старше 30 років

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Прогноз при лімфомі Ходжкіна

При лімфомі Ходжкіна відсутність рецидиву захворювання протягом 5 років вважається одужанням; рецидив після 5 років трапляється вкрай рідко. Хіміотерапія з променевою терапією або без неї дозволяє вилікувати понад 75% пацієнтів з нещодавно поставленим діагнозом. Вибір лікування досить складний і залежить від стадії захворювання.