Неходжкінські лімфоми

Неходжкінські лімфоми – це гетерогенна група захворювань, що характеризуються моноклональною проліферацією злоякісних лімфоїдних клітин у лімфоретикулярних зонах, включаючи лімфатичні вузли, кістковий мозок, селезінку, печінку та шлунково-кишковий тракт.

Захворювання зазвичай проявляється периферичною лімфаденопатією. Однак, при деяких формах збільшення лімфатичних вузлів відсутнє, але в циркулюючій крові присутні аномальні лімфоцити. На відміну від лімфоми Ходжкіна, захворювання характеризується поширенням процесу на момент постановки діагнозу. Діагноз ґрунтується на результатах біопсії лімфатичного вузла або кісткового мозку. Лікування включає променеву та/або хіміотерапію, трансплантація стовбурових клітин зазвичай проводиться як рятівна терапія у разі неповної ремісії або рецидиву захворювання.

Неходжкінська лімфома зустрічається частіше, ніж лімфома Ходжкіна. Це шостий за поширеністю вид раку в Сполучених Штатах, де щороку реєструється приблизно 56 000 нових випадків неходжкінської лімфоми у всіх вікових групах. Однак неходжкінська лімфома — це не окреме захворювання, а категорія лімфопроліферативних злоякісних новоутворень. Рівень захворюваності зростає з віком (медіанний вік становить 50 років).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини неходжкінської лімфоми

Більшість неходжкінських лімфом (від 80 до 85%) походять з В-клітин, а решта — з Т-клітин або природних клітин-кілерів. У всіх випадках джерелом є ранні або зрілі клітини-попередники.

Причина неходжкінських лімфом невідома, хоча, як і у випадку лейкемії, існують вагомі ознаки вірусного походження (наприклад, вірус Т-клітинної лейкемії/лімфоми людини, вірус Епштейна-Барр, ВІЛ). Фактори ризику розвитку неходжкінських лімфом включають імунодефіцит (вторинна імуносупресія після трансплантації, СНІД, первинні імунні захворювання, синдром сухого ока, ревматоїдний артрит), інфекцію Helicobacter pylori, вплив певних хімічних речовин та попереднє лікування лімфоми Ходжкіна. Неходжкінські лімфоми є другим за поширеністю видом раку у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, і багато пацієнтів з первинною лімфомою розвивають СНІД. Перебудова C-myc характерна для деяких лімфом, пов'язаних зі СНІДом.

Лейкемія та неходжкінські лімфоми мають багато спільних рис, оскільки обидві патології включають проліферацію лімфоцитів або їх попередників. При деяких типах неходжкінських лімфом клінічна картина, подібна до лейкемії з периферичним лімфоцитозом та ураженням кісткового мозку, присутня у 50% дітей та 20% дорослих. Диференціальна діагностика може бути складною, але лімфома зазвичай діагностується у пацієнтів з ураженням багатьох лімфатичних вузлів (особливо медіастинальних), невеликою кількістю циркулюючих аномальних клітин та бластними формами в кістковому мозку (< 25%). Лейкемічна фаза зазвичай розвивається при агресивних лімфомах, за винятком лімфоми Беркітта та лімфобластних лімфом.

Гіпогаммаглобулінемія, спричинена прогресуючим зниженням вироблення імуноглобулінів, зустрічається у 15% пацієнтів і може сприяти розвитку важких бактеріальних інфекцій.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Симптоми неходжкінської лімфоми

У багатьох пацієнтів захворювання проявляється безсимптомною периферичною лімфаденопатією. Збільшені лімфатичні вузли еластичні та рухомі, пізніше вони зливаються в конгломерати. У деяких пацієнтів захворювання локалізоване, але у більшості спостерігаються множинні ділянки ураження. Медіастинальна та ретроперитонеальна лімфаденопатія можуть викликати симптоми стиснення в різних органах. Екстранодальні ураження можуть домінувати в клінічній картині (наприклад, ураження шлунка може імітувати рак; кишкова лімфома може спричинити синдром мальабсорбції; у пацієнтів з ВІЛ часто уражається центральна нервова система).

Шкіра та кістки спочатку уражаються у 15% пацієнтів з агресивними лімфомами та у 7% з індолентними лімфомами. Іноді у пацієнтів з поширеним захворюванням черевної або грудної порожнини розвивається хілозний асцит або плевральний випіт через обструкцію лімфатичних проток. Втрата ваги, лихоманка, нічна пітливість та астенія вказують на дисеміноване захворювання. У пацієнтів також може бути спленомегалія та гепатомегалія.

Дві ознаки типові для НХЛ і рідкісні для лімфоми Ходжкіна: можуть спостерігатися почервоніння та набряк обличчя та шиї через здавлення верхньої порожнистої вени (синдром верхньої порожнистої вени або синдром верхнього середостіння), здавлення сечоводу ретроперитонеальними та/або тазовими лімфатичними вузлами погіршує відтік сечі через сечовід і може призвести до вторинної ниркової недостатності.

Анемія спочатку спостерігається у 33% пацієнтів і розвивається поступово у більшості пацієнтів. Анемія може бути зумовлена такими причинами: кровотеча з шлунково-кишкової лімфоми з тромбоцитопенією або без неї; гіперспленізм або гемолітична анемія з позитивним тестом Кумбса; інфільтрація кісткового мозку клітинами лімфоми; мієлосупресія, спричинена хіміотерапією або променевою терапією.

Т-клітинна лімфома/лейкемія (асоційована з HTLV-1) має гострий початок, бурхливий клінічний перебіг з інфільтрацією шкіри, лімфаденопатією, гепатоспленомегалією та лейкемією. Лейкемічні клітини – це злоякісні Т-клітини зі зміненими ядрами. Часто розвивається гіперкальціємія, пов'язана радше з гуморальними факторами, ніж з ураженнями кісток.

У пацієнтів з анапластичною великоклітинною лімфомою спостерігаються швидко прогресуючі ураження шкіри, аденопатія та ураження вісцеральних органів. Захворювання можна помилково прийняти за лімфому Ходжкіна або метастази недиференційованого раку.

Стадування неходжкінських лімфом

Хоча локалізовані неходжкінські лімфоми трапляються іноді, захворювання зазвичай є дисемінованим на момент постановки діагнозу. Тести для визначення стадії включають КТ грудної клітки, черевної порожнини та тазу, ПЕТ та біопсію кісткового мозку. Остаточне стадіювання неходжкінських лімфом, як і лімфоми Ходжкіна, ґрунтується на клінічних та гістологічних даних.

Класифікація неходжкінських лімфом

Класифікація неходжкінських лімфом продовжує розвиватися, відображаючи нові знання про клітинну природу та біологічну основу цих гетерогенних захворювань. Найбільш широко використовується класифікація ВООЗ, яка відображає імунофенотип, генотип та цитогенетику клітин; існують інші систематизації лімфом (наприклад, класифікація Ліона). Найважливішими новими типами лімфом, включеними до класифікації ВООЗ, є пухлини, пов'язані зі слизовою оболонкою; мантійноклітинна лімфома (раніше дифузна дрібноклітинна лімфома з розщепленням); та анапластична великоклітинна лімфома, гетерогенне захворювання Т-клітинного походження у 75%, В-клітинного походження у 15% та некласифіковане у 10%. Однак, незважаючи на різноманітність типів лімфом, їх лікування часто однакове, за винятком окремих типів Т-клітинної лімфоми.

Лімфоми зазвичай поділяють на індолентні та агресивні. Індолентні лімфоми прогресують повільно та реагують на терапію, але є невиліковними. Агресивні лімфоми прогресують швидко, але реагують на терапію та часто виліковні.

У дітей неходжкінські лімфоми майже завжди агресивні. Фолікулярні та інші індолентні лімфоми зустрічаються дуже рідко. Лікування агресивних лімфом (лімфома Беркітта, дифузна великоклітинна В-клітинна та лімфобластна лімфома) вимагає спеціальних підходів через ураження таких ділянок, як шлунково-кишковий тракт (особливо в термінальному відділі клубової кишки); мозкові оболонки та інші органи (такі як головний мозок, яєчка). Також необхідно враховувати можливий розвиток побічних ефектів терапії, таких як вторинні злоякісні новоутворення, кардіореспіраторні ускладнення, та необхідність збереження фертильності. Наразі дослідження спрямовані на вирішення цих питань, а також на вивчення розвитку пухлинного процесу на молекулярному рівні, прогностичних факторів дитячої лімфоми.

Підтипи неходжкінської лімфоми (класифікація ВООЗ)

В-клітинні пухлини

Т- та NK-клітинні пухлини

З попередників В-клітин Лімфобластний лейкоз/лімфома-попередник В-клітин Зі зрілих В-клітин В-клітинний хронічний лімфолейкоз/дрібнолімфоцитарна лімфома. В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз. Лімфоплазмоцитарна лімфома. В-клітинна лімфома маргінальної зони селезінки. Волохатоклітинний лейкоз. Плазмоклітинна мієлома/плазмоцитома. Екстранодальна маргінальна зональна лімфоїдна тканина В-клітин (MALT-лімфома). В-клітинна лімфома маргінальної зони вузла. Фолікулярна лімфома. Лімфома мантійних клітин. Дифузні великоклітинні В-клітинні лімфоми (включаючи медіастинальну великоклітинну В-клітинну лімфому, первинну ексудативну лімфому). Лімфома Беркітта

З попередників Т-клітин Лімфобластний лейкоз/лімфома, що є попередниками Т-клітин. Зі зрілих Т-клітин Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз. Т-клітинний лейкоз великих гранулярних лейкоцитів. Агресивний NK-клітинний лейкоз. Т-клітинна лейкемія/лімфома дорослих (HTLV1-позитивна). Екстранодальна I-MKD-клітинна лімфома, назальний тип. Гепатопленічна Т-клітинна лімфома. Підшкірна панікулітоподібна Т-клітинна лімфома. Грибчастий мікоз/синдром Сезарі. Анапластична великоклітинна лімфома з T/NK клітин, первинний шкірний тип. Периферична Т-клітинна лімфома, неспецифічна. Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома

MALT - лімфоїдна тканина, пов'язана зі слизовою оболонкою.

НК – природні кілери.

HTLV 1 (вірус Т-клітинної лейкемії людини 1) - вірус Т-клітинної лейкемії людини 1.

Агресивний.

Лінивий.

Лінивий, але швидко прогресуючий.

[ 9 ]

Діагностика неходжкінських лімфом

Неходжкінську лімфому підозрюють у пацієнтів з безболісною лімфаденопатією або коли медіастинальна лімфаденопатія виявляється під час рутинної рентгенографії грудної клітки. Безболісна лімфаденопатія може бути наслідком інфекційного мононуклеозу, токсоплазмозу, цитомегаловірусної інфекції або лейкемії.

Рентгенологічні ознаки можуть нагадувати рак легенів, саркоїдоз або туберкульоз. Рідше захворювання виявляється через лімфоцитоз у периферичній крові та неспецифічні симптоми. У таких випадках диференціальна діагностика включає лейкемію, інфекцію вірусом Епштейна-Барр та синдром Дункана.

Якщо раніше не було зроблено рентген грудної клітки, виконується біопсія лімфатичних вузлів, якщо лімфаденопатія підтверджена за допомогою комп'ютерної томографії або ПЕТ-сканування. Якщо медіастинальні лімфатичні вузли збільшені, пацієнту слід провести біопсію лімфатичних вузлів під контролем комп'ютерної томографії або медіастиноскопії. Рутинно проводяться такі аналізи: загальний аналіз крові, лужна фосфатаза, ниркові та печінкові проби, ЛДГ, сечова кислота. Інші аналізи проводяться на основі попередніх даних (наприклад, МРТ для виявлення симптомів компресії спинного мозку або порушень ЦНС).

Гістологічні критерії для біопсії включають порушення нормальної структури лімфатичного вузла та інвазію капсули, а також виявлення характерних пухлинних клітин у сусідній жировій тканині. Імунофенотипування визначає природу клітин, ідентифікує специфічні підтипи та допомагає визначити прогноз і ведення пацієнта; ці дослідження також слід проводити на клітинах периферичної крові. Наявність панлейкоцитарного антигену CD45 допомагає виключити метастатичний рак, який часто виявляється при диференціальній діагностиці недиференційованих видів раку. Визначення загального лейкоцитарного антигену та перебудови генів (документує клональність B- або T-клітин) є обов'язковим на фіксованих тканинах. Цитогенетичні дослідження та проточна цитометрія вимагають свіжих біопсій.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Лікування неходжкінських лімфом

Лікування неходжкінської лімфоми суттєво варіюється залежно від клітинного типу лімфоми, і існує багато програм лікування, що не дозволяє розглянути їх детально. Підходи до лікування локалізованої та дисемінованої стадій лімфоми, а також агресивних та індолентних лімфом, принципово відрізняються.

Локалізована неходжкінська лімфома (стадії I та II)

Індолентна лімфома рідко діагностується на локалізованій стадії, але за наявності локалізованого захворювання регіональна променева терапія може призвести до тривалої ремісії. Однак захворювання може рецидивувати через понад 10 років після променевої терапії.

Близько половини пацієнтів з агресивними лімфомами діагностуються на локалізованій стадії, і в цьому випадку поліхіміотерапія з регіональною променевою терапією або без неї зазвичай є ефективною. Пацієнтам з лімфобластними лімфомами або лімфомою Беркітта, навіть з локалізованим захворюванням, слід проводити інтенсивні схеми поліхіміотерапії з профілактикою ураження ЦНС. Може знадобитися підтримуюча терапія (при лімфобластній лімфомі), але повне одужання можливе.

Поширена форма неходжкінської лімфоми (III та IV стадії)

Існують різні підходи до лікування індолентних лімфом. Може використовуватися підхід «спостереження та очікування», терапія одним алкілуючим агентом або комбінація 2 або 3 хіміотерапевтичних агентів. Вибір стратегії лікування ґрунтується на ряді критеріїв, включаючи вік, загальний стан, ступінь захворювання, розмір пухлини, гістологічний варіант та очікувану відповідь на лікування. Ритуксимаб (антитіла проти CD20 до В-клітин) та інші біологічні агенти є ефективними, що використовуються в комбінації з хіміотерапією або як монотерапія. Нещодавні повідомлення про антитіла, кон'юговані з радіоізотопами, є багатообіцяючими. Хоча виживання може вимірюватися роками, довгостроковий прогноз є поганим через виникнення пізніх рецидивів.

Для пацієнтів з агресивними В-клітинними лімфомами (наприклад, дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома) стандартною комбінацією є R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон). Повна регресія захворювання спостерігається у понад 70% пацієнтів і залежить від категорії ризику (визначеної за IPI). Більше 70% пацієнтів з повною відповіддю на лікування одужують, рецидиви через 2 роки після завершення лікування трапляються рідко.

Вивчається використання аутологічної трансплантації в терапії першої лінії. Згідно з IPT, пацієнти з високим ризиком можуть бути відібрані для режимів з інтенсифікацією дози. Наразі вивчається, чи покращує ця стратегія лікування шанси на одужання. Окремі пацієнти з мантійноклітинною лімфомою також можуть бути кандидатами на цей тип терапії.

Рецидив агресивної лімфоми

Перший рецидив після терапії першої лінії майже завжди лікується аутологічною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин. Пацієнти повинні бути молодшими за 70 років, мати хороший загальний стан, реагувати на стандартну хіміотерапію та мати необхідну кількість зібраних стовбурових клітин CD34+ (з периферичної крові або кісткового мозку). Консолідаційна мієлоаблятивна терапія включає хіміотерапію з променевою терапією або без неї. Використання імунотерапії (наприклад, ритуксимаб, вакцинація, IL-2) після завершення хіміотерапії знаходиться на стадії вивчення.

При алогенній трансплантації стовбурові клітини збираються від сумісного донора (брата, сестри або сумісного неспорідненого донора). Алогенна трансплантація забезпечує подвійний ефект: відновлення нормального кровотворення та ефект «трансплантат проти хвороби».

Одужання очікується у 30-50% пацієнтів з агресивними лімфомами, які лікуються мієлоаблятивною терапією. При індолентних лімфомах одужання після аутологічної трансплантації є сумнівним, хоча ремісії можна досягти частіше, ніж лише за допомогою паліативної терапії. Смертність пацієнтів після застосування мієлоаблятивного режиму коливається від 2 до 5% після аутологічної трансплантації та близько 15% після алогенної трансплантації.

Наслідками стандартної та високодозової хіміотерапії є вторинні пухлини, мієлодисплазія та гострий мієлоїдний лейкоз. Хіміотерапія в поєднанні з променевою терапією збільшує цей ризик, хоча частота цих ускладнень не перевищує 3%.

Прогноз неходжкінських лімфом

Прогноз для пацієнтів з Т-клітинною лімфомою загалом гірший, ніж для пацієнтів з В-клітинними лімфомами, хоча новіші програми інтенсивного лікування покращують прогноз.

Виживання також залежить від багатьох факторів. Для агресивних лімфом часто використовується Міжнародний прогностичний індекс (IPI). Він базується на 5 факторах ризику: вік понад 60 років, поганий загальний стан [за даними ECOG (Східної кооперативної онкологічної групи)], підвищений рівень ЛДГ, екстранодальне захворювання, III або IV стадія. Ефективність лікування погіршується зі збільшенням кількості факторів ризику; фактичне виживання також залежить від типу клітин пухлини, наприклад, при великоклітинній лімфомі 5-річна виживаність у пацієнтів з 0 або 1 фактором ризику становить 76%, тоді як у пацієнтів з 4 або 5 факторами ризику вона становить лише 26%. Як правило, пацієнти з > 2 факторами ризику повинні проходити більш агресивне або експериментальне лікування. Для індолентних лімфом використовується модифікований Міжнародний прогностичний індекс фолікулярної лімфоми (FLIPI).