Лепонекс

Лепонекс – це антипсихотичний препарат, який суттєво відрізняється від стандартних нейролептиків і використовується для лікування шизофренії, стійкої до терапії вищезазначеними препаратами.

Проведені випробування препарату не виявили його здатності провокувати каталепсію, а також пригнічувати стереотипну поведінку, що спостерігається у випадку його використання при лікуванні амфетаміном або апоморфіном.

[ 1 ], [ 2 ]

Показання до застосування Лепонекса

Його використовують у випадках шизофренії, в ситуаціях, коли застосування звичайних нейролептиків не приносить результатів або у пацієнта є сильна чутливість до цих препаратів.

Відсутність ефекту від застосування звичайного нейролептика діагностується, якщо пацієнт не відчуває позитивної динаміки при призначенні препарату відповідно до обраного режиму дозування та використанні 2+ ліків з вищезазначеної категорії.

Гіперчутливість щодо стандартних нейролептиків визначається за відсутності будь-якої позитивної динаміки, а також за появи інтенсивних побічних ефектів неврологічної етіології.

[ 3 ]

Форма випуску

Випуск медичного засобу здійснюється в таблетках, по 10 штук усередині чарункових упаковок. В коробці 5, 10 або 12 або 25 упаковок.

[ 4 ], [ 5 ]

Фармакодинаміка

Препарат дещо уповільнює активність дофамінових D1, D2, а також D3 та D5 закінчень, але водночас дуже інтенсивно блокує дію дофамінових D4 закінчень. Препарат має потужні антигістамінні, α-адренолітичні та холінолітичні властивості, а також демонструє антисеротонінергічну активність.

Під час клінічних випробувань було визначено здатність препарату викликати виражений та швидкий седативний ефект, а також сильний антипсихотичний ефект, що спостерігався у осіб із шизофренією та стійкістю до лікування іншими нейролептиками.

Спостерігається ефект препарату та відносно продуктивні прояви шизофренії, когнітивні розлади та ознаки втрати. Виявлено прямий зв'язок між позитивною динамікою та тривалістю застосування Лепонексу. При введенні цього препарату кількість спроб самогубства зменшується в сім разів порівняно з людьми, які використовують стандартні нейролептики.

Спостерігається надзвичайно низька частота побічних ефектів (екстрапірамідні розлади, паркінсоноподібні симптоми та акатизія), а також слабкий вплив на рівень пролактину (це мінімізує ймовірність розвитку аменореї, імпотенції, гінекомастії або галактореї) порівняно з прийомом звичайних нейролептиків.

Однак застосування Лепонексу може спровокувати виражену гранулоцитопенію або агранулоцитоз, що розвиваються відповідно у 3% та 0,7% усіх випадків. Враховуючи тяжкість цих захворювань, препарат можна призначати лише за умови діагностованої резистентності або гіперчутливості до звичайних нейролептиків.

[ 6 ]

Фармакокінетика

Лепонекс має інтенсивне всмоктування – 90-95% при пероральному прийомі, незалежно від прийому їжі.

Клозапін, який є активним компонентом препарату, майже повністю метаболізується після першого внутрішньопечінкового проходження. З утворених метаболічних компонентів лише один має лікарську дію (десметилпохідне). Він діє подібно до клозапіну, але інтенсивність та тривалість його активності значно нижчі.

Біодоступність препарату становить 50-60%. Для досягнення значень внутрішньоплазматичної Cmax потрібно 0,4-4,2 години (середнє значення становить 2,1 години).

Значення Vd становлять 1,6 л/кг. Внутрішньоплазматичний синтез з білком становить 95%.

Процеси виведення реалізуються у 2 етапи. Період напіввиведення термінальної стадії коливається в діапазоні 6-26 годин із середнім значенням, що дорівнює 12 годинам. Після одноразового прийому дози 75 мг середнє значення періоду напіввиведення термінальної стадії становить 7,9 години та збільшується до 14,2 години при 7-денному застосуванні 75 мг на добу. Рівень AUC залежить від розмірів порцій препарату.

Виведення здійснюється переважно у вигляді метаболічних елементів через ниркову та кишкову секрецію (відповідно на 50% та 30%). У калі з сечею виявляються лише сліди активного елемента.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Спосіб застосування та дози

Препарат можна використовувати лише за рецептом лікаря.

Оскільки препарат може викликати агранулоцитоз, лікар призначає його людям із шизофренією за таких умов:

• люди, які погано реагують на звичайні нейролептики або мають підвищену чутливість до таких препаратів;
• особи, які раніше проходили тестування на рівень лейкоцитів, і результати знаходяться в межах норми (кількість лейкоцитів та кількість лейкоцитів у крові);
• люди, які не мають проблем із регулярним контролем кількості нейтрофілів з лейкоцитами в крові (один раз на тиждень протягом перших 4 місяців курсу, а потім один раз на місяць, і ще через 1 місяць після припинення застосування Лепонексу).

Медичний працівник повинен бути дуже обережним, призначаючи ліки, попередньо вивчивши історію хвороби пацієнта та дані аналізів крові, а також з'ясувавши, які препарати пацієнт систематично вживає.

Пацієнта необхідно проінформувати про необхідність регулярно відвідувати лікаря для консультацій та виконувати всі його рекомендації. Вкрай важливо повідомляти лікаря про будь-які зміни в самопочутті, особливо якщо з'являються симптоми інфекції або грипоподібні прояви (біль у горлі, гіпертермія тощо), оскільки вони можуть бути провісниками нейтропенії.

Режим дозування підбирається індивідуально, починаючи з введення низьких доз препарату (12,5 мг один раз на добу), а потім визначаючи мінімальну ефективну дозу.

При систематичному прийомі препаратів, що призводять до клінічно значущої взаємодії з клозапіном (СІЗЗС або бензодіазепіни тощо), необхідно підібрати схему лікування, яка враховує ці дані, та, за необхідності, відповідно змінити рекомендовану дозу.

Схеми дозування ліків.

Початкові порції.

У 1-й день призначають 12,5 мг 1-2 рази на день; у 2-й день – 25-50 мг 1-2 рази на день. Надалі, якщо негативних симптомів не спостерігається, добову дозу поступово збільшують на 25-50 мг, щоб через 2-3 тижні курсу отримати дозу, що дорівнює 0,3 г.

Якщо лікар вирішить, що потрібне подальше збільшення дози, робити це потрібно менш інтенсивно – на 0,05-0,1 г, 2 рази на тиждень (але рекомендується 1 раз на 7 днів).

Дозування ліків.

Необхідний антипсихотичний ефект спостерігається у більшості людей із шизофренією при введенні 0,3-0,45 г на добу (порцію ділять на кілька застосувань (можлива нерівномірність частин), найбільшу кількість препарату призначають увечері). Враховуючи особисті особливості пацієнта, а також перебіг захворювання, мінімальна ефективна порція може коливатися в діапазоні 0,2-0,6 г на добу.

Інтенсивність та ефективність розвиваючогося лікарського впливу оцінюється особисто лікуючим лікарем.

Максимальні розміри порцій.

Індивідуальна реакція на поточне лікування може вимагати подальшого збільшення добової дози (вище 0,6 г), але вона не може перевищувати 0,9 г.

Необхідно враховувати, що інтенсивність негативних симптомів прямо пропорційна збільшенню дозування препарату. Необхідно дуже ретельно контролювати стан пацієнта одразу після перевищення добової дози 0,45 г, що може посилити тяжкість негативних симптомів (судом тощо).

Частини для обслуговування.

Після досягнення максимальної лікарської активності часто переходять на підтримуючі дози. Дозування також слід зменшувати поступово. Підтримуючий курс повинен тривати щонайменше 6 місяців. Після встановлення такої дози, яка становить менше 0,2 г на добу, Лепонекс можна приймати 1 раз, вечорами.

Припинення прийому ліків.

Коли лікар планує припинити прийом препарату, необхідно поступово зменшувати порції до мінімуму (протягом 7-14 днів, щоб зменшити ймовірність виникнення симптомів відміни).

Якщо виникає потреба терміново припинити прийом препарату (при виявленні лейкопенії), необхідно посилити медичний нагляд за пацієнтом, оскільки існує ймовірність загострення психотичних симптомів та розвитку симптомів відміни (з нудотою, рідким стільцем, блюванням та сильним головним болем) через припинення антихолінергічної дії препарату.

Введення ліків через певну перерву.

Якщо прийом препарату був пропущений більше ніж на 2 дні, його відновлюють з дози 12,5 мг 1-2 рази на день. На 2-й день, якщо немає гіперчутливості, дозування можна збільшувати інтенсивніше (до досягнення терапевтичної дози), ніж під час початкової терапії.

Якщо під час першого циклу лікування у пацієнта виникає тяжке порушення дихальної та серцевої функції, при повторному застосуванні препарату дозування збільшують ще повільніше та з особливою обережністю.

Режим дозування препарату у випадках переходу на нього з нейролептиків.

Дозволяється розпочинати застосування Лепонексу після того, як минуло щонайменше 7 днів з моменту припинення прийому нейролептиків. Якщо є потреба в терміновому введенні ліків, з моменту останнього застосування нейролептика має пройти щонайменше 24 години. Дозування підбирається за схемами, описаними вище.

Заборонено поєднувати препарат з іншими нейролептиками.

Застосування у людей похилого віку.

Для цієї групи пацієнтів початкова добова доза повинна становити максимум 12,5 мг, приймати один раз на день. Пізніше дозування дуже повільно збільшують до терапевтичного рівня – максимум 25 мг на день.

Слід також враховувати, що лікарський ефект та безпека препарату Лепонекс при лікуванні шизофренії у людей похилого віку не були достатньо вивчені.

Під час тестування було виявлено підвищену вираженість негативних симптомів порівняно з молодшими пацієнтами (тахікардія, ортостатичний колапс тощо). Крім того, у людей старшого віку можлива підвищена частота розвитку антихолінергічних ознак прийому препаратів (запор, нетримання сечі тощо).

[ 16 ]

Використання Лепонекса під час вагітності

Під час доклінічних випробувань не було відзначено патологічного впливу препарату на плід, а також репродуктивних порушень у жінок. Однак, враховуючи невелику кількість досліджень, пов'язаних з безпекою застосування препарату у вагітних жінок, його призначення у зазначений період дозволено лише за суворими показаннями та медичною оцінкою можливих наслідків.

Крім того, під час доклінічних випробувань була виявлена здатність препарату виділятися з грудним молоком, тому грудне вигодовування та прийом препарату поєднувати не можна.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• гостра непереносимість компонентів препарату;
• встановлений агранулоцитоз або гранулоцитопенія ідіосинкратичного або токсичного походження (за винятком зазначених захворювань, що розвинулися внаслідок застосування хіміотерапевтичних засобів);
• наявність дисфункції кісткового мозку;
• встановлена епілепсія, яка не піддається лікуванню;
• психози, пов'язані зі зловживанням алкогольними напоями або іншими токсичними речовинами, а також коматозні стани та отруєння наркотиками;
• судинний колапс або сильне уповільнення центральної нервової системи в різних формах;
• наявність тяжких нефро- або кардіологічних порушень (наприклад, міокардит);
• діагностовано інтенсивні гепатопатології різного походження, протягом яких спостерігаються втрата апетиту, нудота та жовтяниця.

[ 12 ], [ 13 ]

Побічна дія Лепонекса

Побічні ефекти включають:

• пошкодження кровотворної функції: значне збільшення ймовірності розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу. Найчастіше вони з'являються (близько 85% випадків) протягом перших 4 місяців терапії. Через агранулоцитоз може розвинутися сепсис з подальшим летальним результатом, тому перед застосуванням препарату та під час лікування необхідно контролювати кількість лейкоцитів разом з лейкоцитарною формулою. Якщо розвивається таке захворювання, прийом препарату негайно припиняють. Може розвинутися еозинофілія або лейкоцитоз (найчастіше спостерігається в перші тижні курсу). Може виникнути тромбоцитопенія;
• Розлади ЦНС: сильна сонливість або втома, запаморочення з високим седативним ефектом, головний біль та зміни показників ЕКГ. Можуть виникати міоклонічні ознаки або генералізовані судоми, тяжкість яких залежить від дози. Ризик цих розладів значно зростає у разі різкого та швидкого збільшення дози препарату та у разі епілепсії у пацієнта. Після появи таких симптомів необхідно негайно зменшити дозу Лепонексу та призначити (за необхідності) протисудомні препарати (крім карбамазепіну, оскільки він пригнічує кістковий мозок). Також можливі підвищена тривожність, делірій, розлади свідомості, м'язова слабкість, нервове збудження, тремор, екстрапірамідні розлади (вони виражені слабше, ніж у випадку звичайних нейролептиків) та акатизія. У разі поєднання препаратів із засобами літію виникає ураження ЦНС;
• проблеми, пов'язані з вегетативною нервовою системою: гіпосекреція, що впливає на слинні залози, або гіперсалівація, гіпергідроз, порушення зору та розлади, пов'язані з центром терморегуляції;
• порушення з боку серцево-судинної системи: інтенсивний ортостатичний колапс або тахікардія, що може призвести до втрати свідомості (відзначається в перші тижні лікування), підвищення артеріального тиску, тяжкий судинний колапс, зміни даних ЕКГ та тромбоемболія. Крім того, можуть розвинутися міокардит, перикардит або прискорене серцебиття, що може призвести до смерті. Необхідно уважно стежити за станом пацієнта та, якщо з'являться ознаки міокардиту (з подальшою діагностикою захворювання), припинити прийом препарату;
• розлади дихання: пригнічення дихального центру (може досягати повної зупинки дихальних процесів), що може супроводжуватися судинним колапсом. Може спостерігатися аспірація вмісту шлунка (їжа всередині шлунка або шлунковий сік проникає в дихальні протоки), підвищений ризик якої відзначається у людей з дисфагією або при прийомі великих доз ліків;
• ураження, що впливають на травлення та шлунково-кишковий тракт: нудота, запор, кишкова непрохідність та блювання. Крім того, відзначаються запалення печінки, тимчасове підвищення активності внутрішньопечінкових ферментів, активна фаза запалення підшлункової залози, внутрішньопечінковий холестаз (прийом препарату слід припинити) та гіпертрофія, що вражає привушні залози;
• розлади, пов'язані з сечостатевою системою: затримка сечі або мимовільний розвиток цього процесу, а також пріапізм. Може спостерігатися активна фаза тубулоінтерстиціального нефриту;
• Інші симптоми включають збільшення ваги, епідермальні висипання, доброякісну гіпертермію (зазвичай протягом перших тижнів лікування) та тяжку гіперглікемію, що призводить до кетоацидозу.

Діагностовано факт незрозумілої смерті у психіатричних пацієнтів з непереносимістю терапії, а також у зв'язку з прийомом ліків або інших антипсихотичних засобів.

[ 14 ], [ 15 ]

Передозування

Цей препарат слід дозувати з особливою обережністю, оскільки при отруєнні смерть настає у 12 випадках зі 100. Наслідки сп'яніння є індивідуальними та не залежать від розміру порції.

При одноразовому застосуванні в дозі понад 2 г Лепонекс часто спричиняє смерть внаслідок розвитку аспіраційної пневмонії або зупинки серця. Але також є повідомлення про одужання людей, які вживали препарат у дозі понад 10 г.

Крім того, є інформація про розвиток небезпечного для життя коматозного стану (іноді з летальним результатом) у людей, які прийняли 0,4 г речовини одноразово (підвищений ризик такого інтенсивного впливу препарату на організм спостерігається у дорослих, які вживають його вперше).

Введення 0,05-0,2 г препарату в педіатрії призводить до розвитку сильного седативного ефекту з розвитком коми (але смерть не настає).

У разі передозування препарату спостерігаються такі симптоми: млявість, порушення свідомості, сильна сонливість, поява видінь, кома, втрата рефлексів, підвищене емоційне збудження та екстрапірамідні розлади. Крім того, спостерігаються делірій, тахікардія, гіперрефлексія, мідріаз, захворювання зору, гіперсалівація, судоми, колапс, порушення серцевого ритму, зміни температури, падіння артеріального тиску, проблеми з диханням (аж до його припинення) та аспіраційна пневмонія.

Якщо такі симптоми виникнуть, слід дотримуватися таких інструкцій:

• якщо з моменту прийому препарату минуло менше 6 годин, необхідно провести промивання шлунка та дати пацієнту адсорбенти;
• Перитонеальний або гемодіаліз не слід проводити, оскільки немає інформації щодо ефективності таких процедур у разі отруєння Лепонексом;
• проводити відповідні симптоматичні процедури, постійно контролюючи функціонування дихальної та серцево-судинної систем, а також показники кислотно-лужного балансу (при низькому артеріальному тиску застосування адреналіну заборонено);
• слідкуйте за клінічним станом пацієнта протягом щонайменше 5 днів, оскільки існує ймовірність уповільненого розвитку симптомів інтоксикації.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Взаємодія ліків.

Застосування з препаратами, що викликають тяжку дисфункцію кісткового мозку, може призвести до адитивної токсичності для функції кісткового мозку, тому ці препарати не слід поєднувати.

Препарат посилює терапевтичний ефект інгібіторів МАО, бензодіазепінів, етилового спирту з антигістамінними препаратами та системних анестетиків.

Прийом у поєднанні з психотропними речовинами (або застосування Лепонексу після застосування психотропних речовин) заборонено або проводиться з особливою обережністю, оскільки таке поєднання може спричинити колапс з ймовірністю розвитку тяжкого (або повного) пригнічення серцевої та дихальної діяльності.

Прийом разом з антигіпертензивними та антихолінергічними препаратами, а також засобами, що уповільнюють діяльність дихальної системи, викликає взаємне посилення терапевтичного ефекту.

При поєднанні з речовинами літію та ліками, що впливають на центральну нервову систему, відзначається потенція ризику розвитку ЗНС.

Препарат послаблює гіпотензивну дію α-адреноміметиків та норадреналіну.

Поєднання з адреналіном призводить до блокування вазоконстрикторного ефекту цієї речовини.

Застосування разом з вальпроєвою кислотою може спричинити інтенсивні епілептичні напади (навіть у осіб без цього діагнозу), а крім того, гострий психічний розлад, при якому спостерігаються тяжкі зміни свідомості та зору (делірій).

Взаємодія відповідно до фармакокінетичних характеристик.

Речовини, що індукують або пригнічують дію ізоферментів гемопротеїну Р450, можуть призводити до змін активності процесів метаболізму ліків.

Засоби, що індукують активність ферментів гемопротеїну Р450, можуть знижувати рівень препарату в плазмі.

Елементи, що пригнічують дію ферментів гемопротеїну Р450, призводять до гіперконцентрації препарату в крові.

У разі різкого зниження рівня нікотину в організмі пацієнта (наприклад, через раптове припинення куріння) розвивається гіперконцентрація препарату в сироватці крові, що призводить до посилення його негативного впливу на організм.

При застосуванні з еритроміцином, циметидином або флувоксаміном відзначаються зміни метаболічних процесів препарату.

Застосування разом із речовинами, що пригнічують активність протеаз, а також із фунгіцидними засобами може підвищити плазмові значення препарату, тим самим збільшуючи його токсичність.

Пароксетин, флуоксетин та кофеїн із сертраліном значно підвищують рівень Лепонексу в крові.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Умови зберігання

Лепонекс слід зберігати в сухому та темному місці за температури не вище 30°C.

[ 27 ]

Термін придатності

Лепонекс дозволено використовувати протягом 3 років з дати продажу фармацевтичного продукту.

Застосування для дітей

Відповідні дослідження щодо лікарської дії та безпеки в педіатрії не проводилися.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Аналоги

Аналогами препарату є Адажіо, Нантарід, Золафрен та Азалептин з Оланом, а крім цього Азалептол, Парнасан з Азапіном, Клозапін та Сероквел з Гедоніном. Також у списку є Зіпрекса, Оланзапін, Кветирон з Еголанзою та Кетилепт зі Скізорілом.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]