Первинний імунодефіцит

Первинний імунодефіцит - вроджені порушення системи імунітету, пов'язані з генетичними дефектами одного або декількох компонентів системи імунітету, а саме клітинного і гуморального імунітету, фагоцитозу, системи комплементу. До первинних імунодефіцитних станів (ІДС) відносять лише випадки стійкого порушення кінцевої зффекторной функції пошкодженого ланки, які характеризуються стабільністю і відтвореними лабораторними характеристиками.

Що таке первинний імунодефіцит?

Клінічна картина первинних імунодефіцитних станів характеризується повторними і хронічними інфекційними захворюваннями, при деяких формах підвищена частота алергії, аутоімунних захворювань і розвитку деяких злоякісних пухлин. Іноді первинний імунодефіцит довгий час може протікати безсимптомно.

Епідеміологія

Генетичні дефекти імунної системи зустрічаються нечасто, по найбільш поширеним оцінками приблизно 1 на 10 000 народжень. При цьому поширеність різних форм ПІДС неоднакова. Уявлення про частоту різних форм ПІДС можна отримати, знайомлячись з численними регістрами первинних імунодефіцитів, що ведуться в різних країнах і навіть регіонах. Найбільш часто зустрічаються гуморальний первинний імунодефіцит, що пов'язано як з простотою діагностики, так і з кращою виживанням таких пацієнтів. Навпаки, в групі тяжкою комбінованою імунної недостатності більшість пацієнтів гинуть в перші місяці життя, часто не отримуючи прижиттєвої діагностики. Первинний імунодефіцит з іншими головними дефектами нерідко має яскраві внеіммунние клініко-лабораторні маркери, що полегшують діагностику, комбінована імунна недостатність з атаксією-телеангіектазії, синдром Віскотта-Олдріча, хронічний шкірно-слизовий кандидоз.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Причини первинного імунодефіциту

В даний час розшифровані більше 140 точних молекулярно-генетичних дефектів, що призводять до стійких імунним дисфункциям. Картіровани дефектні гени, встановлені пов'язані з ними аномальні продукти і уражені клітини різних форм первинного імунодефіциту.

У зв'язку з обмеженою доступністю молекулярно-генетичної діагностики первинного імунодефіциту, в повсякденній клінічній практиці переважає фенотипический підхід, заснований на зовнішніх імунологічних та клінічних параметрах різних форм ІДС.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Симптоми первинного імунодефіциту

Незважаючи на виражену неоднорідність як клінічних, так і імунологічних проявів, можна виділити загальні риси, характерні для всіх форм первинного імунодефіциту.

Первинний імунодефіцит має основну рису - неадекватна сприйнятливість до інфекцій, в той час як інші прояви імунної недостатності; підвищена частот алергії і аутоімунних проявів, а також схильність до неоплазією відносно невеликі і вкрай нерівномірні.

Алергічні ураження обов'язкові для синдрому Віскотта-Олдріча і гіпер-IgЕ-синдрому і прискорені при селективної недостатності (атопічний дерматит, бронхіальна астма) - зустрічаються у 40%, маючи звичайний характер перебігу. В середньому алергічні прояви зустрічаються у 17% хворих. Вельми значимо для розуміння природи алергічних реакцій спостереження, що алергічні ураження при більшості найбільш важких форм первинної імунної недостатності (ІН) відсутні разом з втратою здатності продукувати IgЕ і розвивати реакції гіперчутливості уповільненої типу псевдоаллергические (параллергіческіе) реакції (токсикодермия, екзантеми при лікарської і харчової непереносимості ) можливі при будь-яких формах ІН, в тому числі найглибших.

Аутоімунні ураження виявляють у 6% пацієнтів, що набагато частіше, ніж в нормальній дитячої популяції, проте частота їх досить нерівномірна. Ревматоїдний артрит, склеродермоподобная синдром, гемолітична анемія, аутоімунні ендокринопатії зустрічаються з підвищеною частотою при деяких первинних імунодефіцитах, таких як хронічний шкірно-слизовий кандидоз, загальна варіабельна імунна недостатність, селективна недостатність IgА. Псевдоаутоіммунне ураження (реактивні артрити, інфекційні цитопении, вірусні гепатити) можуть спостерігатися при будь-якій формі первинного імунодефіциту.

Те ж саме стосується злоякісних захворювань, які зустрічаються з підвищеною частотою лише при деяких формах первинного імунодефіциту. Майже всі випадки злоякісних неоплазій припадають на атаксія-телеангіектазії, синдром Віскотта-Олдріча і загальну вариабельную імунну недостатність.

Інфекції, який супроводжують первинний імунодефіцит мають ряд відмінних рис. Для них характерно:

• хронічне або рецидивуючий перебіг, схильність до прогресеірованію;
• політопна (множинні ураження різних органів і тканин);
• поліетіологічность (сприйнятливість до багатьох збудників одночасно);
• неповнота очищення організму від збудників або неповний ефект лікування (відсутність нормальної циклічності здоров'я-хвороба здоров'я).

Форми

Фенотипическая класифікація первинного імунодефіциту:

• синдроми недостатності антитіл (гуморальний первинний імунодефіцит):
• переважно клітинні (лімфоїдні) дефекти імунітету;
• синдроми важкої комбінованої імунної недостатності (ТКИН),
• дефекти фагоцитозу;
• дефіцит доповнення;
• первинний імунодефіцит (ПІДС), асоційований з іншими головними дефектами (інші чітко окреслені ПІДС).

[14],

Діагностика первинного імунодефіциту

Первинний імунодефіцит має характерний набір клініко-анамнестичних ознак, що дозволяють запідозрити ту чи іншу форму первинної імунної недостатності.

Переважний Т-клітинний первинний імунодефіцит

• Ранній початок, відставання у фізичному розвитку.
• Кандидоз порожнини рота.
• Шкірні висипання, рідке волосся.
• Затяжна діарея.
• Опортуністичні інфекції: Pneurnocystis carinii, ЦМВ, інфекція, викликана вірусом Епстайна-Барр (лімфопроліферативних синдром), Поствакцинальна системна БЦЖ-інфекція, виражений кандидоз.
• Реакції «трансплантат проти господаря» (GVHD).
• Кісткові аномалії: дефіцит аденозин дезамінази, карликовість за рахунок коротких кінцівок.
• Гепатоспленомегалия (синдром Оменна)
• злоякісні новоутворення

Переважний В-клітинний первинний імунодефіцит

• Початок захворювання після зникнення з циркуляції материнських антитіл.
• Повторні респіраторні інфекційні захворювання: спричинені грампозитивними або грамнегативними бактеріями, мікоплазмою; середній отит, мастоїдит, хронічний синусит, бронхопневмонія і часткова пневмонія, бронхоектази, легеневі інфільтрати, гранульоми (загальна варіабельна імунна недостатність); пневмонія, викликана Pneumocystis carinii (Х-зчеплений гіпер-IgМ-синдром).
• Ураження органів травної системи: синдроми мальабсорбції, захворювання, викликані Giardia Cryptosporidia (Х-зчеплений гіпер-IgM синдром), Campylobacter; холангіт (Х-зчеплений гіпер-IgМ-синдром, спленомегалія (клуню, Х-зчеплений гіпер-IgМ-синдром); нодулярна лимфоидная гіперплазія, ілеїт, коліт (клуню).
• Кістково-м'язові ураження: артрити (бактеріальні, мікоплазменние, неінфекційні), дерматоміозит або фасцит, викликані ентеровірусами (Х-зчеплення агаммаглобулінемії).
• Ураження ЦНС: монінгоенцефаліт, викликаний ентеровірусів.
• Інші ознаки: лімфаденопатія, яка зачіпає абдомінальний, грудні лімфатичні вузли (клуню); нейтропенія.

Дефекти фагоцитозу

• Ранній початок захворювання.
• Захворювання, викликані грампозитивними і грамнегативними бактеріями, каталазапопожітельнимі організмами (хронічна гранулематозная хвороба).
• Стафілокок, Serralia marcescens, Клебсієлла, Burkhoideria cepacia, Нокардія.
• Ураження шкіри (себорейний дерматит, імпетиго) запалення пухкої клітковини без гною (дефект адгезії лейкоцитів).
• Пізніше відпадання пуповини (дефект адгезії лейкоцитів).
• Лімфатичні вузли (гнійний лимфоаденит) (гіпер-IgЕ-сіццром)
• Захворювання дихальної системи: пневмонії, абсцеси, пневматоцеле (гіпер-IgЕ-синдром).
• Ураження ротової порожнини (періодонтит, виразки, абсцеси)
• Захворювання шлунково-кишкового тракту: хвороба Крона, обструкція антрального відділу шлунка, абсцеси печінки.
• Ураження кісток: остеомієліт.
• Захворювання сечовивідних шляхів: обструкція сечового міхура.

Дефекти комплементу

• Початок захворювання в будь-якому віці.
• Підвищена сприйнятливість до інфекцій, пов'язана з недоліком С1q, C1r / C1s, С4, С2, С3 (стрептококові, нейссеріальние інфекційні захворювання); С5 С9 (нейссеріальние інфекційні захворювання), фактора D (повторні інфекційні захворювання); фактора В, фактора I, пропердина (нейссеріальние інфекційні захворювання).
• Ревматоїдні порушення (найбільш часто при дефіциті ранніх компонентів.
• Системний червоний вовчак, дискоїдний вовчак, дерматоміозит, склеродермія, васкуліти, мембранозно-проліферативний гломерулонефрит, пов'язані з недоліком: C1q, C1r / C1s, С4, С2; С6 і С7 (рідко) (системний червоний вовчак); С3, фактора F (гломерулонефрит).
• Дефіцит інгібітору С1-естерази (ангіоедема, системний червоний вовчак).

Лабораторні дослідження

Лабораторна діагностика первинного імунодефіциту вимагає одночасного застосування як широкі поширених методик оцінки імунітету, так і складних дорогих досліджень, доступних, як правило, лише спеціалізованим медичним науковим центрам.

На початку 80-х років минулого століття Л.В. Ковальчук і А.Н. Чередеев виділили скринінг-тести оцінки імунної системи і запропонували називати їх тестами 1 рівня. До них відносяться:

• клінічний аналіз крові:
• дослідження сироватковоїконцентрації імуноглобулінів М, G, А; тест на ВІЛ-інфекцію (доданий пізніше в зв'язку з розвитком пандемії ВІЛ-інфекції).

Важко переоцінити роль визначення сироватковоїконцентрації IgM, IgG, IgA (загального) в діагностиці такого стану, як первинний імунодефіцит. На частку цих досліджень доводиться до 70% випадків, коли вони опинилися провідними для встановлення діагнозу. У той же час відносно невелика інформативність визначення підкласів IgG. Повне випадання окремих підкласів практично не зустрічається, але відносне зниження їх частки знаходили при самих різних клінічних станах, в тому числі далеких від симптомокомплексу імунодефіцитних станів. Поглиблена оцінка По-клітинного імунітету може зажадати визначення антитільної відповіді на вакцинацію (дифтерійно-правцеву або пневмококової вакцину), визначенні синтезу IgG in vitro в культурі периферичних лімфоцитів при стимуляції митогенами і присутності анти-CD40 і лимфокинов, дослідження проліферативної відповіді В-клітин in vitro на анти-CD40 і інтерлейкін-4.

Використовувана нині розширена програма оцінки імунітету включає в себе цітофлюорометріческое визначення CD-антигенів лімфоцитів периферичної крові у хворих на первинний імунодефіцит:

• Т-клітин (CD3)
• Т-хелпер (CD4)
• Т-кілерів (CD8)
• NK-клітин (CD16 / CD56)
• В-лімфоцитів (CD19,20);
• Т-клітин пам'яті (CD45RО).

[15], [16], [17]

Лікування первинного імунодефіциту

Первинний імунодефіцит найбільш часто виявляється у дітей, як правило вже в ранньому дитячому віці. Деякі форми первинного імунодефіциту (наприклад, селективна недостатічность IgА) у значної частини пацієнтів добре компенсовані, тому вони можуть вперше виявлятися у дорослих як на тлі клінічних проявів, так і у вигляді випадкової знахідки. На жаль, первинний імунодефіцит надзвичайно небезпечний, погано піддається терапії, в зв'язку з чим значна, а за деякими нозологіями переважна частина таких пацієнтів не доживають до дорослого стану і залишається відомою переважно педіатрам (важка комбінована імунна недостатність, атаксія-телеангіектазії, синдром Віскотта Олдріча, гіпер-IgE синдром і т.д.). Проте, успіхи, досягнуті в лікуванні, і в ряді випадків інші індивідуальні фактори, призводять до того, що все більша кількість пацієнтів навіть з важкими формами первинного імунодефіциту доживають до дорослого стані.

Первинний імунодефіцит лікується на тлі використання методів ізоляції (роз'єднання) пацієнтів з джерелами інфікування. Необхідна ступінь роз'єднання варіює від абактериального (гнотобіологіческого) блоку до палати загального режиму в залежності від форми первинного імунодефіциту. У період компенсації імунного дефекту і поза загостренням інфекційних проявів при більшості форм первинного імунодефіциту строгих обмежувальних заходів не потрібно: діти повинні ходити в школу і брати участь в іграх з однолітками, в тому числі спортивних. У той же час, дуже важливо виховати їх некурящими і не піддавати їх пасивному курінню, і тим більше, вживання наркотиків. Надзвичайно важливі туалет шкіри і слизових оболонок, широке застосування фізичних методів придушення інфекції.

Пацієнтів на первинний імунодефіцит з усіма формами важкої тотальної недостатності антитіл і глибоким клітинним імунодефіцитом не можна прищеплювати живими вакцинами проти поліомієліту, кору, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи, туберкульозу через ризик розвитку вакцинальних інфекцій. Паралітичний поліомієліт, хронічний енцефаліт, тривале виділення поліовірусу багаторазово описані при випадковому призначення живих вакцин таким пацієнтам. У домашньому оточенні таких хворих також необхідно користуватися тільки інактивованої поліовакциною. Спостереження за ВІЛ-інфікованими дітьми показали, що при рівні CD4 клітин вище 200 в мкл застосування живих вакцин безпечно. Проте, діти, хворі на первинний імунодефіцит не здатні до антитільної відповіді, тому спроби вакцинувати їх неефективні. Застосування живих вакцин безпечно при селективному дефіциті IgA, шкірно-слизовому кандидоз у пацієнтів на первинний імунодефіцит з збереженим клітинним імунітетом на інші антигени, при дефектах фагоцитозу (крім вакцини БЦЖ) і комплементу. Пацієнтам з достатні антитільним відповіддю (наприклад, при недостатності підкласів IgG, атаксії-телеангіектазії) можна призначати інактивовані вакцини.

Загальні принципи протимікробної терапії хворих на первинний імунодефіцит такі: раннє призначень антибіотиків широкого спектру дії або комбінованих сульфаніламідів при загрозі інфекції; рання зміна препарату при його неефективності, але тривале (до 3-4-х тижнів і більше) застосування при позитивному ефекті конкретного препарату; широке парентеральне, внутрішньовенне і внутріочаговое введення ліків; одночасне призначення протигрибкових і, за свідченнями, антимікобактеріальних, противірусних та антипротозойних середовищем Тривалість протимікробної терапії хворих на первинний імунодефіцит в залежності від клінічних проявів і переносимості лікування може бути багаторічною, довічної; періодичної протирецидивної або епізодичною. Противірусна терапія з успіхом використовується при багатьох імунодефіцитах. При грипі застосовують амантадин, ремантадин або інгібітори нейрамінідази, занамівір і озельтамівір. При серйозних епізодах захворювань Herpes simplex, вітряної віспи, оперізуючого лишаю призначають ацикловір, при парагрипу та респіраторно-синцитіальних інфекції - рибавірин. Для лікування серйозного епізоду інфекції контагіозний молюск може бути використано місцеве призначення цидофовира. Профілактичне призначення антибіотиків рекомендується і перед стоматологічними та оперативними втручаннями. Тривале профілактичне призначення антибіотиків використовується при імунодефіцитних синдромах з бурхливим розвитком інфекційних ускладнень при дефіцити комплементу, у спленектомірованних пацієнтів з синдромом Віскотта-Олдріча, важких фагоцитарних дефектах, а також у хворих з недостатністю антитіл до розвиваючих інфекції, незважаючи на замісну терапію імуноглобуліном. Найбільш часто призначають амоксицилін або діклоксаціллін по 0,5 1,0 г і добу: інша досить ефективна схема заснована на прийомі азитроміцину в добовій дозі 5 мг / кг, але не більше 250 мг, що дається в один прийом, три перших послідовних дня кожні 2 тижнів. При серйозних первинних або вторинних Т-клітинних імунодефіцитах рекомендується профілактика пневмоцистної пневмонії (збудник Pneumocystis carinii або jiraveci), якщо рівень CD4 лімфоцитів падає нижче 200 кл / мкл у дітей старше 5 років, менш 500 кл / мкл від 2-х до 5-ти років, менше 750 кл / мкл від 1 року до 2-х років і менше ніж 1500 кл / мкл для дітей до 1 року. Профілактику проводять тріметопрімсульфометаксозолом з розрахунку 160 мг / м2 площі тіла по триметоприму або 750 мг / м2 по сульфометаксозолу і добу. Добову дозу ділять на 2 прийоми і дають перші три дні кожного тижня.

Корекція імунної недостатності (иммунокоррекция) може бути досягнута тільки застосуванням спеціальних методів лікування. Методи імунокорекції і можна умовно розбити на 3 групи:

1. Иммунореконструкции - тобто відтворення імунітету, як правило, трансплантацією живих поліпотентних гемопоетичних стовбурових клітин
2. Замісна терапія - заповнення відсутніх факторів імунітету.
3. Імуномодулююча терапія - вплив на порушений імунний статус організму через регуляторні механізми за допомогою імуномодуляторів препаратів, здатних стимулювати або пригнічувати імунітет і в цілому або його окремі ланки.

Методи иммунореконструкции засновані, головним чином, на трансплантації кісткового мозку або стовбурових клітин, отриманих з пуповинної крові.

Мета трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з первинними імунодефіцитами забезпечення реципієнта нормальними гематопоетичних клітинами, здатними виправити генетичний дефект імунної системи.

З моменту перших трансплантацій кісткового мозку хворим на первинний імунодефіцит в 1968 р в світі скоєно понад 800 таких пересадок лише хворим ТКИН, вижили приблизно 80% реципієнтів НLА-ідентичного нефракцінірованного кісткового мозку і 55% реципієнтів гаплоідентічной кісткового мозку, виснаженого від Т-клітин. Крім ТКИН, трансплантацію кісткового мозку отримали 45 хворих з синдромом Омеіна, вижили 75% хворих, які отримали HLA-ідентичний кістковий мозок донорів-сибсов і 41% хворих, які отримали HLA-ідентичний кістковий мозок. Вижили також 40 з 56 отримали ТКМ хворих Х-зчепленим гіпер-IgM-синдромом (дефіцит CD40 ліганду).

Найпоширеніший варіант замісної терапії хворим на первинний імунодефіцит - застосування алогенних імуноглобуліном. Спочатку були створені імуноглобуліни для внутрішньом'язового введення, і в останні роки домінуючим стало застосування імуноглобулінів для внутрішньовенного введення. Ці препарати не містять баластних білків, висококонцентрованих, що дозволяє легко і швидко досягти необхідного рівня IgG у хворого, щодо безболісні, безпечна при геморагічному синдромі, мають нормальним періодом напіврозпаду IgG, рідко викликають побічні ефекти. Істотний недолік - дорожнеча і складна технології приготуванні цих препаратів. За кордоном широке поширення набули методики повільних підшкірних вливань 10-16% імуноглобуліну, спочатку розробленого для внутрішньом'язового введення; подібні препарати не повинні містити мертіолята. Первинний імунодефіцит, при якому показана терапія імуноглобулінами, зазначений нижче.

Первинні імунодефіцити, при яких показана терапія імуноглобулінами

• Синдроми недостатності антитіл
• Х-зчеплена і аутосомно-рецесивна атаммаглобулінемія.
• СТОДОЛА, що включає дефіцит ICOS, Bаff - рецепторів, CD19, TACI.
• Гіпер IgМ-синдром (Х-зчеплена і аутосомно-рецесивна форми).
• Транзиторна дитяча гипогаммаглобулинемия.
• Дефіцит субклассов IgG з дефіцитом або без дефіциту IgA.
• Дефіцит антитіл при нормальних рівнях імуноглобулінів
• Комбінований первинний імунодефіцит