Перинатальна енцефалопатія: причини та лікування

Неонатальна енцефалопатія – це клінічний синдром порушення функції мозку у доношених або майже доношених новонароджених протягом першого тижня життя, що характеризується зниженням свідомості та/або судомами, часто супроводжуваними пригніченням дихання, тонусу та рефлексів. Важливим підтипом є гіпоксично-ішемічна енцефалопатія, яка становить значну частину випадків, але не пояснює всі причини. Правильна термінологія є важливою, оскільки вона визначає діагностичний шлях, прогноз та юридично обов'язкові висновки щодо зв'язку з внутрішньопологовою гіпоксією. [1]

Протягом останніх двох десятиліть розуміння причинно-наслідкових зв'язків та наслідків цього синдрому значно змінилося. У звіті спільної робочої групи Американського коледжу акушерів-гінекологів та Американської академії педіатрії наголошується на численних шляхах травми головного мозку та обережності щодо приписування вини гострому внутрішньопологовому випадку. Це зменшило частоту неправильних ретроспективних висновків та покращило якість перинатальної допомоги. [2]

Ключові завдання лікаря полягають у швидкому розпізнаванні синдрому, оцінці його тяжкості за модифікованою шкалою Сарната, визначенні ймовірності гіпоксично-ішемічного походження на основі комбінації критеріїв та виявленні альтернативних причин, що піддаються лікуванню, таких як гіпоглікемія, сепсис, інсульт та дефіцит піридоксину. Це визначає своєчасний початок нейропротекторної терапії, насамперед терапевтичної гіпотермії. [3]

Сучасні стратегії ведення пацієнтів спираються на чіткі часові вікна та об’єктивні маркери: дані про гази крові та лактат, амплітудно-інтегровану ЕЕГ, ранню МРТ та шкалу Сарната. Правильне направлення до центру охолодження в перші години життя може знизити смертність та тяжку інвалідність. [4]

Код згідно з МКХ-10 та МКХ-11

У МКХ-10 гіпоксично-ішемічна енцефалопатія новонароджених кодується в блоці P91 «Інші розлади мозку у новонароджених», часто як P91.6, з можливим подальшим уточненням за допомогою уточнюючих символів. Це важливо для реєстрації захворюваності та точного документування медичних записів. [5]

МКХ-11 визначає коди для гіпоксично-ішемічної енцефалопатії як захворювання нервової системи, а також окремий код для варіанта у новонароджених. Найчастіше використовуються коди 8B24 «Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія» та KB04 «Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія у новонароджених». Ця структура підкреслює клініко-етіологічний підхід. [6]

Для випадків гіпоксичного ураження мозку поза неонатальним періодом використовуються різні категорії, що запобігає статистичним та клінічним помилкам. Кодування завжди базується на віці, контексті та підтвердженій етіології. [7]

У суперечливих ситуаціях корисно звернутися до чинних рекомендацій МКХ-11, оскільки вони викладають принципи пост-координації та вибору провідного коду, що підвищує точність формулювання діагнозу. [8]

Епідеміологія

У країнах з високим рівнем доходу частота гіпоксично-ішемічної енцефалопатії становить приблизно від 1 до 3 випадків на 1000 живонароджених, при цьому показники стабілізувалися в останні роки на рівні близько 1,7 на 1000, згідно з даними великих когорт. Це відображає межу зниження, досягнуту за поточного рівня акушерської та неонатальної допомоги. [9]

У світовому масштабі тягар залишається значним: у країнах з низьким та середнім рівнем доходу показники поширеності коливаються в широких межах, приблизно від 1,5 до понад 20 на 1000, що відображає різницю в доступі до якісної перинатальної допомоги та неонатальної реанімації. Відмінності у визначеннях та обліку також впливають на оцінки поширеності. [10]

Дані досліджень «Глобальний тягар хвороб» показують, що смертність від неонатальних розладів загалом знизилася між 1990 і 2019 роками, але захворюваність на неонатальну енцефалопатію залишається високою в країнах з обмеженими ресурсами, що підтверджує пріоритет програм покращення якості акушерської допомоги. [11]

Навіть при терапевтичній гіпотермії частота несприятливих наслідків залишається значною, тому зусилля спрямовані на профілактику, стандартизацію ранньої діагностики та дослідження додаткових нейропротекторних підходів. [12]

Причини

Етіологія неонатальної енцефалопатії є багатофакторною. Ключовим підтипом є гіпоксично-ішемічне пошкодження, пов'язане з гострою або підгострою гіпоксією та ішемією під час або незадовго до пологів, особливо з такими подіями, як відшарування плаценти, випадання пуповини та тяжкі порушення серцевого ритму плода. Однак значна частина випадків спричинена іншими механізмами. [13]

Альтернативні причини включають інфекцію у матері та новонародженого, запалення, інсульт у новонародженого, внутрішньочерепний крововилив, тяжкі метаболічні та електролітні порушення, токсичний вплив, дефіцит вітаміну B6 та спадкові метаболічні захворювання. Виявлення цих факторів є критично важливим, оскільки багато з них потребують специфічної терапії. [14]

У сучасних оглядах наголошується, що термін «перинатальна енцефалопатія» без уточнення причини не повинен бути остаточним діагнозом: спочатку доречним є оперативний термін «неонатальна енцефалопатія», а потім уточнення етіології після обстеження. Такий підхід знижує ризик неправильної атрибуції та покращує якість дослідження. [15]

Для встановлення зв'язку з гострою інтранатальною гіпоксією використовується набір критеріїв: виражений метаболічний ацидоз у газах пуповинної крові, низькі бали за шкалою Апгар на десятій хвилині, необхідність тривалої реанімації, характерні ураження на МРТ та клінічні та електрофізіологічні ознаки. [16]

Фактори ризику

Материнські та акушерські фактори ризику включають прееклампсію, хоріоамніоніт, відшарування плаценти, аномалії пуповини, тривалі важкі пологи, а також затримку внутрішньоутробного розвитку та внутрішньоутробну гіпоксію. Це поєднання факторів збільшує ймовірність несприятливого результату та вимагає підвищеної пильності. [17]

До факторів, що впливають на плод, належать внутрішньоутробні інфекції, анемія, інсульт, вроджені вади розвитку та генетичні метаболічні дефекти. У деяких випадках судинні порушення у новонароджених стають основною причиною, що диктує інший діагностичний алгоритм. [18]

Організаційні фактори – пізнє розпізнавання дистресу плода, затримка початку реанімації, відсутність або несвоєчасне переведення до центру охолодження – також впливають на результат, як показано в дослідженнях щодо якості медичної допомоги. [19]

Зрештою, фактори ризику стійких неврологічних наслідків включають тяжкість шкали Сарната, тривалість та тяжкість порушень фонової електричної активності мозку за даними ЕЕГ та характер пошкодження за даними МРТ. [20]

Патогенез

Гіпоксично-ішемічне пошкодження запускає каскад енергетичного дефіциту, ексайтотоксичності, оксидативного стресу та запалення. Процес розвивається фазово: за первинним виснаженням енергії настає латентна фаза, потім вторинна енергетична недостатність, коли відбувається значна частина загибелі нейронів. Вікно для втручання за допомогою терапевтичної гіпотермії – це ранній період. [21]

Морфологічно, доношені діти частіше мають ураження базальних гангліїв та таламуса із залученням задніх гілок внутрішніх капсул або розвивають «прикордонний» корково-підкірковий патерн. Тип патерну пов’язаний з характером та тривалістю гіпоксії та корелює з руховими та когнітивними результатами. [22]

Електрофізіологічне дослідження виявляє порушення фонової активності з переходом до низьковольтних або «спалахово-пригнічувальних» патернів, часто з ранньою судомною активністю. Ступінь та тривалість фонової депресії на ЕЕГ достовірно пов'язані з прогнозом, який зберігається навіть під час гіпотермії. [23]

На системному рівні часто спостерігається поліорганне ураження — міокардіальна дисфункція, ниркова недостатність, коагулопатія — що відображає тяжкість первинної гіпоксії та посилює ішемію головного мозку. Комплексна підтримка органів-мішеней є частиною патогенетичної терапії. [24]

Симптоми

Клінічна картина варіюється від легкої летаргії та гіпорефлексії до ступору та коми, респіраторного дистрессу, апное та генералізованих або фокальних судом. Шкала Сарната класифікує тяжкість захворювання на легку, помірну та тяжку за шістьма категоріями, стандартизуючи оцінку та скринінг на гіпотермію. [25]

Легка форма зазвичай має сприятливий результат, але поточні дані вказують на ризик латентних когнітивних порушень, що вимагає плану моніторингу та раннього втручання. Це свідчить про необхідність ретельного нейромоніторингу навіть за мінімальних симптомів. [26]

При середніх та тяжких формах ризики судом, дихальної недостатності, потреби в інтенсивній терапії та несприятливих нейророзвиткових наслідків є високими, що виправдовує якомога ранній початок охолодження та ЕЕГ-моніторингу. [27]

Важливо пам'ятати про мінливість фенотипу при альтернативних етіологіях: наприклад, при сепсисі додаються лихоманка та гемодинамічна нестабільність, тоді як при гіпоглікемії симптоми можуть коливатися та маскуватися під гіпоксичне пошкодження. [28]

Форми та етапи

Класифікація Сарната залишається клінічним стандартом: оцінка рівня свідомості, спонтанної активності, м'язового тонусу, рефлексів, вегетативних функцій та судом. Модифіковані шкали покращують відтворюваність та розширюють застосування в перші години життя. [29]

Стадування допомагає стратифікацію ризику, прогнозування результатів та визначення показань до гіпотермії. Однак в епоху охолодження прогностична цінність суто клінічної оцінки дещо змінюється, що вимагає інтеграції з даними ЕЕГ та нейровізуалізації. [30]

У рутинній практиці шкала доповнюється кількісними електроенцефалографічними показниками та автоматизованими тенденціями фонової активності, які вже в перші 6-12 годин забезпечують високу прогностичну точність. [31]

Фенотипи, засновані на МРТ-паттернах пошкоджень, виділяються окремо, оскільки вони корелюють з типом порушень розвитку та допомагають планувати ранню реабілітацію. [32]

Ускладнення та наслідки

Гостра фаза може супроводжуватися судомами, дихальною недостатністю, легеневою гіпертензією, дисфункцією міокарда, гострою нирковою недостатністю та коагулопатією. Ці стани потребують протокольного ведення у відділенні інтенсивної терапії новонароджених. [33]

Довгострокові наслідки включають церебральний параліч, когнітивні порушення, епілепсію, а також розлади мовлення та поведінки. Ступінь тяжкості захворювання, тривале пригнічення фонової активності на ЕЕГ та пошкодження глибокої сірої речовини на МРТ є вагомими предикторами несприятливого результату. [34]

Навіть у дітей з легкими початковими симптомами можуть розвинутися незначні когнітивні порушення у дошкільному віці, що підкреслює необхідність тривалого спостереження та раннього втручання. [35]

Комплексна міждисциплінарна реабілітація з ранньою фізичною, трудо- та логопедичною терапією покращує функціональні результати, особливо за умови раннього виявлення розладів. [36]

Діагностика

Діагноз ставиться на основі клінічного обстеження за шкалою Сарната, даних про гостру перинатальну подію, газів пуповинної крові та ранніх лабораторних маркерів. Критерії тяжкої асфіксії включають низький pH та/або високий дефіцит лужних речовин протягом першої години життя, низькі бали за шкалою Апгар через 10 хвилин та необхідність тривалої реанімації. [37]

Амплітудно-інтегрована ЕЕГ та/або повномасштабна ЕЕГ показані всім дітям з енцефалопатією середнього та тяжкого ступеня, а також при судомах: вони підтверджують діагноз, виявляють німі судоми та допомагають у прогнозі. Тривалий моніторинг фонових циклів та циклів сну протягом перших 24 годин підвищує точність оцінки. [38]

Нейровізуалізація відіграє ключову роль: раннє ультразвукове дослідження головного мозку допомагає виключити значні крововиливи та гідроцефалію, тоді як МРТ на третьому-п'ятому дні життя виявляє закономірності пошкодження глибокої сірої речовини та/або прикордонних зон, що дозволяє точніше прогнозувати та планувати реабілітацію. МРТ-спектроскопія підвищує точність оцінки метаболічних пошкоджень. [39]

Розширене тестування включає визначення глюкози, електролітів, лактату, аміаку, маркерів запалення та посівів крові, якщо є підозра на інфекцію, а також скринінг на метаболічні захворювання, якщо клінічна картина атипова або немає ознак гіпоксії. Цей алгоритм запобігає пропуску причин, які можна вилікувати. [40]

Таблиця 1. Діагностичні критерії та їх порогові значення

Компонент	Що ми оцінюємо?	Пороги та примітки
Гази крові	pH, дефіцит лугу	pH ≤ 7,0 та/або дефіцит лужних речовин ≥ 16 ммоль на літр протягом першої години життя
Апгар	Очко на десятій хвилині	Менше або дорівнює 5 балам або потреба у вентиляції легень через 10 хвилин
ЕЕГ, аЕЕГ	Фонова активність, судоми	Низьковольтний або «спалахово-пригнічувальний» фон, електроклінічні судоми
Нейровізуалізація	МРТ, МРТ-спектроскопія	Ураження базальних гангліїв та таламуса та/або прикордонних зон, зміни рівня фосфокреатину
Клініка	Шкала Сарнатха	Середній або тяжкий ступінь за сумою доменів

Диференціальна діагностика

Неонатальна енцефалопатія – це синдром, а не симптом гіпоксії. Необхідно виключити сепсис, менінгоенцефаліт, тяжку гіпоглікемію, гіпокальціємію, гіпонатріємію, гострий інсульт у новонароджених, внутрішньомозковий крововилив, метаболічні захворювання та дефіцит піридоксину. Визначення причини змінює лікування та прогноз. [41]

Електроенцефалографія та нейровізуалізація допомагають диференціювати гіпоксичні патерни від інсульту, крововиливу та запалення. При інсульті частіше виявляються вогнищеві зміни та латералізація на ЕЕГ, тоді як при гіпоксичних ураженнях спостерігаються дифузні фонові порушення. [42]

Лабораторні маркери спрямовують пошук: гіпоглікемія та гіпокальціємія потребують негайної корекції, тоді як позитивні результати посівів крові та спинномозкової рідини вимагають антибактеріальної терапії. Якщо є підозра на спадкові метаболічні дефекти, показане розширене скринінгове дослідження на органічні кислоти та ацилкарнітини. [43]

У суперечливих випадках динаміка ЕЕГ та повторної МРТ має вирішальне значення, оскільки деякі ураження проявляються пізніше, особливо у дітей після гіпотермії. [44]

Лікування

Основою лікування гіпоксично-ішемічної енцефалопатії у доношених та пізніх недоношених дітей є терапевтична гіпотермія: початок протягом перших шести годин життя, з цільовою температурою приблизно 33,5 градуса Цельсія та тривалістю 72 години з контрольованим зігріванням. Згідно з метааналізами та рекомендаціями, цей метод знижує смертність та тяжку інвалідність. [45]

Критерії відбору включають гестаційний вік 36 тижнів або більше, вагу 1800 грамів, біохімічні ознаки тяжкої асфіксії в першу годину життя та клінічну помірну або тяжку енцефалопатію та/або аномальний фон за даними амплітудно-інтегрованої ЕЕГ. У сумнівних випадках рішення приймається після консультації з центром охолодження. [46]

Контроль судом здійснюється відповідно до протоколів: фенобарбітал залишається препаратом першої лінії, потім, за показаннями, призначають фосфенітоїн, леветирацетам та мідазолам. Рандомізовані дослідження показали високу ефективність фенобарбіталу як початкової терапії у новонароджених, хоча його профіль побічних ефектів вимагає моніторингу. Прийом препаратів припиняють до виписки, якщо немає постійних судом або ознак епілепсії. [47]

Інтенсивна терапія включає забезпечення адекватної вентиляції легень та оксигенації, підтримку нормотермії поза періодом охолодження, корекцію рівня глюкози та електролітів, обережне використання кисню під контролем пульсоксиметрії, підтримку гемодинаміки та корекцію коагулопатії. При підозрі на інфекцію негайно розпочинається антибактеріальна терапія. [48]

Таблиця 2. Терапевтична гіпотермія: ключові параметри

Параметр	Рекомендації
Показання	Помірна або тяжка енцефалопатія на ≥ тридцять шість тижнів з критеріями асфіксії та/або аномальним фоном згідно з амплітудно-інтегрованою ЕЕГ
Початок	У перші шість годин життя, бажано якомога раніше
Ціль	Температура близько тридцяти трьох з половиною градусів протягом сімдесяти двох годин
Потепління	Повільно, приблизно півградуса на годину під контролем

Таблиця 3. Лікування судом у новонароджених з енцефалопатією

Лінія	Підготовка	Типова навантажувальна доза	Коментарі
Перший	Фенобарбітал	двадцять міліграмів на кілограм внутрішньовенно	Ефективніший за леветирацетам як початкова терапія згідно з даними РКД
Другий	Фосфенітоїн або леветирацетам	двадцять міліграмів на кілограм або шістдесят міліграмів на кілограм внутрішньовенно	Вибір залежить від супутніх захворювань, включаючи серцеві
Вогнетривкий	Мідазолам, лідокаїн та інші	Згідно з протоколом відділу	Огляд у співпраці з неонатологом-неврологом

Таблиця 4. Підтримуюча терапія у відділенні інтенсивної терапії

Напрямок	Ціль	Нотатки
Дихальна підтримка	Нормокапнія та адекватна оксигенація	Уникайте гіпероксії, зосередьтеся на пульсоксиметрії та газах крові
Гемодинаміка	Стабільний перфузійний тиск	Інотропи за показаннями, обережна інфузійна терапія
Метаболізм	Нормоглікемія та нормонатріємія	Частий моніторинг, раннє виправлення порушень
Коагуляція	Профілактика кровотеч	Моніторинг тромбоцитів та коагулограми, корекція за показаннями

Таблиця 5. Що наразі вважається доповненням до гіпотермії

Підхід	Поточний стан доказів
Ад'ювантні нейропротектори, клітинні та інші нові технології	Активно досліджується, але не є рутинною процедурою; гіпотермія залишається стандартною

Профілактика

Первинна профілактика спрямована на зниження ризику гострої інтранатальної гіпоксії: якісне ведення вагітності, своєчасна діагностика та лікування інфекцій та прееклампсії, моніторинг росту плода, раціональне ведення пологів та готовність до екстрених акушерських втручань. [49]

Вторинна профілактика передбачає раннє виявлення та направлення новонароджених з ознаками енцефалопатії до центру з доступом до гіпотермії та нейромоніторингу, з розпочатим охолодженням протягом перших годин життя. Стандартизація протоколів зменшує затримки та покращує результати. [50]

Третинна профілактика включає раннє виявлення та корекцію факторів, що погіршують результат, таких як гіпоглікемія, гіпокальціємія, анемія, інфекції, а також своєчасний початок реабілітації та підтримки сім'ї. [51]

Ключовим елементом на всіх рівнях є навчання персоналу та міждисциплінарна координація між акушерами-гінекологами, анестезіологами, неонатологами та неврологами. [52]

Прогноз

Прогноз залежить від початкової тяжкості за шкалою Сарната, тривалості фонової ЕЕГ-депресії та характеру ураження на МРТ. Глибоке пошкодження сірої речовини та тривалий несприятливий фон пов'язані з високим ризиком тяжких наслідків. [53]

Терапевтична гіпотермія знижує ризик смерті та тяжкої інвалідності, але не усуває його повністю, тому рання реабілітація та динамічний моніторинг міждисциплінарною командою є критично важливими. [54]

Автоматизовані та кількісні методи аналізу ЕЕГ у перші години життя демонструють високу прогностичну точність і, ймовірно, стануть стандартом для прийняття рішень та сімейної інформації. [55]

Навіть за сприятливих ранніх ознак необхідно контролювати когнітивні функції та мову в ранньому дитинстві, оскільки деякі дефіцити з'являються пізніше. Раннє втручання покращує освітні та соціальні результати. [56]

Найчастіші запитання

• Чи є «перинатальна енцефалопатія» та «неонатальна енцефалопатія» одним і тим самим?

Ні. Сучасна практика рекомендує використовувати термін «неонатальна енцефалопатія» як синдромальний діагноз у перший тиждень життя, а потім уточнювати причину, наприклад, «внаслідок гіпоксично-ішемічного пошкодження». Термін «перинатальна енцефалопатія» без уточнення генезу вважається неінформативним. [57]

• Який оптимальний час для початку гіпотермії?

Якомога швидше, але не пізніше ніж через шість годин життя. Тривалість: сімдесят дві години з цільовою температурою близько тридцяти трьох з половиною градусів та контрольованим зігріванням. [58]

• Який протисудомний препарат слід обрати в першу чергу?

Фенобарбітал залишається препаратом першої лінії у новонароджених, зокрема з гіпоксично-ішемічною енцефалопатією. Якщо вони неефективні, фосфенітоїн, леветирацетам та мідазолам застосовуються згідно з протоколом. [59]

• Які найнесприятливіші ознаки на МРТ?

Ураження базальних гангліїв, таламуса та задніх гілок внутрішніх капсул, особливо в поєднанні з тривалим пригніченням фону ЕЕГ, прогнозують вищий ризик рухових та когнітивних порушень.[60]

• Чи правда, що легкі форми завжди проходять без наслідків?

Не завжди. Останні дані свідчать про ризик незначних когнітивних та поведінкових проблем, тому всіх дітей слід спостерігати та отримувати раннє втручання. [61]