^

Здоров'я

Репарація суглобового хряща і фактори росту в патогенезі остеоартрозу

, Медичний редактор
Останній перегляд: 17.10.2021
Fact-checked
х

Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.

У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.

Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.

Завдяки прогресу біотехнології, зокрема технології клонування, останнім часом інтенсивно поповнюється перелік чинників зростання, які, будучи анаболічними факторами, грають важливу, але не до кінця зрозумілу роль в патогенезі остеоартрозу.

Першою групою факторів росту, про які піде мова нижче, є ІФР. Вони у великій кількості містяться в сироватці крові, мають ряд загальних властивостей з інсуліном. ІФР-2 - більш характерний для ембріональній стадії розвитку, тоді як ІФР-1 - домінуючий представник групи у дорослої людини. Обидва представники цієї групи діють шляхом з'єднання з рецепторами ІФР I типу. Якщо функція ІФР-2 залишається невідомою, значення ІФР-1 вже визначено - він здатний стімулірвовать синтез протеогліканів хондроцитами і значно пригнічувати катаболические процеси в суглобовому хрящі. ІФР-1 - головний анаболічний стимул для синтезу протеогліканів хондроцитами, присутній в сироватці крові та синовіальній рідині. ІФР-1 - важливий фактор для культивування хондроцитов в експериментальних моделяхостеоартроза in vitro. Припускають, що ІФР-1 потрапляє в синовіальну рідину з плазми крові. Крім того, нормальні хондроцити продукують обидва чинники - експресія ІФР-1 і ІФР-2 виявлено в синовіальній оболонці і хрящі хворих на остеоартроз. У нормальному хрящі ІФР-1 не має мітогеном властивостями, проте здатний стимулювати проліферацію клітин в пошкодженому матриксе, що свідчить про участь в репаратівнихпроцессах.

Біологічно активні речовини, що стимулюють репарацію і пригнічують деградацію суглобного хряща

  • інсулін
  • Гамма-інтерферон
  • Соматотропний гормон, андрогени
  • Соматомедин (ІПФ-1 і -2)
  • ТФР-бета (тканинний фактор росту)
  • Фактор росту, отриманий з тромбоцитів
  • Основний фактор росту фібробластів
  • ЕФР
  • Антагоніст рецептора ІЛ-1
  • ФНО-а-зв'язуючі білки
  • Тканинні інгібітори металлопротеаз
  • 2 -makrogloʙulin
  • Альфа-антитрипсин
  • Блохи, makroglobulin
  • Pg-антихімотрипсин

Дії ІФР-1 і ІФР-2 контролюються різними ІФР-зв'язуючими білками (ІФР-СБ), які також виробляються хондроцітамі. ІФР-СБ можуть виконувати функцію переносника, а також володіють блокує ІФР-активністю Ізольовані з суглобового хряща хворих состеоартрозом клітини виробляють надмірну кількість ІФР-СБ, що свідчить про блокування ними ефектів ІФР. J. Martel-Pelletier і співавтори (1998) показали, що хоча синтез ІФР-1 в хрящі при остеоартрозі зростає, хондроцити слабо реагують на стимуляцію ІФР-1. Виявилося, що цей феномен пов'язаний (щонайменше частково) з підвищенням рівня ІФР-СБ України. ІФР-СБ має високу спорідненість до ІФР і є важливим біомодулятором його активності. До теперішнього часу вивчено сім типів ІФР-СБ, порушення регуляції ІФР-СБ-3 і ІФР-СБ-4 грає важливу роль при остеоартрозі.

Ще одна категорія чинників зростання, які проявляють різну дію відносно хондроцитов, включає фактор росту, отриманий з тромбоцитів (ФРПТ), ФРФ і ТФР-бета. Ці фактори виробляються не тільки хондроцітамі, але і активованими сіновіцітамі. ФРФ має як анаболічними, так і катаболическими властивостями в залежності від концентрації і стану суглобового хряща. ФРПТ бере участь в підтримці гомеостазу ВКМ суглобового хряща, не володіючи явними мітогеном властивостями. Для цього фактора росту відома здатність посилювати синтез протеогліканів і зменшувати їх деградацію.

ТФР-бета представляє особливий інтерес в плані вивчення його ролі в патогенезі остеоартрозу. Він є членом великої ТФР-суперсімейства, має загальні фунціональном і сигнальні властивості з недавно відкритими факторами зростання КМБ (кісткових морфогенетичних білків).

ТФР-бета - плейотропний фактор: з одного боку, він має імуносупресивні властивості, з іншого - це хемотаксичний фактор і потужний стимулятор проліферації фібробластів. Унікальними властивостями ТФР-бета є здатність пригнічувати вивільнення ферментів з різних клітин і значно збільшувати продукцію інгібіторів ферментів (наприклад, ТІМП). ТФР-бета вважають важливим регулятором пошкодження тканини внаслідок запалення. Так, в тканини суглобового хряща ТФР-бета значно стимулює продукцію матриксу хондроцітамі, особливо після преекспозіціі цим фактором. Нормальний хрящ нечутливий до ТФР-бета. У хворих з ОА ТФР-Р стимулює продукцію аггрекана і малих протеогліканів в суглобовому хрящі.

ТФР-бета виробляється багатьма клітинами, зокрема хондроцітамі. Він вивільняється в латентній формі, пов'язаної зі спеціальним білком, який називається «білок, асоційований з латентністю» (БАЛ). Дисоціація з цим білком здійснюється протеазами, які у великій кількості виробляються в запалених тканинах. Крім ТФР-бета, який продукується активованими клітинами, запаси латентної форми цього фактора є важливим елементом реактивності ТФР-бета в тканини після локального ушкодження. ТФР-бета в значній кількості міститься в синовіальній рідини, синовіальної мембрани і хрящі суглоба, ураженого остеоартрозаом. У ділянках пошкодженої тканини, де є запальні інфільтрати, виявляють коекспрессію ФНП і ІЛ-1, тоді як в ділянках з явищами фіброзу виявляють виключно експресію ТФР-бета.

Інкубація культури хондроцитів, отриманих від хворих на остеоартроз, з ТФР-бета викликає значне збільшення синтезу протеогліканів цими клітинами. Стимуляція ТФР-бета нормальних хондроцитов викликає збільшення синтезу протеогліканів тільки після багатьох днів інкубації. Можливо, цей час необхідний для зміни фенотипу клітин під впливом ТФР-бета (наприклад, для зміни так званої компартментализации протеогликанов: новостворені протеоглікани локалізуються тільки навколо хондроцитів).

Відомо, що активація синтезу факторів росту, зокрема ТФР-бета, - важлива ланка в патогенезі фіброзу нирок і печінки, формуванні рубця при загоєнні рани. Збільшення навантаження на хондроцити in vitro призводить до гіперпродукції ТФР-бета, тоді як зменшення синтезу протеогліканів після іммобілізації кінцівки може бути нівельовано ТФР-бета. ТФР-бета індукує формування остеофитов в крайовій зоні суглобів як механізм пристосування до зміни навантаження. ІЛ-1, викликаючи помірний запальний процес в синовії в відповідь на пошкодження суглоба, сприяє утворенню хондроцитов зі зміненим фенотипом, які виробляють надмірну кількість.

Повторні локальні ін'єкції рекомбінантного ТФР-бета в високих концентраціях привела до розвитку остеоартрозу у мишей лінії С57В1 - утворення остеофітів, що характерно для остеоартрозу людини, і значної втрати протеогліканів в зоні «хвилястою кордону».

Для розуміння того, як надлишок ТФР-бета викликає певні зміни хряща, необхідно зауважити, що експозиція ТФР-Р індукує характерний фенотип хондроцитів зі зміною підкласу синтезованих протеогліканів і порушенням нормальної інтеграції елементів ВКМ. І ІФР-1, і ТФР-бета стимулюють синтез протеогліканів хондроцитами, культивованими в алгінат, проте останній ще й індукує так звану компартментализацию протеогліканів. Більш того, виявлено, що ТФР-бета підвищує рівень колагенази-3 (ММП-13) в активованих хондроцитах, що розходиться з загальним уявленням про ТФР-бета, як факторі, який, навпаки, зменшує вивільнення деструктивних протеаз. Хоча не відомо, чи бере участь ТФР-бета-індукований синтез ММП-13 в патогенезі ОА. ТФР-бета не тільки стимулює синтез протеогліканів, а й сприяє їх відкладенню в зв'язках і сухожиллях, збільшуючи скутість і зменшуючи обсяг рухів в суглобах.

КМП - члени суперсімейства ТФР-бета. Деякі з них (КМП-2, КМП-7 і КМП-9) мають властивість стимулювати синтез протеогліканів хондроцитами. КМП здійснюють свої ефекти шляхом зв'язування зі специфічними рецепторами на поверхні клітин; сигнальні шляхи ТФР-бета і КМП дещо відрізняються. Подібно ТФР-бета, передача сигналу від КМП здійснюється через комплекс рецепторів серинових / треонінових кінази I і II типу. У цьому комплексі рецептор II тіпатранс-фосфорилируется і активує рецептор I типу, який передає сигнал сигнальним молекулам, званим Smad. Після отримання сигналу Smad швидко фосфорилюються. В даний час відомо, що в сигнальному шляху КМП фосфорилюються Smad-1, -5 і -8, а в сигнальному шляху ТФР-бета - Smad-2 і Smad-З. Потім названі Smad асоціюються з Smad-4, який є загальним для сигнальних шляхів всіх представників суперсімейства ТФР-бета. Цей факт пояснює наявність перехресних функцій у членів суперсімейства ТФР-бета, а також явище взаємного пригнічення сигнальних шляхів ТФР-бета і КМП шляхом конкуренції за спільні компоненти. Не так давно ідентифікований ще один клас Smad-білків, який представлений Smad-6 і -7. Ці молекули виступають як регулятори сигнальних шляхів ТФР-бета і КМП.

Незважаючи на те, що стимулюючий вплив КМП на синтез протеогліканів відомо давно, їх роль в регуляції функції суглобового хряща залишається спірною в зв'язку з відомою здатністю КМП викликати дедіфференціровка клітин, стимулювати кальцифікацію і утворення кісткової тканини. M. Enomoto-Iwamoto і співавтори (1998) показали, що взаємодія КМП з КМП-рецептором II типу необхідно для підтримки диференційованого фенотипу хондроцитов, а також контролю їх проліферації і гіпертрофії. За даними LZ Sailor і співавторів (1996), КМП-2 підтримує фенотип хондроцитів в культурі протягом 4 тижнів, не викликаючи їх гіпертрофована. КМП-7 (ідентичний Остеогенні протеїну-1) тривалий час підтримує фенотип зрілих хондроцитів суглобового хряща, що культивуються в алгінат.

Введення КМП-2 і -9 в колінні суглоби мишей на 300% збільшило синтез протеогліканів, причому значно більше, ніж ТФР-бета. Однак стимулюючий ефект виявився тимчасовим, і через кілька днів рівень синтезу повернувся до вихідного. ТФР-бета викликав більш тривалу стимуляцію синтезу протеогліканів, що, ймовірно, пов'язано з аутоіндукції ТФР-бета і сенсибілізацією хондроцитов до цього фактору.

ТФР-бета відповідає за утворення хондрофітов, що можна вважати небажаним ефектом його дії, КМП-2 також сприяє утворенню хондрофітов, але в іншій ділянці суглобового краю (головним чином, в області ростовой пластинки).

trusted-source[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Хрящові морфогенетические протеїни

Хрящові морфогенетические протеїни (ХМП-1 і -2) - ще одні представники суперсімейства ТФР-бета, необхідні для утворення хрящової тканини в період розвитку кінцівок. Мутація гена ХМП-1 викликає хондродисплазія. Можливо, у ХМП більш селективний, спрямований на хрящ, профіль. Незважаючи на те, що ТФР-бета і КМП здатні стимулювати хондроцити, вони можуть діяти і на багато інших кліток, тому їх використання для репарації хряща може супроводжуватися побічними ефектами. ХМП обох типів виявляють в хрящі здорових і уражених на остеоартроз суглобів, вони сприяють репарації ВКМ суглобового хряща після ферментативної деградації, підтримуючи нормальний фенотип.

trusted-source[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]

Синергізм чинників зростання

Один фактор росту здатний індукувати сам себе, а також інші фактори росту, це взаємодія тонко регулюється. Так, наприклад, ФРФ разом з іншими факторами росту забезпечує більш ефективну репарацію суглобового хряща після травматичного дефекту. ІФР-1 вместес ТФР-бета в значно більшому ступені індукують нормальний фенотип хондроцитів при культивуванні їх in vitro. Було продемонстровано, що ТФР-бета перешкоджає продукції ІФР-1 і ІФР-СБ, а також дефосфорилюється рецептор ІФР-1, стимулює зв'язування ІФР-1. У интактном хрящі мишей виявлено явище синергізму ІФР-1 з багатьма факторами зростання. Однак слабку реакцію хондроцитов на ІФР-1 не можна нівелювати використанням в комбінації з іншими факторами росту.

Взаємодія анаболічних і деструктивних цитокінів

Фактори зростання демонструють складну взаємодію з ІЛ-1. Так, наприклад, преекспозіція хондроцитов ФРФ збільшує вивільнення протеаз після експозиції ІЛ-1; можливо, це пов'язано зі збільшенням експресії рецепторів ІЛ-1. ФРПТ також стимулює ІЛ-1-залежне вивільнення протеаз, однак він знижує ІЛ-1 -опосредованное пригнічення синтезу протеогліканів. Це може означати, що деякі фактори росту можуть одночасно стимулювати процес репарації хряща і сприяти його руйнуванню. Інші фактори росту, наприклад ІФР-1 і ТФР-Р, стимулюють синтез суглобового матриксу і пригнічують ІЛ-1-опосередковане руйнування суглобного хряща, тобто їх активність пов'язана тільки з репарацією тканини. Така взаємодія не залежить від преекспозіціі хондроцитов ІЛ-1. Цікаво, що кінетика ефектів ІЛ-1 і ТФР-бета може бути різною: здатність ТФР-бета пригнічувати деградацію суглобного хряща послаблюється його повільним дією на мРНК ТІМП. З іншого боку, відзначається підвищення рівня hNOC і N0 під час відсутності ТФР-бета. З огляду на NO-залежність супрессорного ефекту ІЛ-1 щодо синтезу протеогліканів хондроцитами, можна пояснити, чому ми спостерігаємо значно більш сильну протидію ТФР-бета ІЛ-1-залежному пригнічення синтезу протегліканов в порівнянні з руйнуванням протеогліканів in vivo.

У дослідженні на мишах, яким внутрисуставно вводили ІЛ-1 і фактори росту, було продемонстровано, що ТФР-бета значно протидіє ІЛ-1 -опосредованному пригнічення синтезу протеогліканів суглобового хряща, тоді як КМП-2 не здатний на таку протидію: його стімуляторний потенціал повністю пригнічує ІЛ-1 навіть за умови високої концентрації КМП-2. Примітно, що під час відсутності ІЛ-1 КМП-2 значно інтенсивніше стимулював синтез протеогліканів, ніж ТФР-бета).

Крім впливу на синтез протеогліканів, ТФР-бета також значно впливає на ІЛ-1-індуковане зниження вмісту протеогліканів в хрящі. Можливо, в залежності від відносної концентрації ІЛ-1 і ТФР-бета зміст протеогликанов знижується або підвищується. Цікаво, що описане вище протидію ІЛ-1 і ТФР-бета спостерігали в товщі хряща, проте поблизу хондрофітов по краях суглобових поверхонь такого явища не було. Утворення хондрофітов індукується ТФР- (3, який впливає на хондрогенние клітини в періості, викликаючи розвиток хондробластов і відкладення протеогліканів. Мабуть, етіхондробласти не чутливі до ІЛ-1.

HL Glansbeek і співавтори (1998) вивчали здатність ТФР-бета і КМП-2 протидіяти пригнічення синтезу протеогліканів в суглобах мишей з зімозаніндуцірованним артритом (тобто в моделі «чистого» ІЛ-1-індукованого запалення). Внутрішньосуглобове введення ТФР-бета значно протидіяв пригнічення синтезу протеогліканів, викликаного запаленням, в той час як КМП-2 був практично не здатний протидіяти цьому ІЛ-1-залежному процесу. Повторні ін'єкції ТФР-Р в колінний суглоб досліджуваних тварин значно стимулювали синтез протеогліканів хондроцитами, сприяли збереженню існуючих протеогликанов виснаженого запаленням хряща, але не гнобили запальний процес.

При вивченні протеоглікансінтезірующей функції хондроцитів з використанням експериментальних моделей остеоартрозу у тварин завжди відзначали підвищення вмісту і стимуляцію синтезу протеогліканів на ранніх стадіях ОАВ відміну від запальних моделей, в яких спостерігається значне пригнічення синтезу (ІЛ-1 -завісімийпроцесс). Підвищення активності анаболічних факторів, зокрема факторів росту, що спостерігається при остеоартрозі, нівелює дію таких супресорних цитокінів, як ІЛ-1. Серед чинників зростання найбільше значення має ТФР-бета; КМП-2 навряд чи відіграє значну роль в цьому процесі. Хоча ІФР-1 здатний стимулювати синтез протеогліканів in vitro, в умовах in vivo така властивість не спостерігають при локальному застосуванні ІФР-1. Можливо, це пов'язано з тим, що ендогенний рівень цього фактора росту є оптимальним. На більш пізніх стадіях остеоартрозу з'являються ознаки пригнічення синтезу протеогліканів, що, ймовірно, пов'язано з домінуючим впливом ІЛ-1 і нездатністю чинників зростання протидіяти йому внаслідок зниження активності.

Аналіз експресії факторів зростання у мишей лінії STR / ORT зі спонтанним на остеоартроз продемонстрував підвищення рівня мРНК ТФР-Р і ІЛ-1 в пошкодженому хрящі. Необхідно зауважити, що активація ТФР-бета з латентної форми є важливим елементом репарації тканини. Розуміння ролі ТФР-бета ускладнює результати дослідження експресії рецепторів ТФР-бета II типу у кроликів лінії ACL. Відразу після індукції остеоартрозу виявлений знижений рівень цих рецепторів, що свідчить про недостатню сигнальної функції ТФР-бета. Цікаво, що у дефіцитних по рецептора ТФР-бета 11 типу мишей виявлені ознаки спонтанногоостеоартроза, що також свідчить про важливу роль сигнальної функції ТФР-бета в погіршенні репарації хряща і розвитку остеоартрозу.

Абсолютна кількість факторів росту в суглобах хворих на ревматоїдний артрит або остеоартроз можуть свідчити про їх можливу роль в патогенезі цих захворювань. Однак незважаючи на те, що в суглобах при остеоартрозі та ревматоїдному артриті виявляють високі концентрації факторів росту, характер процесів деградації і репарації при обох захворюваннях абсолютно різний. Ймовірно, існують інші, ще не ідентифіковані фактори, які відіграють основну роль у патогенезі цих хвороб, або інші аспекти досліджуваних явищ визначають перебіг процесів деградації і репарації в тканинах суглобів (наприклад, експресія певних рецепторів на поверхні хондроцитов, розчинні рецептори, що зв'язують білки, або дисбаланс анаболічних і деструктивних чинників).

Відмова від відповідальності щодо перекладу: Мова оригіналу цієї статті – російська. Для зручності користувачів порталу iLive, які не володіють російською мовою, ця стаття була перекладена поточною мовою, але поки що не перевірена нативним носієм мови (native speaker), який має для цього необхідну кваліфікацію. У зв'язку з цим попереджаємо, що переклад цієї статті може бути некоректним, може містити лексичні, синтаксичні та граматичні помилки.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.