Склеродермія та ураження нирок - Причини

Причини склеродермії вивчені недостатньо. Наразі значне значення надається факторам навколишнього середовища у розвитку захворювання. Несприятливі екзогенні та ендогенні впливи (інфекції, охолодження, ліки, промислові та побутові хімічні речовини, вібрація, стрес, ендокринні розлади), очевидно, відіграють провокуючу роль у розвитку захворювання у осіб з генетичною схильністю. Останнє було підтверджено виявленням певних антигенів гістосумісності: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A та інших – у пацієнтів зі склеродермією.

Патогенез склеродермії включає три основні ланки: порушення імунітету, мікроциркуляції та фіброз. Надмірне накопичення багатого на колаген позаклітинного матриксу в шкірі та внутрішніх органах при системній склеродермії є завершальною стадією складного патогенетичного процесу, що поєднує імунні, судинні та фіброзні механізми. Взаємодія цих механізмів забезпечується цитокінами, факторами росту та іншими медіаторами, що виробляються лімфоцитами, моноцитами, тромбоцитами, ендотеліальними клітинами та фібробластами. В останні роки встановлено роль імунних порушень у розвитку судинного ураження та фіброзу при системній склеродермії.

• Імунна дисфункція. У пацієнтів з різними клінічними формами системної склеродермії з високою частотою виявляються різні аутоантитіла, включаючи специфічні – ангіогенезні, антитопоізомерази (раніше відомі як aHm-Scl-70), анти-РНК-полімерази, а також ANCA, антиендотеліальні тощо. Виявлені кореляції між аутоантитілами, специфічними для системної склеродермії, клінічними проявами та генетичними маркерами захворювання свідчать про те, що носійство певних HLA-антигенів пов'язане з синтезом різних антитіл та формуванням різних підтипів захворювання. Так, було виявлено, що аутоантитіла до РНК-полімерази при дифузній шкірній формі системної склеродермії можуть бути пов'язані з високою частотою ураження нирок та несприятливим прогнозом, а ANCA частіше виявляється у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю.
• Порушення мікроциркуляції. Порушення мікроциркуляції відіграють важливу роль у патогенезі системної склеродермії. Вони базуються на пошкодженні ендотелію дрібних артерій, що призводить до вазоспазму, активації тромбоцитів, розвитку внутрішньосудинного згортання крові та проліферації міоінтимальних клітин. Кінцевим результатом цих процесів є вазоконстрикція та ішемія тканин. Причиною активації ендотеліальних клітин може бути як імуноопосередковане пошкодження (цитокіни, антитіла), так і вплив неімунних факторів (циркулюючі протеази, окислені ліпопротеїни тощо).
• Порушення фіброформування. Судинні аномалії передують фіброзу. У відповідь на пошкодження ендотеліальні клітини вивільняють медіатори, які можуть активувати периваскулярні фібробласти. Фібробласти пацієнтів із системним склерозом синтезують надмірну кількість фібронектину, протеогліканів і особливо колагену I та III типів, що призводить до фіброзу. Тромбоцити, активовані в місцях пошкодження ендотелію, вивільняють фактори росту, що посилюють фіброз. Таким чином, надмірне фіброформування при системному склерозі не є первинним захворюванням, а радше результатом комбінованого впливу цитокінів та інших медіаторів на артеріальні ендотеліальні та міоінтимальні клітини та фібробласти. Фіброз посилюється тканинною ішемією, що виникає внаслідок пошкодження ендотелію, внутрішньосудинного згортання крові та вазоспазму. Структурні зміни мікроциркуляторного русла при системній склеродермії лежать в основі органних проявів: уражень шкіри, серця, легень, шлунково-кишкового тракту, нирок, визначаючи в більшості випадків прогноз захворювання.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Патоморфологія системної склеродермії

Основою патології нирок при системній склеродермії є ураження ниркових артерій середнього та малого калібру. Морфологічні зміни варіюються залежно від тяжкості та ступеня ураження судин.

При гострій склеродермічній нефропатії макроскопічно спостерігаються нормальні розміри нирок та гладка поверхня. При розвитку гострої ниркової недостатності на тлі хронічного ураження поверхня нирок може бути зернистою, з геморагічними цятками та множинними інфарктами. Мікроскопічно виявляються два типи гострого ураження судин:

• набряк, мукоїдне набрякання та проліферація клітин інтими, переважно міждолькових та, меншою мірою, дугоподібних артерій;
• фібриноїдний некроз артеріол, включаючи аферентні та еферентні, а також клубочкових капілярів, невідрізний від змін, що виникають при злоякісній артеріальній гіпертензії.

Внаслідок обох типів пошкоджень просвіт ураженої судини значно звужується, чому також сприяє агрегація та фрагментація еритроцитів, що відображають процеси тромботичної мікроангіопатії. Різке звуження судин призводить до ішемії перфузованої тканини. Хронічні судинні зміни представлені фіброеластозом артеріальної інтими, фіброзним потовщенням адвентиції та артеріолосклерозом.

При розвитку тяжкої гострої склеродермічної нефропатії зміни розвиваються не тільки в судинах, а й у клубочках. Спостерігаються фібринові тромби в воротах клубочків або в просвіті капілярів, вогнищевого або дифузного характеру, мезангіоліз та гіперплазія клітин ЮГА.

Хронічні зміни в клубочках представлені гломерулосклерозом, подібним до того, що спостерігається при захворюваннях, що протікають з внутрішньосудинним згортанням крові та ішемією клубочків - гемолітико-уремічний синдром та злоякісна артеріальна гіпертензія.

Поряд із судинними та клубочковими змінами при системній склеродермії спостерігаються також тубулоінтерстиціальні зміни. У важких випадках гострої склеродермічної нефропатії це кортикальні інфаркти з некрозом паренхіми, а в легших випадках – інфаркти дрібних груп канальців. Хронічне тубулоінтерстиціальне ураження представлено канальцевою атрофією, фіброзом та лімфоцитарною інфільтрацією інтерстицію.

Клінічні варіанти та патогенез ураження нирок при системній склеродермії

Склеродермічна нефропатія – це судинна патологія нирок, спричинена оклюзійним пошкодженням внутрішньониркових судин, що призводить до ішемії органу та проявляється артеріальною гіпертензією та порушенням функції нирок різного ступеня тяжкості. Розрізняють дві форми ураження нирок при системній склеродермії – гостру та хронічну.

• Гостра склеродермічна нефропатія (син. - справжня склеродермія нирок, склеродермічна ниркова криза) - це гостра ниркова недостатність, що розвивається у пацієнтів із системною склеродермією за відсутності інших причин нефропатії та виникає в більшості випадків на тлі тяжкої, іноді злоякісної артеріальної гіпертензії.
• Хронічна склеродермічна нефропатія – це малосимптомна патологія, в основі якої лежить зниження ниркового кровотоку з подальшим зниженням ККК. На ранніх стадіях захворювання це визначається за допомогою ендогенного кліренсу креатиніну (тест Реберга) або ізотопних методів. Як правило, зниження ККК поєднується з мінімальною або помірною протеїнурією, часто відзначається артеріальна гіпертензія та початкові ознаки хронічної ниркової недостатності.

У патогенезі обох форм склеродермічної нефропатії основну роль відіграють судинні порушення, як структурні, так і функціональні. Гострі патоморфологічні зміни (мукоїдне набряк артеріальної інтими, фібриноїдний некроз артеріол, внутрішньокапілярний клубочковий тромбоз, інфаркти нирок), що мають виражений дифузний характер, постійно спостерігаються у пацієнтів з істинною склеродермією нирок, у тому числі за відсутності тяжкої артеріальної гіпертензії. Вогнищеві гострі зміни в деяких випадках можуть виявлятися у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, артеріальною гіпертензією або протеїнурією. Хронічні зміни у вигляді склерозу артеріальної інтими, артеріолосклерозу, гломерулосклерозу, канальцевої атрофії та інтерстиціального фіброзу характерні для пацієнтів з повільно прогресуючою склеродермічною нефропатією, клінічно проявляються стабільною нирковою недостатністю, помірною протеїнурією з артеріальною гіпертензією або без неї. Подібні зміни можуть спостерігатися у пацієнтів, які перенесли гостру склеродермічну нефропатію, після якої функція нирок повністю не відновилася.

Окрім структурних змін, що призводять до звуження просвіту судин, спазм дрібних ниркових артерій також сприяє розвитку ішемії нирок, посилюючи порушення внутрішньониркового кровотоку. У пацієнтів зі склеродермічною нефропатією функціональна вазоконстрикція внутрішньоорганних судин вважається локальним нирковим еквівалентом генералізованого синдрому Рейно. Механізм цього явища до кінця не зрозумілий, але розвиток синдрому Рейно на нирки при впливі холоду, доведений у низці досліджень, свідчить про важливу роль симпатичної нервової системи.

Активація РААС має велике значення в генезі ниркової патології при системній склеродермії. Підвищений рівень реніну в плазмі відзначається у пацієнтів з істинною склеродермією нирок вже на початку процесу, а також при помірній артеріальній гіпертензії у разі хронічної склеродермічної нефропатії. Цей факт, у поєднанні з чітким позитивним ефектом інгібіторів АПФ при системній склеродермії, підтверджує гіпотезу про участь РААС у порушенні ниркового кровотоку. Механізм цього ефекту можна представити наступним чином. Функціональна вазоконстрикція ниркових судин накладається на їх структурні зміни, що призводить до порушення ниркової перфузії. Виникла ішемія ЮГА супроводжується підвищеною секрецією реніну, утворенням надлишку ангіотензину II, що, в свою чергу, викликає загальну та місцеву ниркову вазоконстрикцію, посилюючи наявні порушення. Таким чином, активація РААС при склеродермічній нефропатії є вторинним явищем, яке, однак, вносить важливий внесок у формування замкненого кола вазоконстрикції та пошкодження судин, що лежить в основі ниркової патології.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]