Спосіб підготовки ендометрія до імплантації у жінок з ендокринною формою безпліддя

Однією з основних функцій ендометрія є забезпечення імплантації і нидации ембріона. Важливу роль в цьому процесі відіграє зрілість ендометрію, його синхронізація з гормональним фоном протягом менструального циклу. Основним діагностичним критерієм оцінки стану ендометрію для імплантації є його товщина, оптимальними параметрами якої для настання вагітності є 9-12 мм. Порушення дозрівання ендометрія в основному пов'язані з дисгормональними станами, змінами кровопостачання в матці і її гіпоплазією, травмою ендометрію в результаті надмірно активного вискоблювання і ін. Важливу роль в процесі росту і диференціювання ендометрія грає апоптоз, який відповідає за підтримання гомеостазу в тканинах організму.

Під реабілітацією ендометрія розуміють терапію, спрямовану на відновлення його функцій. З метою посиленої проліферації у всіх структурах ендометрію в даний час використовують циклічну гормонотерапію натуральними естрогенами в поєднанні з гестагенами в підвищених дозах. У літературі є дані про високу ефективність використання екзогенного оксиду азоту (NO) в комплексному лікуванні ендокринного безпліддя. Терапевтичний ефект NO при лікуванні гормональних порушень заснований на тому, що гіпофіз отримує від гіпоталамуса широко розгалужену NO-ергічну іннервацію і модулює секрецію основних гіпофізарних гормонів, що впливають на яєчники і забезпечують зростання і розвиток фолікулів і ендометрія.

З огляду на важливу роль NO в регуляції гормонального синтезу, корекції порушень ендотеліального розслаблення, а також позитивний вплив NO на стан центральної гемодинаміки, можливо його застосування для поліпшення дозрівання і трофіки ендометрія.

Проведено обстеження 75 жінок репродуктивного віку, які були розділені на 2 групи. Контрольну (1-ї групи) склали 15 здорових, потенційно фертильних жінок. В основну (2-ї групи) увійшли 60 жінок з безпліддям ендокринного генезу тривалістю від 2 до 5 років. Причиною безпліддя у обстежених пацієнток стало порушення дозрівання ендометрія на тлі ановуляторного менструального циклу (МЦ) і недостатності лютеїнової фази, підтверджені ультразвуковими дослідженнями, динамікою зміни концентрації гормонів в сироватці крові в різні фази менструального циклу і даними тестів функціональної діагностики (ТФД). Діагноз встановлювався після виключення імунологічного і чоловічого чинників неплідності (розгорнутої спермограми чоловіка), відсутності анатомічних змін в матці і маткових трубах, трубно-перитонеального фактору безпліддя (за даними гістеросальпінгографії). Клінічними симптомами «неадекватного» ендометрія були різні порушення менструального циклу (аменорея, гіпоменорея, менометрорагіей), невиношування вагітності, невдалі спроби ЕКЗ, відсутність вагітності після лапароскопії з приводу синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ), лейоміома матки та ін.

Обстеження жінок проводилось за планом протягом 3-5 міс згідно з уніфікованим протоколом, затвердженим наказом МОЗ України від 28.12.2002 р № 503 «Про удосконалення акушерсько-гінекологїчної допомоги в Україні».

Стан ендометрія в різні фази менструального циклу у пацієнток з ендокринною формою безпліддя визначалося трансабдоминальной ехографією за допомогою апарату фірми «Medison» 128 BW за стандартною методикою. За способом застосованої терапії пацієнтки 2-ї групи були розділені на три підгрупи: підгрупа 2-а - 20 жінок з ендокринною безплідністю, корекція дозрівання ендометрія (КСЕ) яким проводилася за допомогою препарату дюфастон (дидрогестерон); підгрупа 2-6 - 20 жінок з ендокринною безплідністю, КСЕ яким проводилася за допомогою NO; підгрупа 2-в - 20 жінок з ендокринною безплідністю, КСЕ яким була проведена поєднанням дюфастона і NO.

Препарат дюфастон є унікальним гестагеном, молекулярна структура якого практично ідентична натуральному прогестерону. Дюфастон призначали з 12-го по 25-й день менструального циклу в добовій дозі 60 мг.

Вплив NO проводилося за допомогою апарату «Плазон» (реєстраційне свідоцтво в Україні № 5392/2006 від 04.08.2006 р), який генерує з атмосферного повітря екзогенний газоподібний NO. Зрошення піхви газоподібним NO проводилися на 5-й, 7-й, 9-й, 11-й дні менструального циклу за допомогою спеціального вагінального наконечника, зістикований з апаратом, який вводився в піхву перпендикулярно поверхні заднього склепіння на 10 хв.
Зміст гормонів визначали радиоиммунологическим методом з використанням тест-наборів реактивів (Угорщина). Рівень фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), лютеїнізуючого гормону (ЛГ), естрадіолу визначали на 8-10-й день циклу, прогестерону - на 20-21-й день.

У здорових жінок контрольної групи на 14-15-й день циклу відбувається наростання товщини пролиферативного ендометрія в поперечнику на 2-3 мм зі збереженням його тришарової структури, досягаючи перед овуляцією 9-10 мм. Одночасно щільність функціонального шару епітелію збільшується, особливо на кордоні з базальним шаром, загальна будова слизової залишається тришаровим. На 15-17-й день циклу товщина ендометрію досягала 10,5 ± 0,85 мм, зберігаючи тришарову структуру. Після овуляції у здорових жінок товщина ендометрію досягає 11-13 мм. Ехоплотность ендометрія рівномірно підвищується, і до початку середньої стадії секреції слизова матки являє собою однорідну тканину середньої ехоплотності. У середній стадії секреції (20-26-й день циклу) діаметр слизової матки досягає 12-15 мм. У пізній стадії секреції (27-30-й день циклу) загальна ехоплотность ендометрія незначно зменшується. У структурі стають помітні поодинокі невеликі ділянки зниженої ехоплотності. Навколо слизової з'являється ехонегатівних ободок відторгнення.

У жінок 2-ї групи ретардация зростання фолікулів, короткочасна полімікрофоллікулярная реакція, запізніле поява домінантного фолікула (ДФ), скорочення лютеїнової фази менструального циклу спостерігалися у 49 (54,4%), що характерно для недостатності лютеїнової фази (НЛФ). У 34 (37,8%) спостерігалася відсутність овуляції, що непрямим чином підтверджує наявність або схильність цієї категорії хворих до СПКЯ.

Ехоплотность слизової рівномірно підвищувалася зі зникненням тришарової структури, і до початку стадії середньої секреції ендометрій у 39 (43,3%) пацієнток був однорідну тканину середньої ехоплотності - секреторний ендометрій. Після лікування Дюфастоном (підгрупа 2-а) товщина ендометрію достовірно (р <0,05) збільшувалася: до лікування в періовуляторном періоді становила 5,5 ± 0,42 мм, після лікування - 6,4 ± 0,54 мм. В стадії середньої секреції - 7,0 ± 0,5 мм і 7,2 ± 0,62 мм (відповідно) зі збереженням 3-лінійного М-ехо в 93,3% спостережень. У підгрупі 2-а приріст товщини ендометрія до середини стадії секреції може свідчити про позитивний вплив дюфастона на стан ендометрію.

У підгрупах 2-6 і 2-в на тлі застосування NO товщина ендометрію в періовуляторном періоді становила 9,0 ± 0,4 мм і 9,25 ± 0,72 мм (відповідно) і була достовірно більше (р <0,05) в порівнянні з 2-ю групою (пацієнтки до лікування) - 5,5 ± 0,42 мм і підгрупою 2-а - 6,4 ± 0,54 мм, а також не мала достовірних відміну в порівнянні з контрольною групою (10, 5 ± 0,85 мм).

До середини стадії секреції товщина ендометрію під підгрупах 2-6 і 2-в склала 10,0 + 0,16 мм і 10,5 ± 0,32 мм відповідно (табл. 1). Показники товщини ендометрія в цих підгрупах достовірно не відрізнялися, проте були достовірно менше (р <0,05) в порівнянні з контрольною групою жінок (12,0 ± 0,23 мм). Застосування NO сприяло трансформації 3-лінійного ендометрія М-ехо в стадії середньої секреції в М-ехо однорідне, ехопозитивне - в 13,4 ± 3,2% випадків в підгрупі 2-6 і в 26,7 ± 1,7% випадків - в підгрупі 2-в.

Таким чином, запропонований комплексний метод лікування препаратом дюфастон і NO в більшому відсотку випадків (р <0,05) сприяє секреторним перетворенням ендометрія (26,7 ± 1,7%) за даними УЗД, ніж ізольоване використання NO (13,4 ± 3 , 2%) і дюфастона (6,6 ± 2,2%).

Дані гормонального профілю обстежених пацієнток представлені в табл. 2, згідно з якою рівень ФСГ суттєво не відрізнявся У пацієнток з ендокринною безплідністю (2-я група) в природному циклі вміст ЛГ (5,8 ± 0,3 мед / мл) було достовірно (р <0,05) нижче в порівнянні з пацієнтками 1-й (контрольній) групи (11,6 + 0,5 мед / мл). Стимуляція росту ендометрія Дюфастоном сприяла достовірному (р <0,05) підвищення ЛГ у пацієнток підгрупи 2-а (6,9 ± 0,3 мед / мл) в порівнянні з 2-ю групою (5,8 ± 0,3 мед / мл), проте в порівнянні з пацієнтками 1-ї групи (11,6 + 0,5 мед / мл) цей показник був достовірно (р <0,05) нижче.

Рівень ЛГ завдяки застосуванню NO у пацієнток підгрупи 2-6 (10,9 ± 0,6 мед / мл) при-наближався до показників 1-ї групи, в результаті чого він став достовірно (р <0,05) вище в порівнянні з 2-ю групою до лікування (5,8 ± 0,3 мед / мл) і підгрупою 2-а пацієнток (6,9 ± 0,3 мед / мл). Зміст ЛГ у пацієнток підгрупи 2-в (14,4 ± 0,4 мед / мл) було достовірно (р <0,05) вище в порівнянні з пацієнтками 1-й, 2-й груп і підгруп 2-а, 2 6.

Зміст естрадіолу достовірно (р <0,05) відрізнялося у всіх обстежених групах і підгрупах і мало різноспрямований характер: у 2-й групі (76 ± 5,4 нмоль / л) і в підгрупі 2-6 (98,0 ± 2, 3 нмоль / л) концентрація естрадіолу була нижче, в підгрупах 2-а (149 ± 14 нмоль / л) і 2-в (172,0 ± 2,3 нмоль / л) вище в порівнянні з 1-ю групою (116+ 7,2 нмоль / л).

Аналізуючи зміни вмісту естрадіолу в залежності від застосовуваної стимуляції овуляції, можна констатувати, що на тлі NO (підгрупа 2-6) рівень естрадіолу (98,0 ± 2,3 нмоль / л) був достовірно (р <0,05) нижче в порівнянні з підгрупами 2-а і 2-в, а на тлі стимуляції Дюфастоном в комплексі з NO (підгрупа 2-в) - 172,0 ± 2,3 нмоль / л, що достовірно (р <0,05) вище в порівнянні з ізольованою стимуляцією Дюфастоном у пацієнток підгрупи 2-а - 149 ± 14 нмоль / л.

У жінок 2-ї групи з ендокринною безплідністю до лікування (6,7 + 1,1 нг / мл), а також у жінок підгрупи 2-а (8,3 ± 0,6 нг / мл) при стимуляції росту ендометрія Дюфастоном зміст прогестерону було достовірно (р <0,05) нижче в порівнянні з 1-ю групою (17,3 + 1,2 нг / мл).

Застосування NO у жінок підгруп 2-6 (16,2 ± 0,7 нг / мл) і 2-в (26,3 ± 4,8 нг / мл) сприяло достовірному (р <0,05) збільшення концентрації прогестерону в порівнянні з 2-ю групою до лікування (6,7 + 1,1 нг / мл) і підгрупою 2-а (8,3 ± 0,6 нг / мл). У пацієнток підгрупи 2-6 (16,2 ± 0,7 нг / мл) і 1-ї групи (7,3 ± 1,2 нг / мл) ці показники достовірно не відрізнялися. Запропонований комплексний метод стимуляції росту ендометрія сприяв в більшій мірі вироблення прогестерону, що проявилося достовірним підвищенням рівня прогестерону в підгрупі 2-в в порівнянні з підгрупою 2-6, де NO застосовувався ізольовано.

Таким чином, застосування NO на тлі стимуляції росту ендометрія Дюфастоном (підгрупа 2-в) сприяло корекції гормонального статусу у пацієнток з ендокринною формою безпліддя і проявилося нормалізацією рівня ФСГ, достовірним (р <0,05) підвищенням вмісту ЛГ, прогестерону, естрадіолу в порівнянні з показниками контрольної групи. Запропонований комплексний метод стимуляції росту ендометрія Дюфастоном спільно з NO сприяв більш значущою корекції гормонального фону в порівнянні з ізольованою стимуляцією Дюфастоном і NO, що проявилося достовірно більшим (р <0,05) підвищенням рівня ЛГ, естрадіолу і прогестерону.

Проф. І. Ю. Кузьміна, канд. Мед. Наук О. В. Ткачова, проф. Н. А. Щербина, докт. Мед. Наук І. М. Щербина, проф. О. П. Липко, канд. Мед. Наук О. А. Кузьміна. Спосіб підготовки ендометрія до імплантації у жінок з ендокринною формою безпліддя // Міжнародний медичний журнал №4 2012

[1], [2], [3], [4], [5], [6]