Синдром Пфайффера

Синдром Пфайффера – це рідкісне спадкове захворювання, при якому черепні шви закриваються передчасно, змінюючи форму голови та обличчя і впливаючи на кістки кистей і стоп. Класичні ознаки включають краніосиностоз, серединне сплощення середньої частини обличчя, широкі та викривлені пальці великих пальців і стоп, а іноді й часткове зрощення перетинчастих пальців. Захворюваність оцінюється приблизно в 1 на 100 000 живонароджених. [1]

Цей синдром належить до групи так званих «фібробластичних» синдромів краніосиностозу, в яких ключову роль відіграють дефекти рецепторів фактора росту фібробластів. Найчастіше зміни виявляються в гені рецептора фактора росту фібробластів 2, а рідше — в гені рецептора фактора росту фібробластів 1. Ці зміни посилюють сигнальні шляхи, прискорюючи перетворення попередників у кісткові клітини протягом ембріонального періоду, що призводить до раннього закриття швів та деформацій кінцівок. [2]

Успадкування є аутосомно-домінантним, тому дитина хворого батька має 50-відсоткову ймовірність успадкувати це захворювання. Однак багато важких форм виникають «de novo», тобто вперше в сім'ї. Це важливо для консультування пари: батькам з важким фенотипом часто рекомендується пренатальна молекулярна діагностика та моніторинг у спеціалізованому центрі. [3]

Історично розрізняли три клінічні типи, що відрізняються за тяжкістю та ризиком ускладнень. Тип 1 називається класичним і зазвичай протікає легше, тоді як типи 2 та 3 супроводжуються більш вираженими деформаціями, проблемами з диханням і часто потребують ранніх багатоетапних хірургічних втручань. Тип 2 відрізняється формою черепа у формі «листа конюшини», що відображає крайній варіант багатошовного краніосиностозу. [4]

Таблиця 1. Клінічні типи синдрому Пфайффера та їх характеристика

Тип	Основні характеристики	Генетика	Тяжкість та прогноз
Тип 1	Бікорональний краніосиностоз, помірно сплющена середня частина обличчя, широкі великі пальці.	Найчастіше рецептор фактора росту фібробластів 2, рідше рецептор фактора росту фібробластів 1	Легкий перебіг, часто нормальний розвиток при своєчасному лікуванні
Тип 2	Череп у формі конюшини, тяжкий екзоптичний проптоз очей, вузькі дихальні шляхи	Майже завжди рецептор фактора росту фібробластів 2	Високий ризик респіраторних та неврологічних ускладнень, необхідне раннє хірургічне втручання
Тип 3	Схожий на тип 2, але без форми «конюшини»	Найчастіше рецептор фактора росту фібробластів 2	Важкий перебіг, багатоетапні втручання у ранньому віці

Джерело: MedlinePlus Genetics, NORD, Orphanet. [5]

Причини та молекулярна основа

Синдром Пфайффера спричинений патогенними варіантами генів рецепторів фактора росту фібробластів. Найпоширеніші варіанти знаходяться в гені рецептора 2 фактора росту фібробластів, що призводить до «посиленої» активності рецепторів та передчасної осифікації швів. Рідкісніші варіанти гена рецептора 1 фактора росту фібробластів виявляються переважно при 1 типі та практично не виявляються при 2 та 3 типах. Ці спостереження допомагають передбачити тяжкість захворювання на основі генетичного тестування. [6]

Рецептори фактора росту фібробластів регулюють ріст, диференціацію та розвиток кісткової тканини. Якщо рецептор надсилає занадто сильний або занадто довгий сигнал, клітини-попередники кісток диференціюються передчасно, а сполучнотканинні шви черепа окостенівають до того, як мозок завершить ріст. Подібні механізми пояснюють зміни в руках і ногах, включаючи широкі та радіально відхилені великі пальці. [7]

Синдром Пфайффера є частиною спектру станів, пов'язаних з рецепторами фактора росту фібробластів, поряд із синдромами Крузона, Апера, Джексона-Вайса та іншими. В оглядах підкреслюється, що подібні зміни рецепторів фактора росту фібробластів можуть призводити до різних клінічних фенотипів, причому окремі повторювані варіанти в гені рецептора 2 фактора росту фібробластів відповідають за найважчі форми. Це ілюструє складний зв'язок між генотипом і фенотипом і підтверджує необхідність молекулярного тестування у кожної дитини. [8]

Найважчі випадки 2 та 3 типів виникають de novo, особливо у тих, хто має череп у формі конюшини. Батьки з легким перебігом 1 типу мають 50-відсотковий ризик рецидиву під час наступних вагітностей, тому генетичне консультування та обговорення варіантів пренатального тестування є стандартними. Для нових мутацій корисним є обстеження батьків на мозаїцизм, що уточнює індивідуальні ризики. [9]

Клінічні прояви та можливі ускладнення

Найпомітнішим симптомом є краніосиностоз, який найчастіше зачіпає вінцеві шви та часто з множинними ураженнями швів, що змінює конфігурацію черепа та може підвищувати внутрішньочерепний тиск. Характерні ознаки включають широкі пальці великих і нижніх пальців, варіабельне зрощення м’яких тканин між пальцями, гіпоплазію середньої частини обличчя із запалим носом, очний проптоз та порушення закриття повік. Тяжкість симптомів значно варіюється. [10]

З функціональних проблем важливим є порушення дихання через вузькі верхні дихальні шляхи, ретрогнатію та зміщення черепа. Часто потрібні ранні втручання на дихальних шляхах, включаючи назофарингеальні трубки, аденотонсилектомію, розширення середньої частини обличчя або трахеостомію у важких випадках. Діти з 2 та 3 типами мають підвищений ризик розвитку епізодів апное та гіпоксії, що загрожують життю. [11]

Офтальмологічні прояви включають виражений проптоз з ризиком кератопатії та виразок рогівки, а також косоокість. Часто відзначається кондуктивна втрата слуху внаслідок аномалій середнього вуха та рецидивуючого середнього отиту, що вимагає раннього аудіологічного моніторингу та встановлення вентиляційних трубок за показаннями. При множинному краніосиностозі можливі гідроцефалія та венозні аномалії, що вимагає регулярного нейрорадіологічного моніторингу.[12]

Нейророзвиток значною мірою залежить від раннього виявлення та лікування внутрішньочерепної гіпертензії, порушень сну з апное, втрати слуху та проблем із зором. Завдяки своєчасному міждисциплінарному лікуванню діти з 1 типом часто досягають хороших освітніх та соціальних результатів. На відміну від 2 та 3 типів, тяжкість соматичних проблем часто диктує необхідність багатоетапного лікування та тривалої реабілітації. [13]

Діагноз: як підтвердити діагноз та оцінити ризики

Клінічний діагноз ґрунтується на поєднанні характерних краніофаціальних рис та аномалій кистей і стоп. Тривимірна комп'ютерна томографія (КТ) використовується для анатомічної оцінки, коли клінічна підозра висока, а магнітно-резонансна томографія (МРТ) - за показань. Сучасні рекомендації щодо краніосиностозу підкреслюють важливість раннього направлення до спеціалізованого центру та використання високоякісної візуалізації для планування лікування. [14]

Молекулярне підтвердження проводиться шляхом аналізу генів рецептора 2 фактора росту фібробластів та рецептора 1 фактора росту фібробластів за допомогою секвенування. Результати допомагають уточнити тип, прогноз та стратегію моніторингу, а також провести генетичне консультування для сім'ї. У сім'ях з підтвердженим патогенним варіантом можлива пренатальна діагностика та моніторинг для раннього виявлення важких деформацій черепа. [15]

Диференціальна діагностика з іншими синдромальними краніосиностозами є важливою, зокрема синдромами Крузона, Апера, Мюнке та Джексона-Вайса. Огляд джерел та таблиць відмінностей за ознакою та геном допомагає уникнути помилок, оскільки стратегії лікування та прогноз можуть відрізнятися. Широкі та відхилені великі пальці більш характерні для синдрому Пфайффера та синдрому Джексона-Вайса, тоді як синдактилія та тяжка акросиндактилія частіше зустрічаються при синдромі Апера. [16]

Оцінка ускладнень включає моніторинг внутрішньочерепного тиску, офтальмологічне обстеження, аудіологічний скринінг та тестування на апное сну. Виявлення гідроцефалії вимагає розгляду питання про встановлення шунта, тоді як виявлення тяжкого апное вимагає раннього рішення про розширення середньої частини обличчя або інші методи забезпечення прохідності дихальних шляхів. Такий підхід знижує ризик неврологічних наслідків. [17]

Таблиця 2. Основний діагностичний шлях при підозрі на синдром Пфайффера

Сцена	Що робити	Для чого
Клініка та візуалізація	Огляд краніофаціальною командою, 3D комп'ютерна томографія за показаннями	Підтвердьте множинний краніосиностоз та анатомію
Генетика	Тестування рецептора 2 фактора росту фібробластів та рецептора 1 фактора росту фібробластів	Уточніть тип та ризики, сплануйте моніторинг
Оцінка ускладнень	Офтальмолог, аудіолог, дослідження сну, нейрорадіолог	Раннє виявлення загроз для зору, слуху, дихання та мозкового кровотоку
Сімейне консультування	Генетик та координатор команди	Розуміння спадковості, пренатальних можливостей, хірургічного планування

Джерело: Огляд GeneReviews щодо синдромів краніосиностозу рецепторів факторів росту фібробластів, рекомендації щодо лікування краніосиностозу.[18]

Лікування: міждисциплінарний план та хірургічні схеми

Ведення є обов'язковим та міждисциплінарним, за участю дитячого нейрохірурга, щелепно-лицьового хірурга, отоларинголога, офтальмолога, генетика, анестезіолога та фахівців з реабілітації. У перший рік життя при тяжкому багатошовному краніосиностозі проводяться операції з розширення черепа, щоб зняти компресію мозку та створити резервний об'єм для подальшого росту. При тяжких синдромальних формах широко використовується дистракція заднього склепіння, що дозволяє поступово розширювати об'єм черепа. [19]

Проблеми з дихальними шляхами та виступаючі очі часто вимагають раннього просування середньої частини обличчя. Це досягається за допомогою трирівневих остеотомій Ле Форта з дистракцією або моноблочного фронтоорбітомаксилярного просування, вибір залежить від конфігурації чола та орбіт. Алгоритми лікування синдромальних краніосиностозів підкреслюють поетапний підхід: спочатку забезпечити об'єм черепа та захистити мозок, потім стабілізувати дихальні шляхи та очі, а потім вирішити ортогнатичні та ортодонтичні завдання. [20]

Вибір методики та часу є індивідуальним та залежить від віку, тяжкості захворювання, генотипу та динаміки внутрішньочерепного тиску. Раннє втручання в заднє склепіння у віці 6-9 місяців зменшує потребу в повторних операціях на черепі та може покращити результати розвитку, хоча стратегії різняться між центрами. Огляд останніх даних показує, що дистракція склепіння та середньої частини обличчя за допомогою зовнішніх або внутрішніх дистракторів розширила можливості безпечного етапного лікування. [21]

У випадках гідроцефалії розглядається шунтування або інші методи дренування спинномозкової рідини. У деяких дітей із синдромом Пфайффера гідроцефалія потребує лікування частіше, ніж при несиндромальних формах краніосиностозу, що підтверджується останніми даними реєстру. Тому протокол моніторингу включає регулярні нейрорадіологічні обстеження та оцінку диска зорового нерва. [22]

Таблиця 3. Часто використовувані етапи лікування та орієнтовні часові рамки

Віковий етап	Цілі	Можливі втручання
Перший рік	Об'єм черепа, захист мозку, моніторинг тиску	Дистракція заднього склепіння, краніоорбітальні процедури, лікування гідроцефалії
Раннє дитинство	Дихальні шляхи, захист рогівки, вирівнювання орбіти	Просування середньої частини обличчя Le Fort на три рівні за допомогою дистракції або моноблоку, офтальмологічні заходи
Дошкільний та шкільний вік	Оклюзія, мовлення, носове дихання	Ортодонтична підготовка, подальші остеотомії щелеп, ринопластика за показаннями
Підлітковий вік	Остаточна гармонізація профілю та прикусу	Заключні ортогнатичні операції, ортодонтія, естетична корекція

Джерело: Міжнародні рекомендації щодо краніосиностозу та алгоритмів лікування синдромальних форм. [23]

Спостереження, реабілітація та прогноз

Довгостроковий успіх залежить від систематичного моніторингу внутрішньочерепного тиску, дихання, пов'язаного зі сном, слуху та зору. Раннє виявлення та корекція апное та кондуктивної втрати слуху покращують розвиток мовлення та когнітивні функції. Регулярні візити до офтальмолога допомагають запобігти пошкодженню рогівки внаслідок проптозу, а аудіологічний моніторинг мінімізує вплив втрати слуху на мовлення та навчання. [24]

Питання харчування та росту також включені до плану. Діти з важкими формами часто мають підвищені потреби в енергії через дихальні зусилля та післяопераційне відновлення. Команда включає дієтолога та логопеда для підтримки безпечного годування та розвитку ковтання та мовлення. Стандарти професійних асоціацій підкреслюють важливість командного підходу та скоординованого догляду. [25]

Прогноз різний: при 1 типі та ранньому адекватному лікуванні часто досягаються хороші функціональні результати та соціальна адаптація. При 2 та 3 типах результат визначається тяжкістю дихальних порушень, наявністю гідроцефалії та можливістю поетапної реконструктивної хірургії. Сімейне консультування повинно чесно відображати невизначеність, одночасно підкреслюючи потенціал сучасної хірургії для покращення якості життя. [26]

Психологічна підтримка сімей та доступ до спільнот пацієнтів знижують втому від хронічного лікування. Великі центри пропонують програми підтримки та навчальні матеріали, щоб допомогти батькам пройти етапи лікування та реабілітації. Це важливий компонент якісної допомоги при рідкісних захворюваннях. [27]

Таблиця 4. Тривожні сигнали, що потребують термінової оцінки

Знак	Чому це небезпечно?	Що робити
Посилення головного болю, блювоти, сонливості	Можлива внутрішньочерепна гіпертензія або гідроцефалія	Терміново зверніться до нейрохірурга та пройдіть нейровізуалізацію.
Задишка, апное сну, ціаноз	Критичне звуження дихальних шляхів	Термінова оцінка прохідності дихальних шляхів та киснева підтримка
Виразки рогівки або помутніння при проптозі	Ризик втрати зору	Негайно зверніться до офтальмолога та захистіть рогівку
Раптове погіршення слуху	Вплив на мовлення та розвиток	Аудіологія та лікування середнього вуха

Джерело: Клінічні рекомендації щодо краніосиностозу та матеріали педіатричних краніофаціальних центрів. [28]