Синтез, секреція та метаболізм катехоламінів

Мозкова речовина надниркових залоз виробляє сполуки зі структурою, далекою від стероїдів. Вони містять 3,4-дигідроксифенільне (катехолове) ядро та називаються катехоламінами. До них належать адреналін, норадреналін та дофамін бета-гідрокситирамін.

Послідовність синтезу катехоламінів досить проста: тирозин → дигідроксифенілаланін (ДОФА) → дофамін → норадреналін → адреналін. Тирозин потрапляє в організм з їжею, але також може утворюватися з фенілаланіну в печінці під дією фенілаланінгідроксилази. Кінцеві продукти перетворення тирозину в тканинах різні. У мозковій речовині надниркових залоз процес переходить до стадії утворення адреналіну, в закінченнях симпатичних нервів – норадреналіну, в деяких нейронах центральної нервової системи синтез катехоламінів завершується утворенням дофаміну.

Перетворення тирозину на ДОФА каталізується тирозингідроксилазою, кофакторами якої є тетрагідробіоптерин та кисень. Вважається, що цей фермент обмежує швидкість усього процесу біосинтезу катехоламінів та інгібується кінцевими продуктами процесу. Тирозингідроксилаза є основною мішенню регуляторного впливу на біосинтез катехоламінів.

Перетворення ДОФА на дофамін каталізується ферментом ДОФА-декарбоксилазою (кофактор - піридоксальфосфат), який є відносно неспецифічним і декарбоксилює інші ароматичні L-амінокислоти. Однак є вказівки на можливість модифікації синтезу катехоламінів шляхом зміни активності цього ферменту. У деяких нейронах відсутні ферменти для подальшого перетворення дофаміну, і він є кінцевим продуктом. Інші тканини містять дофамін-бета-гідроксилазу (кофактори - мідь, аскорбінова кислота та кисень), яка перетворює дофамін на норадреналін. У мозковій речовині надниркових залоз (але не в закінченнях симпатичних нервів) присутній фенілетаноламін - метилтрансфераза, яка утворює адреналін з норадреналіну. У цьому випадку S-аденозилметіонін служить донором метильних груп.

Важливо пам'ятати, що синтез фенілетаноламін-N-метилтрансферази індукується глюкокортикоїдами, які потрапляють у мозкову речовину з кори через портальну венозну систему. Це може пояснити той факт, що в одному органі поєднані дві різні ендокринні залози. Важливість глюкокортикоїдів для синтезу адреналіну підкреслюється тим, що клітини мозкової речовини надниркових залоз, які виробляють норадреналін, розташовані навколо артеріальних судин, тоді як клітини, що виробляють адреналін, отримують кров переважно з венозних синусів, розташованих у корі надниркових залоз.

Розпад катехоламінів відбувається переважно під впливом двох ферментних систем: катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) та моноаміноксидази (МАО). Основні шляхи розпаду адреналіну та норадреналіну схематично показані на рис. 54. Під впливом КОМТ у присутності донора метильної групи S-адренозилметіоніну катехоламіни перетворюються на норметанефрин та метанефрин (3-О-метильні похідні норадреналіну та адреналіну), які під впливом МАО перетворюються на альдегіди, а потім (у присутності альдегідоксидази) на ванілілмигдалеву кислоту (ВМА), основний продукт розпаду норадреналіну та адреналіну. У цьому ж випадку, коли катехоламіни спочатку піддаються впливу МАО, а не КОМТ, вони перетворюються на 3,4-діоксоманделічний альдегід, а потім, під впливом альдегідоксидази та КОМТ, на 3,4-діоксоманделічну кислоту та ВМК. У присутності алкогольдегідрогенази з катехоламінів може утворюватися 3-метокси-4-оксифенілгліколь, який є основним кінцевим продуктом розпаду адреналіну та норадреналіну в ЦНС.

Розщеплення дофаміну відбувається подібним чином, за винятком того, що його метаболіти не мають гідроксильної групи біля бета-вуглецевого атома, і тому замість ванілілмигдальної кислоти утворюється гомованілова кислота (ГКК) або 3-метокси-4-гідроксифенілоцтова кислота.

Також постулюється існування хіноїдного шляху окислення молекули катехоламіну, який може призводити до утворення проміжних продуктів з вираженою біологічною активністю.

Норадреналін та адреналін, що утворюються під дією цитозольних ферментів у симпатичних нервових закінченнях та мозковій речовині надниркових залоз, потрапляють у секреторні гранули, що захищає їх від дії ферментів деградації. Захоплення катехоламінів гранулами вимагає витрат енергії. У хромафінних гранулах мозкової речовини надниркових залоз катехоламіни міцно зв'язані з АТФ (у співвідношенні 4:1) та специфічними білками – хромогранінами, що запобігає дифузії гормонів з гранул у цитоплазму.

Безпосереднім стимулом для секреції катехоламінів, очевидно, є проникнення кальцію в клітину, що стимулює екзоцитоз (зрощення мембрани гранул з поверхнею клітини та їх розрив з повним вивільненням розчинного вмісту – катехоламінів, дофамін-бета-гідроксилази, АТФ та хромогранінів – у позаклітинну рідину).

Фізіологічні ефекти катехоламінів та їх механізм дії

Вплив катехоламінів починається з взаємодії зі специфічними рецепторами клітин-мішеней. У той час як рецептори гормонів щитовидної залози та стероїдних гормонів локалізовані всередині клітин, рецептори катехоламінів (а також ацетилхоліну та пептидних гормонів) присутні на зовнішній поверхні клітини.

Давно встановлено, що щодо деяких реакцій адреналін або норадреналін є ефективнішими за синтетичний катехоламін ізопротеренол, тоді як щодо інших ефект ізопротеренолу перевершує дію адреналіну або норадреналіну. На цій підставі була розроблена концепція про наявність у тканинах двох типів адренорецепторів: альфа та бета, причому в деяких з них може бути присутнім лише один з цих двох типів. Ізопротеренол є найпотужнішим агоністом бета-адренорецепторів, тоді як синтетична сполука фенілефрин є найпотужнішим агоністом альфа-адренорецепторів. Природні катехоламіни - адреналін та норадреналін - здатні взаємодіяти з рецепторами обох типів, але адреналін проявляє більшу спорідненість до бета-, а норадреналін - до альфа-рецепторів.

Катехоламіни активують серцеві бета-адренергічні рецептори сильніше, ніж бета-рецептори гладких м'язів, що дозволило розділити бета-тип на підтипи: бета1-рецептори (серце, жирові клітини) та бета2-рецептори (бронхи, судини тощо). Вплив ізопротеренолу на бета1-рецептори перевищує дію адреналіну та норадреналіну лише в 10 разів, тоді як на бета2-рецептори він діє у 100-1000 разів сильніше, ніж природні катехоламіни.

Використання специфічних антагоністів (фентоламіну та феноксибензаміну для альфа- та пропранололу для бета-рецепторів) підтвердило адекватність класифікації адренорецепторів. Дофамін здатний взаємодіяти як з альфа-, так і з бета-рецепторами, але різні тканини (мозок, гіпофіз, судини) також мають власні дофамінергічні рецептори, специфічним блокатором яких є галоперидол. Кількість бета-рецепторів варіюється від 1000 до 2000 на клітину. Біологічні ефекти катехоламінів, опосередковані бета-рецепторами, зазвичай пов'язані з активацією аденілатциклази та збільшенням внутрішньоклітинного вмісту цАМФ. Хоча рецептор і фермент функціонально пов'язані, вони є різними макромолекулами. Гуанозинтрифосфат (ГТФ) та інші пуринові нуклеотиди беруть участь у модуляції активності аденілатциклази під впливом гормон-рецепторного комплексу. Підвищуючи активність ферменту, вони, ймовірно, знижують спорідненість бета-рецепторів до агоністів.

Явище підвищеної чутливості денервованих структур відоме давно. Навпаки, тривалий вплив агоністів знижує чутливість тканин-мішеней. Вивчення бета-рецепторів дозволило пояснити ці явища. Було показано, що тривалий вплив ізопротеренолу призводить до втрати чутливості аденілатциклази через зменшення кількості бета-рецепторів.

Процес десенсибілізації не вимагає активації синтезу білка та, ймовірно, зумовлений поступовим утворенням незворотних гормон-рецепторних комплексів. Навпаки, введення 6-оксидопаміну, який руйнує симпатичні закінчення, супроводжується збільшенням кількості реагуючих бета-рецепторів у тканинах. Можливо, що підвищення активності симпатичної нервової системи також викликає вікову десенсибілізацію судин та жирової тканини по відношенню до катехоламінів.

Кількість адренорецепторів у різних органах може контролюватися іншими гормонами. Так, естрадіол збільшує, а прогестерон зменшує кількість альфа-адренорецепторів у матці, що супроводжується відповідним збільшенням та зменшенням її скоротливої реакції на катехоламіни. Якщо внутрішньоклітинним «вториним месенджером», що утворюється внаслідок дії агоністів бета-рецепторів, безумовно, є цАМФ, то ситуація щодо передавача альфа-адренергічних ефектів є більш складною. Передбачається існування різних механізмів: зниження рівня цАМФ, збільшення вмісту цАМФ, модуляція клітинної кальцієвої динаміки тощо.

Для відтворення різних ефектів в організмі зазвичай потрібні дози адреналіну, які в 5-10 разів менші за норадреналіну. Хоча останній ефективніший щодо α- та β1-адренорецепторів, важливо пам'ятати, що обидва ендогенні катехоламіни здатні взаємодіяти як з α-, так і з β-рецепторами. Тому біологічна реакція даного органу на адренергічну активацію значною мірою залежить від типу присутніх у ньому рецепторів. Однак це не означає, що вибіркова активація нервової чи гуморальної ланки симпатично-надниркової системи неможлива. У більшості випадків спостерігається підвищена активність різних її ланок. Таким чином, загальновизнано, що гіпоглікемія рефлекторно активує мозкову речовину надниркових залоз, тоді як зниження артеріального тиску (постуральна гіпотензія) супроводжується переважно вивільненням норадреналіну із закінчень симпатичних нервів.

Адренорецептори та ефекти їх активації в різних тканинах

Система, орган	Тип адренергічного рецептора	Реакція
Серцево-судинна система:
Серце	Бета-версія	Збільшення частоти серцевих скорочень, провідності та скоротливості
Артеріоли:
Шкіра та слизові оболонки	Альфа	Зменшення
Скелетні м'язи	Бета-версія	Розширення Стиснення
Органи черевної порожнини	Альфа (більше)	Зменшення
	Бета-версія	Розширення
Вени	Альфа	Зменшення
Дихальна система:
М'язи бронхів	Бета-версія	Розширення
Травна система:
Шлунок	Бета-версія	Зниження моторних навичок
Кишечник	Альфа	Скорочення сфінктерів
Селезінка	Альфа	Зменшення
	Бета-версія	Релаксація
Екзокринна підшлункова залоза	Альфа	Знижена секреція
Сечостатева система:	Альфа	Скорочення сфінктера
Сечовий міхур	Бета-версія	Розслаблення м'яза-ежектора
Чоловічі геніталії	Альфа	Еякуляція
Очі	Альфа	Розширення зіниці
Шкіра	Альфа	Підвищене потовиділення
Слинні залози	Альфа	Виведення калію та води
	Бета-версія	Секреція амілази
Ендокринні залози:
Острівці підшлункової залози
Бета-клітини	Альфа (більше)	Зниження секреції інсуліну
	Бета-версія	Підвищена секреція інсуліну
Альфа-клітини	Бета-версія	Підвищена секреція глюкагону
8-елементний	Бета-версія	Підвищена секреція соматостатину
Гіпоталамус і гіпофіз:
Соматотрофи	Альфа	Підвищена секреція СТГ
	Бета-версія	Знижена секреція СТГ
Лактотрофи	Альфа	Знижена секреція пролактину
Тиреотрофи	Альфа	Зниження секреції ТТГ
Кортикотрофи	Альфа	Підвищена секреція АКТГ
	бета-версія	Зниження секреції АКТГ
Щитовидна залоза:
Фолікулярні клітини	Альфа	Знижена секреція тироксину
	Бета-версія	Підвищена секреція тироксину
Парафолікулярні (К) клітини	Бета-версія	Підвищена секреція кальцитоніну
Паращитовидні залози	Бета-версія	Підвищена секреція ПТГ
Нирки	Бета-версія	Підвищена секреція реніну
Шлунок	Бета-версія	Підвищена секреція гастрину
БХ	Бета-версія	Збільшене споживання кисню
Печінка	?	Посилення глікогенолізу та глюконеогенезу з вивільненням глюкози; посилення кетогенезу з вивільненням кетонових тіл
Жирова тканина	Бета-версія	Посилення ліполізу з вивільненням вільних жирних кислот та гліцерину
Скелетні м'язи	Бета-версія	Підвищений гліколіз з вивільненням пірувату та лактату; знижений протеоліз зі зменшенням вивільнення аланіну, глутаміну

Важливо враховувати, що результати внутрішньовенного введення катехоламінів не завжди адекватно відображають вплив ендогенних сполук. Це стосується головним чином норадреналіну, оскільки в організмі він вивільняється переважно не в кров, а безпосередньо в синаптичні щілини. Тому ендогенний норадреналін активує, наприклад, не тільки альфа-рецептори судин (підвищення артеріального тиску), але й бета-рецептори серця (почастішання серцевих скорочень), тоді як введення норадреналіну ззовні призводить переважно до активації альфа-рецепторів судин та рефлекторного (через блукаючий нерв) уповільнення серцебиття.

Низькі дози адреналіну активують переважно бета-рецептори м'язових судин та серця, що призводить до зниження периферичного судинного опору та збільшення серцевого викиду. У деяких випадках може переважати перший ефект, і гіпотензія розвивається після введення адреналіну. У вищих дозах адреналін також активує альфа-рецептори, що супроводжується збільшенням периферичного судинного опору та на тлі збільшення серцевого викиду призводить до підвищення артеріального тиску. Однак зберігається його вплив на судинні бета-рецептори. В результаті збільшення систолічного тиску перевищує аналогічний показник діастолічного тиску (збільшення пульсового тиску). При введенні ще вищих доз починають переважати альфа-міметичні ефекти адреналіну: систолічний та діастолічний тиск зростають паралельно, як під впливом норадреналіну.

Вплив катехоламінів на метаболізм складається з їх прямого та непрямого впливу. Перші реалізуються переважно через бета-рецептори. Більш складні процеси пов'язані з печінкою. Хоча посилення глікогенолізу печінки традиційно вважається результатом активації бета-рецепторів, є також докази участі альфа-рецепторів. Непрямий вплив катехоламінів пов'язаний з модуляцією секреції багатьох інших гормонів, таких як інсулін. У впливі адреналіну на його секрецію чітко переважає альфа-адренергічний компонент, оскільки було показано, що будь-який стрес супроводжується пригніченням секреції інсуліну.

Поєднання прямого та непрямого впливу катехоламінів викликає гіперглікемію, пов'язану не лише зі збільшенням продукції глюкози печінкою, але й з пригніченням її утилізації периферичними тканинами. Прискорення ліполізу викликає гіперліпацидемію зі збільшенням надходження жирних кислот до печінки та посиленням продукції кетонових тіл. Підвищений гліколіз у м'язах призводить до збільшення вивільнення лактату та пірувату в кров, які разом з гліцерином, що вивільняється з жирової тканини, служать попередниками печінкового глюконеогенезу.

Регуляція секреції катехоламінів. Подібність продуктів і способів реакції симпатичної нервової системи та мозкової речовини надниркових залоз стала основою для об'єднання цих структур в єдину симпатично-надниркову систему організму з виділенням її нервових та гормональних ланок. Різноманітні аферентні сигнали зосереджені в гіпоталамусі та центрах спинного та довгастого мозку, звідки беруть початок еферентні повідомлення, перемикаючись на клітинні тіла прегангліонарних нейронів, розташованих у бічних рогах спинного мозку на рівні VIII шийного - II-III поперекових сегментів.

Прегангліонарні аксони цих клітин залишають спинний мозок і утворюють синаптичні зв'язки з нейронами, розташованими в гангліях симпатичного ланцюга або з клітинами мозкової речовини надниркових залоз. Ці прегангліонарні волокна є холінергічними. Перша принципова відмінність між симпатичними постгангліонарними нейронами та хромафінними клітинами мозкової речовини надниркових залоз полягає в тому, що останні передають отриманий ними холінергічний сигнал не по нервовій провідності (постгангліонарні адренергічні нерви), а гуморальним шляхом, вивільняючи адренергічні сполуки в кров. Друга відмінність полягає в тому, що постгангліонарні нерви виробляють норадреналін, тоді як клітини мозкової речовини надниркових залоз виробляють переважно адреналін. Ці дві речовини мають різний вплив на тканини.