Вальцит

Високоактивний противірусний терапевтичний засіб, що призначається пацієнтам з важкими вірусними інфекціями, використання якого вимагає дотримання певних правил.

Показання до застосування Вальцит

• ураження цитомегаловірусом світлочутливих клітин сітківки у пацієнтів старше 16 років із синдромом набутого імунодефіциту;
• профілактика цитомегаловірусної інфекції у реципієнтів солідних органів віком старше 16 років.

[ 1 ]

Форма випуску

Випускається у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Кожна таблетка містить 450 мг L-валілового естеру ганцикловіру.

Фармакодинаміка

Похідною активного інгредієнта (L-валілового естеру ганцикловіру або валганцикловіру гідрохлориду) є ганцикловір, синтетична речовина з властивостями, подібними до 2-дезоксигуанозину. Ця речовина проявляє активність проти вірусів: герпесу (типи 1, 2, 6, 7 та 8), вірусу Епштейна-Барр, вітряної віспи, гепатиту В та цитомегаловірусу.

Каталізаторами процесу гідролізу ефірної сполуки ганцикловіру є ферменти естерази, які швидко розщеплюють Вальцит, що потрапив в організм людини.

Коли ганцикловір проникає в інфіковані вірусом клітини, починається реакція фосфорилювання, що каталізується вірусною протеїнкіназою, з утворенням монофосфату, а потім трифосфату цієї речовини. Оскільки початок цього процесу активується вірусною протеїнкіназою, він відбувається переважно в інфікованих клітинах.

Механізм пригнічення біосинтезу вірусної дезоксирибонуклеази зумовлений заміною дезоксигуанозинтрифосфату у вірусній дезоксирибонуклеазі на ганцикловіртрифосфат, який вбудовується на місце природного елемента та призводить до переривання побудови вірусного ланцюга ДНК або суттєво обмежує його подовження. Згідно з лабораторними дослідженнями, оптимальна щільність активного компонента препарату, що пригнічує активність кіназ цитомегаловірусу на 50% (IC50), становить від 0,02 мкг/мл до 3,5 мкг/мл.

Усередині уражених клітин ганцикловіру трифосфат поступово метаболізується. З моменту, коли ця речовина перестає виявлятися в позаклітинній рідині, період її напіввиведення з клітин, уражених вірусом цитомегалії, становить ¾ доби; вірусом простого герпесу – від шести годин до доби.

Віростатичний ефект препарату підтверджується зниженням екскреції цитомегаловірусу з 46 до 7% з організму осіб із СНІДом та вперше діагностованим ретинітом, асоційованим з цитомегаловірусом, після чотирьох тижнів лікування препаратом Вальцит.

Фармакокінетика

Процеси, що відбуваються в організмі після введення цього препарату, вивчали на прикладі осіб, які проходили лікування, цитомегаловірус- та ВІЛ-серопозитивних, із синдромом набутого імунодефіциту та ЦМВ-асоційованим ретинітом, а також реципієнтів солідних органів.

Значеннями, що характеризують вплив ганцикловіру на організм після прийому препарату Вальцит, є його здатність до всмоктування (біодоступність) та збереження функції нирок. Його біодоступність була подібною для всіх груп пацієнтів, які приймали препарат. Системний ефект активного компонента після трансплантації органів відповідав порядку дозування відповідно до функції нирок.

Всмоктування

Діюча речовина препарату добре всмоктується в гастродуоденальній зоні, швидко розщеплюється, утворюючи ганцикловір, частка якого в загальному кровотоці після перорального застосування Вальциту становить приблизно 60%. Системна дія препарату незначна та короткочасна. Загальна концентрація в сироватці крові протягом першого дня дослідження та найвища щільність у плазмі становлять приблизно 1% та 3% від дози активного компонента відповідно. Ці показники збільшуються при прийомі таблеток Вальциту під час їжі.

Розповсюдження

Оскільки валганцикловіру гідрохлорид швидко метаболізується, визначати його зв'язування з сироватковим альбуміном вважалося недоцільним. Зв'язування ганцикловіру з сироватковим альбуміном при щільності препарату 0,5-51 мкг/мл становить 1-2%. Його об'єм розподілу в стаціонарному стані після одноразової внутрішньовенної ін'єкції становить 0,680±0,161 л на кілограм маси тіла.

Метаболізм

При потраплянні в організм людини активний інгредієнт препарату гідролізується з хорошою швидкістю з утворенням ганцикловіру; інших продуктів розпаду не виявлено.

Виведення коштів

Активний компонент препарату та метаболіт виводяться через клубочковий фільтр та ниркові канальці. Більше 80% загального кліренсу ганцикловіру зумовлене очищенням крові через нирки.

Порушення функції нирок призвело до уповільнення кліренсу ганцикловіру з крові, що сприяло збільшенню термінального періоду напіввиведення. Ця категорія пацієнтів потребує корекції дозування.

Фармакокінетичні показники у пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки, при одноразовому застосуванні стандартної дози препарату Вальцит (900 мг на добу) були порівнянні з аналогічними параметрами у пацієнтів зі стабільно функціонуючою трансплантованою печінкою.

При застосуванні одноразової стандартної дози препарату Вальцит (900 мг на день) наявність муковісцидозу не впливала на клінічне всмоктування ганцикловіру у реципієнтів трансплантата легень. Комплекс клінічних проявів був порівнянний з експозицією при лікуванні інших реципієнтів трансплантата солідних органів з ураженнями, пов'язаними з цитомегаловірусом.

[ 2 ], [ 3 ]

Спосіб застосування та дози

Цей препарат вимагає ретельного дотримання інструкцій щодо дозування, оскільки ганцикловір з нього засвоюється в десять разів краще, ніж з однойменних капсул.

Основні дозування препарату

Індукційна терапія: особам із цитомегаловірус-асоційованим запаленням сітківки в гострому періоді призначають одноразову дозу 0,9 г (дві таблетки вранці та ввечері з інтервалом 12 годин) протягом трьох тижнів. Слід враховувати, що тривале індукційне лікування підвищує ймовірність мієлотоксичності.

Підтримуюча терапія передбачає одноразовий прийом 0,9 г на добу. Такі ж рецепти призначаються пацієнтам із запаленням сітківки, пов’язаним з цитомегаловірусом, у стадії ремісії. У випадках клінічного погіршення лікар може призначити повторне індукційне лікування.

Для профілактики цитомегаловірусної інфекції у реципієнтів донорських органів одноразово призначають 0,9 г препарату Вальцит з десятого по сотий післяопераційний день.

Використання Вальцит під час вагітності

Допустима канцерогенність цього препарату доведена експериментально на лабораторних тваринах (мишах). Ганцикловір, який утворюється в результаті розпаду активної речовини препарату, негативно впливає на здатність до розмноження та має тератогенні властивості.

Під час лікування препаратом Вальцит пацієнтки фертильного віку повинні використовувати надійні засоби контрацепції, а пацієнти чоловічої статі повинні використовувати бар'єрні методи протягом усього періоду лікування та після його завершення – щонайменше три місяці.

Протипоказаний вагітним та годуючим жінкам.

Протипоказання

• алергічні реакції на компоненти препарату, а також на ацикловір, валацикловір;
• вагітні та жінки, що годують грудьми;
• діти віком 0-12 років;
• нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів в 1 мкл крові <500);
• анемія (рівень гемоглобіну <80 г/л);
• тромбоцитопенія (абсолютна кількість тромбоцитів в 1 мкл крові <25 тис.);
• кліренс креатиніну <10 мл/хв.

Будьте обережні при виборі схеми лікування для пацієнтів літнього віку та осіб з порушенням функції нирок.

[ 4 ]

Побічна дія Вальцит

Побічні ефекти прийому препарату Вальцит, виявлені експериментально, подібні до тих, що зареєстровані при терапевтичному застосуванні ганцикловіру.

Найпоширенішими побічними ефектами, про які повідомлялося у пацієнтів з цитомегаловірусним ретинітом та синдромом набутого імунодефіциту, є діарея, зниження кількості нейтрофілів, лихоманка, кандидозна інфекція ротової порожнини, мігрень та втома.

Найпоширенішими побічними ефектами, про які повідомляли реципієнти донорських органів, були розлад шлунка, тремор кінцівок та всього тіла, відторгнення трансплантата, нудота, мігрень, набряк ніг, запор, безсоння, біль у спині, високий кров'яний тиск та блювання. Більшість побічних ефектів були легкими або помірними. За даними дослідників, найпоширенішими побічними ефектами, про які повідомляли реципієнти солідних органів, були лейкопенія, діарея, нудота та нейтропенія різного ступеня тяжкості.

Побічні ефекти після трансплантації органів спостерігаються щонайменше у 2% випадків і не зареєстровані в групі людей з ретинітом, асоційованим з ЦМВ: високий артеріальний тиск, підвищення рівня креатиніну та/або калію в крові, порушення функції печінки.

Побічні ефекти прийому препарату Вальцит, що спостерігаються частіше ніж у 5% випадків профілактичного застосування у реципієнтів донорських органів, а також при лікуванні запалення сітківки, пов'язаного з цитомегаловірусом:

Травна система: діарея, нудота та блювання, біль у животі та епігастральній ділянці, запор, розлади травлення, метеоризм, накопичення рідини в черевній порожнині, порушення функції печінки.

Системні скарги: лихоманка, втома, набряк ніг, периферичні набряки, втрата ваги, анорексія, втрата рідини, відторгнення трансплантованого органу.

Гемопоез: зниження рівня нейтрофілів, гемоглобіну, тромбоцитів та лейкоцитів.

Інфекція ротової порожнини грибками Candida.

Органи центральної та периферичної нервової системи: дифузний больовий синдром у голові, безсоння, ураження периферичних нервів, оніміння та тремор частин тіла, запаморочення, депресивні стани.

Шкіра: свербіж, подразнення, надмірне потовиділення вночі, акне.

Дихальна система: задишка, респіраторні симптоми та інфекція верхніх дихальних шляхів, накопичення рідини в плевральній порожнині, пневмонія, включаючи пневмоцистну пневмонію.

Зір: затуманений зір, відшарування сітківки від судинної оболонки.

Скелет і м'язи: біль у спині, кінцівках, суглобах, м'язові спазми.

Виділення: порушення функції нирок, розлади сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів.

Серце та судини: підвищення або зниження артеріального тиску.

Параметри аналізу: підвищений рівень креатиніну та калію, знижений рівень калію, магнію, глюкози, фосфору, кальцію.

Різні післяопераційні ускладнення: больовий синдром, інфікування післяопераційної рани, посилене дренажне відокремлювання та уповільнене загоєння.

Побічні ефекти, що ускладнюють стан пацієнтів та пов'язані з прийомом препарату, частота виникнення яких не перевищує 5%:

Гемопоез: пригнічення активності кісткового мозку та, як наслідок, недостатнє вироблення клітин крові (панцитопенія, апластична анемія). Зниження кількості нейтрофілів до менш ніж 500 клітин на мікролітр крові спостерігалося з більшою частотою у пацієнтів із запаленням сітківки, пов'язаним з цитомегаловірусом (16%), ніж у реципієнтів донорських органів (5%).

Виділення: зниження кліренсу креатиніну та, як наслідок, його гіперконцентрація, що спостерігалося з більшою частотою у реципієнтів донорських органів, ніж у осіб із запаленням сітківки, пов'язаним з ЦМВ. Порушення функції нирок є специфічним наслідком трансплантації.

Гемостаз: кровотеча, що загрожує життю, ймовірно, через різке зниження кількості тромбоцитів.

Центральна та периферична нервова система: м’язові спазми, галюцинації, сплутаність свідомості, гіперзбудження та інші психічні порушення.

Інші: сенсибілізація до Вальциту.

[ 5 ]

Передозування

Є дані про розвиток медулярної аплазії з летальним результатом у дорослої людини, яка приймала дозу препарату, що в десятикратному розмірі перевищувала норму (з урахуванням порушення функції нирок), протягом кількох днів.

Існує ймовірність того, що прийом доз, вищих за рекомендовані, може посилити нефротоксичні властивості препарату.

Знизити вміст активного інгредієнта в сироватці крові можна за допомогою гемодіалізу та гідратації.

При розгляді дозування препарату Вальцит слід враховувати наслідки перевищення доз ганцикловіру, що вводиться внутрішньовенно, оскільки активна речовина цього препарату трансформується в ганцикловір. Є описи епізодів передозування ганцикловіру під час його клінічних випробувань та застосування шляхом ін'єкції безпосередньо у вену. У деяких спостережуваних осіб передозування не спричиняло негативних наслідків.

У більшості випадків спостерігався один або поєднання кількох із наступних токсичних ефектів:

• на склад крові: порушення функції кісткового мозку, зменшення кількості всіх клітин крові або будь-якого типу – лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія;
• з боку печінки: гепатит, порушення функції;
• з боку нирок: погіршення ниркової недостатності, якщо вона була присутня до лікування, гостра ниркова недостатність, гіперкреатинінемія сироватки крові;
• з боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, розлади травлення:
• з боку нервової системи: генералізований тремор, м’язові спазми.

[ 6 ], [ 7 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Дослідження на тваринах не виявили значної взаємодії з такими препаратами, які найімовірніше будуть застосовуватися одночасно з препаратом Вальцит: валацикловір та диданозин, нелфінавір та циклоспорин, мікофенолату мофетилу та омепразол.

Можна очікувати взаємодії з іншими препаратами, специфічними для ганцикловіру, оскільки розпад валганцикловіру гідрохлориду відбувається з його досить швидким виведенням.

Ганцикловір зв'язується з альбуміном плазми не більше ніж на 2%, тому реакції заміщення з утвореними сполуками не очікуються.

Комбінація з β-лактамним антибіотиком Іміпенем+Циластатин є небажаною, оскільки в таких випадках у пацієнтів спостерігалися судомні реакції.

Спільне застосування з пробенецидом може зменшити ниркову екскрецію та збільшити абсорбцію ганцикловіру, а отже, і його токсичність.

Супутнє застосування із зидовудином підвищує ризик розвитку нейтропенії та анемії; деяким пацієнтам слід скоригувати дозування цих препаратів.

При одночасному застосуванні з диданозином концентрація останнього в плазмі значно зростає. Необхідно враховувати можливість токсичної дії диданозину та контролювати стан пацієнтів, які отримують ці препарати одночасно.

Поєднання одноразової внутрішньовенної ін'єкції стандартної дози ганцикловіру з введенням порошку мікофенолату мофетилу, враховуючи вплив ниркової недостатності на фармакокінетику цих препаратів, гіпотетично може призвести до підвищення їх концентрації. Передбачається, що корекція дози мікофенолату мофетилу не знадобиться, але дозу препарату Вальцит доведеться коригувати для пацієнтів з нирковою недостатністю, і за ними слід ретельно спостерігати.

При одночасному застосуванні із залцитабіном абсорбція перорального ганцикловіру збільшується на 13%.

Комбінація зі ставудином, триметопримом, циклоспорином не виявила значущої лікарської взаємодії та корекція дозування не знадобиться.

Поєднання ганцикловіру з іншими препаратами, що мають мієлосупресивну дію або викликають ниркову недостатність, є небажаним, оскільки вони можуть взаємно посилювати небажані ефекти на організм. При призначенні цих препаратів у комбінації з ганцикловіром необхідно зважити потенційну користь та ймовірний ризик.

[ 8 ], [ 9 ]

Умови зберігання

Зберігати за температури до 30°C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності

Термін придатності становить 3 роки.