Генетичні і метаболічні аспекти патогенезу остеоартрозу

Роль механічних факторів в патогенезі остеоартрозу безсумнівна, однак існують переконливі дані про те, що деякі форми остеоартрозу успадковуються за законами Менделя. Спадкові остеоартропатіі можна поділити на:

• первинний генералізований остеоартроз (ПГОА),
• кристал асоційовані артропатии,
• передчасний остеоартроз внаслідок спадкової остеохондродісплазіі.

У 1803 р W. Heberden описав «злегка щільні вузли, розміром з дрібну горошину» на тильній поверхні дистальних міжфалангових суглобів кистей. Ця ознака, на думку автора, відрізняє остеоартроз від інших захворювань суглобів, включаючи подагру. J. Hayagarth (1805) розширив клінічний опис вузлів Гебердена, зазначивши їх часту асоціацію з артрозом інших локалізацій. Надалі Bouchard описав аналогічні вузли на тильній поверхні проксимальних міжфалангових суглобів кистей. Використовуючи термін «вузли Гебердена і Бушара», W. Osier розділив «гіпертрофічний артрит» та «деформуючий артрит» (1909). У 1953 р RM Stecher і H. Hersh виявили поширення вузлів Гебердена серед членів сім'ї і прийшли до висновку, що вони успадковуються по аутосомно-домінантним типом. Наступні за відкриттям RM Stecher і H. Hersh дослідження виявили асоціацію вузлів Гебердена і Бушара з дегенеративним ураженням інших суглобів. Грунтуючись Надал клінічного обстеження і HLA-типування, JS Lawrence (1977), JS Lawrence і співавтори (1983) припустили наявність полигенного спадкування, а не дефекту одиничного гена.

Фенотипический спектр спадкового остеоартрозу широко варіює від легких форм, які проявляються клінічно лише після досягнення пізнього дорослого віку, до дуже важких форм, кричущих в дитячому віці. Традиційно всі ці форми класифікували як вторинний остеоартроз. В даний час відомо, що причиною деяких з цих фенотипів є мутація генів, що кодують макромолекули ВКМ суглобового хряща, що порушує цілісність хрящового матриксу, а також регуляцію проліферації хондроцитів і експресії генів. Дані спадкові захворювання являють собою певну підгрупу остеоартрозу, що відрізняється від вторинного остеоартрозу.

Відмінності між спадковим і вторинним остеоартрозом (по Williams CJ і Jimenez SA, 1999)

	Спадковий остеоартроз	Вторинний остеоартроз
Етіологія	Мутація генів, експрессіруемих в суглобовому хрящі	Різні спадкові та набуті хвороби
Патогенез	Пошкодження структурних або функціональних компонентів суглобового хряща	Вторинні прояви хвороби, не завжди вражає тільки суглобовий хрящ
Лікування	Можлива генна терапія для корекції дефекту гена	Лікування основного захворювання

Хондродисплазія / остеохондродісплазіі - група клінічно гетерогенних хвороб, що характеризуються аномаліями зростання і розвитку суглобного хряща і ростової пластинки. Деякі ХД / ОГД призводять до раннього розвитку остеоартрозу, що клінічно характеризується важким перебігом. Серед них можна виділити наступні захворювання:

• спонділоепіфізіальние дисплазії (СЕД),
• синдром Стіклера,
• дисплазія
• множинні епіфізіальние дисплазії (ПЕД),
• метафізіальние хондродисплазія (МХД),
• деякі ото-спондило-метаепіфізіальние дисплазії (ОСМЕД).

Спадкові дисплазії, які характеризуються раннім початком остеоартрозу (по Williams CJ і Jimenez SA, 1999)

Захворювання	Locus	Тип успадкування	Мутований ген	Тип мутації
Ранній ОА з пізнім початком СЕД (ОАР) *	12q13.1-q13.2	ВІД	COL 2 A,	Заміна підстави, вставка, делеция
Синдром Стіклера (STL1)	12q13.1-q13.2	ВІД	COL2A1	Заміна підстави, вставка
Синдром Стіклера (STL2)	6r21.3	ВІД	COLA	Вставка, делеция
Синдром Стіклера	1р21	ВІД	COLA	Заміна підстави
Синдром Вагнера	12q13.1-q13.2	ВІД	COUA	Заміна підстави
ОСМЭД	6r21.3	АР	COLA	Заміна підстави
Синдром Маршалла	1р21	ВІД	COLA	Вставка
Дисплазія Діарея	12q13.1-q13.2	ВІД	COLA	Вставка, делеция
M3fl (EDM1)	1913.1	ВІД	КОМП	Заміна підстави
BIP (EDM 2)	1р32.2-РЗЗ	ВІД	COLA	Вставка
МХД Шмида (MCDS)	6q21-q22.3	ВІД	COLA	Заміна підстави, делеція
MXD Янсена (MCDJ)	X21.221.3	ВІД	PTHR,	Заміна підстави

* У дужках вказані символи локусу; АТ - аутосомно-домінантний; АР - аутосомно-реціссівний.

Спонділоепіфізіальние дисплазії

Спонділоепіфізіальние дисплазії (СЕД) включають гетерогенну групу хвороб з аутосомно-домінантним типом успадкування, що характеризуються аномальним розвитком осьового скелета і важкими змінами епіфізів довгих трубчастих кісток, часто викликають карликовість. Нерідко СЕД клінічно важко протікають, супроводжуються укороченням тіла і в меншій мірі кінцівок.

При формах СЕД, кричущих в більш пізньому віці, фенотип часто мало змінений і може клінічно не проявлятися до підліткового віку, коли розвивається важкий остеоартроз. Деформація поперекового відділу хребта може проявлятися звуженням міжхребцевих дисків, платіспонділіей і незначним кифосколиозом. Також виявляють аномалії епіфізів в периферичних суглобах і ранні дегенеративні зміни в них. Найбільш постійною ознакою ураження периферичних суглобів є сплощення суглобових поверхонь гомілковостопних і колінних суглобів, а також сплощення межмищелкового борозни стегнової кістки. Нерідко виявляють аномалії головки і шийки стегнової кістки з розвитком остеоартрозу тазостегнового суглоба, кричущих в підлітковому віці.

У зв'язку з тим що колаген II типу - головний компонент ВКМ гиалинового хряща, висловлено припущення, що причиною СЕД є кодує його ген COL1A ,. Перший опис генетичного зв'язку між фенотипом раннього остеоартрозу, пов'язаного з пізно маніфестують СЕД, і геном проколлагена II типу COL ₂ A, відноситься до 1989 і 1990 г. Перша повідомлення про мутації COL ₂ A, у родичів з раннім остеоартроз, пов'язаних з пізно маніфестують СЕД , стосувалося заміни підстави Arg519> Cys. До теперішнього часу виявлено ще чотири сім'ї з аналогічними мутаціями. У членів іншої сім'ї з раннім ОА і легко протікає СЕД виявлена заміна підстави Arg75> Cys, хоча СЕД-фенотип у членів цієї родини не схожий на фенотип сім'ї з заміною аргініну на цистеїн в положенні 519. У представників сімей з СЕД також виявлені і інші мутації COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger і співавтори (1994) застосували термін «тип 11 коллагенопатіі» для опису спадкових хвороб хрящової тканини з первинною мутацією гена проколлагена II типу COL1A.

Класична форма синдрому Стіклера

Була вперше описана в 1965 р GB Stickler і співавторами, які назвали його спадкової артроофтальмопатіей. Описаний GB Stickler синдром характеризувався ураженням органу зору і важким дегенеративним захворюванням суглобів, яке зазвичай розвивається в третьому або четвертому десятилітті життя. Це аутосомно-домінантне захворювання, поширеність якого становить приблизно 1 на 10 тис. Новонароджених. Клінічна картина хвороби включає в себе міопію, прогресуючу глухоту, розколину твердого піднебіння, гіпоплазію нижньої щелепи (аномалія П'єра-Робена) і гіпоплазію епіфізів. У неонатальний період на рентгенограмах хворих з синдромом Стіклера виявляють збільшені епіфізи, головним чином проксимальний стегнової і дистальний великогомілкової кісток. У процесі росту розвивається дисплазія епіфізів, яка проявляється нерегулярністю оссификации епіфізів і наступними дегенеративними змінами.

Так як COL ₂ A, експресується в суглобовому хрящі і склоподібному тілі очного яблука, з патологією цього гена пов'язували виникнення синдрому Стіклера. Однак обстеження декількох сімей з синдромом Стіклера показало, що не у всіх сім'ях захворювання пов'язане з COL ₂ A. Таку форму хвороби називають I типом синдрому Стіклера (символ локусу STL1).

Спектр клінічних проявів синдрому Стіклера широко варіює, в даний час виділено кілька фенотипів. Серед них - синдром Вагнера, який характеризується переважанням ураження очного яблука; ОА при синдромі Вагнера фактично ніколи не розвивається, хоча у хворих виявлена мутація саме гена COL ₂ A, (заміна підстави Gly67> Asp). Залишається неясним, чому така мутація COL компрометує тільки функцію склоподібного тіла і не впливає на гиаліновий хрящ.

Ще однією формою синдрому Стіклера є так званий голландський варіант; він характеризується всіма класичними проявами синдрому за винятком ураження органу зору. HG Brunner і співавтори (1994) показали, що голландський фенотип синдрому Стіклера пов'язаний з мутацією гена COL,, А ₂ : домінуючою мутацією є делеція 54 пари основ з подальшою делецией екзона M.Sirko-Osadsa і співавтори (1998) повідомили про іншій родині, не пов'язаної з описаної попередніми авторами, з аналогічним фенотипом і мутацією гена COL,, А ₂ (делеція 27 пари основ), що підтверджує дані HG Brunner і співавторів (1994). Цей варіант називають II типом синдрому Стіклера (символ локусу STL1).

Нещодавно був визначений третій локус синдрому Стіклера у членів сім'ї з патологією склоподібного тіла і сітківки ока, які фенотипічно значно відрізняються від змін, що спостерігаються при «класичному» варіанті синдрому. У представників цієї родини виявлена мутація гена COL2A | (Заміна підстав Gly97> Val). Зрозуміло, для підтвердження знахідки AJ Richards і співавторів необхідні нові опису випадків такого фено- і генотипу синдрому Стіклера.

Довгий час обговорювалося питання про нозологічної зв'язку синдрому Маршалла і класичного варіанту синдрому Стіклера. Зараз синдром Маршалла класифікують як окремий фенотип головним чином завдяки більш вираженої деформації лицьового скелета, хоча ураження периферичних суглобів схоже з таким при I типі синдрому Стіклера. При синдромі Маршалла остеоартроз колінних суглобів і попереково-крижового відділу хребта починається після 30 років. Причиною синдрому є мутація гена колагену IX типу COL _n A1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

ОСМЭД

Цей фенотип був описаний в голландської сім'ї, у членів якої дегенеративні зміни в суглобах, що нагадують остеоартроз, з'являлися в підлітковому віці і вражали, головним чином, тазостегнові, колінні, ліктьові і плечові суглоби; також виявлені своєрідні риси обличчя, посилення поперекового лордозу, збільшення міжфалангових суглобів, туговухість, проте не виявлено ніяких аномалій органу зору (Vikkula M. Et al., 1995). Дослідники виявили мутацію гена, що кодує а ₂ -ланцюг колагену II типу COL ,, A ₂.

Дисплазія Діарея

Характеризується укорочением тулуба і кінцівок, уплощением лиця і спинки носа, екзофтальм і важкої аномалією суглобів. У хворих з синдромом Кніста суглоби, зазвичай великі від народження, продовжують збільшуватися в дитинстві і ранньому підлітковому віці. У них також часто можна виявити міопію, туговухість, розколину твердого піднебіння, клишоногість; у більшості хворих рано розвиваються важкі дегенеративні зміни, особливо виражені в колінних і тазостегнових суглобах. На рентгенограмах хребта виявляють сплощення і значне подовження тіл хребців, платіспонділію. Довгі трубчасті кістки деформовані за типом гантелі, осифікація епіфізів уповільнена. У суглобах кистей уплощени епіфізи і звужені суглобові щілини. Суглобовий хрящ м'який, його еластичність знижена; гістологічно в ньому виявляють великі кісти (симптом «швейцарського сиру»). Причиною синдрому Кніста є мутація гена проколлагена II типу COb2A1.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Множинні епіфізіальние дисплазії (ПЕД)

Гетерогенна група хвороб, що характеризуються аномалією розвитку ростових пластинок довгих трубчастих кісток, а також раннім (маніфестує в дитячому віці) важким остеоартроз, що вражає як осьові, так і периферичні суглоби (найчастіше колінні, тазостегнові, плечові і суглоби кистей). Клінічно ПЕД проявляються болем і скутістю в суглобах, зміною ходи. У хворих з ПЕД виявляють також мінімальні зміни з боку хребетного стовпа (різного ступеня сплощення тіл хребців), іноді хребет інтактний. Також характерний низький зріст хворих, хоча карликовість розвивається рідко. Орган зору не уражається. ПЕД включають кілька варіантів, наприклад фенотип Фербенкса і Ріббінга.

ПЕД успадковуються по аутосомно-домінантним типом з різним ступенем пенетрантности. Так як відмінною рисою ПЕД є аномалія ростовой пластинки епіфізів, було висловлено припущення, що причиною цих дисплазій є дефект генів, що кодують макромолекули хряща ростової пластинки. Виявилося, що принаймні три локусу пов'язані з фенотипом ПЕД. Дослідження Е.J. Weaver і співавторів (1993), JT Hecht і співавторів (1992) виключили зі списку «винуватців» ПЕД гени колагену II та VI типів, стрижневого білка протеогліканів і з'єднувального білка хряща. JT Hecht і співавтори (1993), R. Oehelmann і співавтори (1994) виявили зв'язок між ПЕД, а також клінічно близьким до нього синдромом псевдоахондроплазіі, і періцентромерним регіоном 19-ї хромосоми. Подальші дослідження ідентифікували мутацію гена, що кодує олігомерного матриксний протеїн хряща (ОМПХ) у трьох хворих з ПЕД (символ локусу EDM1). Так як всі три мутації відбулися в ділянці гена, що кодує кальцій-зв'язуючий домен ОМПХ, ймовірно, саме кальцій-зв'язує функція цього білка є невід'ємною для нормального розвитку хряща ростової пластинки.

MD Briggs і співавтори (1994) повідомили про сім'ю з Голландії, ПЕД-фенотип якої був пов'язаний з ділянкою 1-ої хромосоми, що містить один з генів колагену IX типу COL1A1 (символ локусу EDM ₂ ). Примітно, що виявлена мутація виявилася першим доказом ролі колагену IX типу, що локалізується на поверхні фібрил колагену II, в підтримці цілісності гиалинового хряща. М. Deere та співавтори (1995) показали, що фенотип Фербенкса генетично не пов'язаний ні з локусом EDM ,, ні з локусом EDM ₂, що підтвердило гетерогенність ПЕД.

Метафізіальние хондродисплазія (МХД)

Гетерогенна (описано понад 150 типів) група спадкових захворювань гиалинового хряща, які клінічно проявляються раннім остеоартроз. МХД характеризуються змінами метафізів кісток. Клінічно вони проявляються низьким ростом, укороченням кінцівок, викривленням гомілок, «качиної» ходою. Також у хворих з МХД виявляють ознаки ураження інших систем (наприклад, імунної та травної). Спостерігають дезорганізацію хряща ростової пластинки, що гістологічно проявляється скупченнями проліферіровать і гіпертрофованих хондроцитів, оточених потовщеними перегородками і дезорганізовані матриксом, а також проникненням некальціфіцірованного хряща в субхондральну кістка.

Синдроми Янсена, Шміда і МакКузіка - найбільш добре вивчені МХД. Вони подібні за особливостями аномалій скелета, але розрізняються за ступенем тяжкості (синдром Янсена-синдром МакКузіка-синдром Шміда). Найбільш часто зустрічається синдром Шміда (символ локусу MCDS), який успадковується по аутосомно-домінантним типом. Рентгенологічно синдром проявляється coxa vara, укороченням і викривленням трубчастих кісток, чашеобразной деформацією метафізів (більш виражена в проксимальному, ніж в дистальному відділі стегнової кістки). Найбільш виражені зміни спостерігають в ростових пластинках довгих трубчастих кісток.

Щонайменше 17 різних видів мутацій гена колагену X типу описані у хворих з синдромом Шміда. Колаген X типу експресується в гіпертрофованих хондроцитах ростових пластинок і, можливо, бере участь в процесах осифікації. Таким чином, мутація що кодує колаген X типу гена COb2A1 - найбільш ймовірна причина синдрому Шміда.

У дітей з синдромом Янсена виявляють гіперкальціємію, а також підвищений рівень фосфатів в сечі, зниження рівня паратгормону (ПГ) і ПГ-пов'язаного пептиду. З аномалією останнього, ймовірно, пов'язано виникнення синдрому Янсена. У 1994 р А. С. Karaplis і співавтори опублікували результати оригінального дослідження. Після руйнування гена, що кодує ПГ-зв'язаний пептид в стовбурових клітинах ембріонів мишей, миші з дефіцитом у цій аллелю вмирали одразу після народження. У них були виявлені аномалія розвитку субхондральної кістки, порушення росту хряші і зниження проліферації хондроцитів. У 1995 р Е. Schipani і співавтори повідомили про гетерозиготною мутації гена рецептора ПГ-пов'язаного пептиду у пацієнта з синдромом Янсена. Мутація полягала в заміні підстави Gys223> Arg, що призводило до накопичення цАМФ; це означає, що амінокислота гістидин в положенні 223 грає вирішальну роль в передачі сигналу. Пізніше Е. Schipani і співавтори (1996) повідомили про трьох інших хворих синдромом Янсена, у двох з яких виявлена аналогічна мутація, а у третього - заміна ТrуА10> Рrо .

Первинний генералізований остеоартроз 

Найбільш часто зустрічається спадковою формою остеоартрозу є первинний генералізований остеоартроз (ПГОА), який був вперше описаний як окрема нозологія JH Kellgren і R. Moore в 1952 р Клінічно для первинного генералізованого остеоартрозу характерно поява вузлів Бушара і Гебердена, полиартикулярное ураження. Первинний генералізований остеоартроз характеризується раннім початком маніфестації остеоартрозу і швидким його прогресуванням. Рентгенологічно первинний генералізований остеоартроз не відрізняється від ненаследственного остеоартрозу. Незважаючи на те, що питання про етіопатогенезі первинного генералізованого остеоартрозу все ще дискутується, проведені дослідження демонструють важливу роль спадкової схильності у виникненні та прогресуванні первинного генералізованого остеоартрозу.

Так, JH Kellgren і співавтори (1963) виявили вузли Бушараі Гебердена у 36% родичів чоловічої статі і у 49% родичів жіночої статі, тоді як в загальній популяції ці цифри склали відповідно 17 і 26%. У осіб з первинним генералізований остеоартроз частіше виявляють HLA А1В8 гаплотип і MZ-ізоформу а1-антитрипсину. У класичному дослідженні за участю близнюків TD Spector і співавтори (1996) виконали рентгенографію колінних суглобів і суглобів кистей у 130 одно- і 120 двуяйцових близнюків жіночої статі на предмет наявності змін, характерних для остеоартрозу. Виявилося, що конкордантность рентгенологічних ознак остеоартрозу всіх локалізацій була в 2 рази вище у однояйцевих близнюків в порівнянні з двуяйцовимі, а внесок генетичних факторів коливався від 40 до 70%. У дослідженні вузликового остеоартрозу, проведеному GD Wright і співавторами (1997), продемонстровані ранній початок хвороби, висока ступінь тяжкості і негативний кореляційний зв'язок між віком початку хвороби у пацієнтів і віком їх зачаття батьками.

Серед кристал-асоційованих артропатий відкладення кристалів сечової кислоти і кальцій-містять кристалів в порожнині суглоба мають сімейну схильність.

Спадкові крісталлассоціірованние артропатий (по Williams С.J. І Jimenez SA, 1999)

Захворювання	Locus	Тип успадкування	Мутований ген	Тип мутації
Подагра (HPRT) *	Xq27	Пов'язаний з X-хромосомою	HPRT1	Заміна підстави, делеція
Подагра (PRPS)	Xq22-q24	Пов'язаний з X-хромосомою	PRPS1	Заміна підстави
Первинна пірофосфатная артропатия (CCAL1)	5р15.1-р15.2	ВІД	?	?
Пірофосфатная артропатия, асоційована з раннім початком 0А (CCAL2)	8к	ВІД	?	?

* У дужках вказані символи локусу; АТ - аутосомно-домінантний.

У 1958 р D. Zintann S. Sitaj представили клінічні опису патології, яку вони назвали «хондрокальциноз» у 27 хворих. Більшість пацієнтів належали до п'яти сім'ям, що вказувало на спадковий компонент в етіопатогенезі хвороби. Пізніше D. McCarty і JL Hollander (1961) повідомили про двох хворих, у яких припускали подагру з відкладенням неуратних кристалів в порожнині суглобів. Рентгенологічне дослідження виявило аномальну кальцифікацію гиалинового хряща багатьох суглобів.

Рентгенологічно хвороба відкладення кристалів пірофосфату кальцію дигідрату, або пірофосфатная артропатия, нагадує спорадичний ОА, проте вона частіше вражає суглоби, які не типові для звичайних форм остеоартрозаа (наприклад, п'ястно-фалангових, човноподібної-променевої, пателло-феморальний відділ колінного суглоба). При пірофосфатной артропатии частіше формуються кісти субхондральної кістки. Хоча в більшості випадків хондрокальциноз виникає раніше маніфестації вторинного остеоартрозу, у деяких осіб захворювання може починатися як ідіопатичний остеоартроз, який супроводжується розладами обміну речовин (гемохроматоз, гиперпаратиреоидизм, гіпомагнеземія і ін.).

Найімовірніше, структурні зміни ВКМ суглобового хряща індукують відкладення кристалів пірофосфату кальцію дигідрату. А.О. Bjelle (1972, 1981) виявив в середній зоні матриксу суглобового хряща членів сім'ї зі Швеції з пірофосфатной артропатией зниження вмісту колагену і фрагментацію колагенових волокон. Так як ці ділянки не містили кристалів, автори припустили, що описана аномалія матриксу може привертати до їх відкладенню і розвитку дегенеративних змін в суглобах. На підставі вивчення спорадичних випадків пірофосфатной артропатии К. Ishikawa і співавтори (1989), I. Masuda і співавтори (1991) прийшли до висновку, що причиною хондрокальциноза є мутація генів, що кодують протеїни ВКМ. CJWilliams і співавтори (1993), AJ Reginato і співавтори (1994) виявили гетерозиготну мутацію COL ₂ A, (заміна підстав Argl5> Cys) у членів великої родини з клінічним фенотипом важкого раннього остеоартрозу з анкилозірованієм, пізнім розвитком спонділоепіфізіальной дисплазії і хондрокальциноз гиалинового і волокнистого хрящів. Однак виявилося, що у членів цієї родини хондрокальциноз носив вторинний характер по відношенню до ОА.

Також було висловлено припущення про те, що утворення кристалів сприяють неорганічні компоненти ВКМ. Наприклад, гіпомагнеземія викликає розвиток хондрокальциноза шляхом пригнічення ферменту пірофосфатази, що в свою чергу знижує розчинення кристалів. У синовіальній рідині хворих з пірофосфатной артропатией виявлено підвищений вміст неорганічних фосфатів. Це та інші спостереження дозволили висловити припущення, що у хворих з пірофосфатной артропатией виникає локальне порушення метаболізму пірофосфатів. Описано фермент нуклеозид-трифосфат-пірофосфогідролаза, який, можливо, бере участь в утворенні кристалів пірофосфату в зоні їх відкладення в ВКМ. У спорадичних випадках пірофосфатной артропатии виявлено підвищений вміст цього ферменту, проте в сімейних формах хвороби таку аномалію не спостерігали (Ryan LM et al., 1986). Проте при культивуванні фібробластів і лимфобластов пацієнтів з сімейною пірофосфатной артропатией виявлено підвищення вмісту неорганічних фосфатів, що також підтверджує припущення про роль порушень локального метаболізму пірофосфатів в патогенезі захворювання.

В останні роки були зроблені спроби визначення генів, «винних» у виникненні сімейних випадків пірофосфатной артропатии. Так, аналіз генетичного матеріалу, отриманого від членів великої родини з пірофосфатной артропатией (штат Мен, США), при якій хондрокальциноз розвивався вдруге по відношенню до важкого швидко прогресуючого недіспластіческому остеоартрозу, виключив зв'язок захворювання з локусом COL ₂. Однак автори даного дослідження виявили зв'язок між досліджуваним фенотипом пірофосфатной артропатии і локусом, розташованим на довгому плечі 8-ї хромосоми (символ локусу ССАL). AG Hughes і співавтори (1995) виявили зв'язок між фенотипом первинного хондрокальциноза в родині з Великобританії і локусом CCAL1 ,, який локалізується на короткому плечі 5-ої хромосоми в регіоні 5р15. Поданим CJ Williams і співавторів (1996), локус CCAL1 у членів сім'ї з Аргентини з пірофосфатной артропатией локалізувався кілька проксимальніше, ніж в попередньому випадку, - в регіоні 5р15.1. Аналогічний генотип був виявлений у членів сім'ї з Франції.

Таким чином, дані описаних досліджень свідчать про те, що сімейна форма пірофосфатной артропатии є клінічно і генетично гетерогенне захворювання, причиною якого можуть служити мутації принаймні трьох різних генів.