Класифікація мітохондріальних хвороб

Єдиної класифікації мітохондріальних захворювань не існує через невизначеність вкладу мутацій ядерного генома в їх етіологію і патогенез. Існуючі класифікації засновані на 2 принципах: участі мутантного білка в реакціях окисного фосфорилювання і кодується чи мутантний білок мітохондріальної або ядерної ДНК.

На підставі подвійності кодування мітохондріальних білків процесів тканинного дихання і окисного фосфорилювання (ядерного і суто мітохондріального) за етіологічним принципом виділяють 3 групи спадкових хвороб.

• Мітохондріальні хвороби, обумовлені генними мутаціями ядерної ДНК:
  • дефекти транспортних субстратів;
  • дефекти субстратів утилізації;
  • дефекти ферментів циклу Кребса;
  • порушення окисного фосфорилювання;
  • порушення в дихальної ланцюга ;. про дефекти Внесення білків.
• Мітохондріальні хвороби, в основі яких лежать мутації мітохондріальної ДНК:
  • спорадичні мутації;
  • точкові мутації структурних генів;
  • точкові мутації синтетичних генів.
• Мітохондріальні хвороби, пов'язані з порушенням межгеномних сигнальних ефектів:
  • множинні делеції мітохондріальної ДНК, але успадковані за аутосомно-домінантним типом;
  • делеции (зменшення кількості) мітохондріальної ДНК, які успадковуються по аутосомно-рецесивним типом.

Виділяють також придбані мітохондріальні хвороби, пов'язані з впливом токсинів, ліків, старіння.

До теперішнього часу досить добре вивчений патогенез мітохондріальних хвороб. У вигляді схеми його можна уявити поетапно наступним чином: транспорт субстратів, їх окислення, цикл Кребса, функціонування дихального ланцюга, пару тканинного дихання і окисного фосфорилювання. Транспорт субстратів здійснюється за допомогою спеціальних транспортних білків - транслоказ, які переносять дикарбонові кислоти, АТФ, АДФ, іони кальцію, глутамат та ін. Основні субстрати мітохондрій - піруват і жирні кислоти, транспорт яких забезпечує карнітин-пальмитоил-трансфераза і карнітин.

Окислення субстратів відбувається за участю ферментів піруватдегідрогеназного комплексу, що складається з 3 ферментів: піруватдегідрогенази, ліпоат-ацетилтрансферази і ліпоамід-дегідрогенази з утворенням ацетил-КоА, який включається в цикл Кребса. Утилізація жирних кислот відбувається поетапно в процесі бета-окислення. В ході цих реакцій утворюються електрони переносяться в дихальний ланцюг мітохондрій. Повне розкладання пірувату здійснюється в циклі Кребса, в результаті якого утворюються молекули NAD і FAD, передають свої електрони в дихальний ланцюг. Останню утворюють 5 мультиферментних комплексів, 4 з яких здійснюють транспорт електронів, а п'ятий каталізує синтез АТФ. Комплекс дихальної ланцюга знаходиться під подвійним контролем ядерного і мітохондріального геномів.

З позицій патогенезу можна виділити 3 основні групи мітохондріальних захворювань.

• Хвороби процесів окисного фосфорилювання.
• Хвороби бета-окислення жирних кислот.
• Дефекти метаболізму пірувату і циклу Кребса.

З точки зору провідного біохімічного дефекту мітохондріальні хвороби поділяються на такі групи.

• Дефекти транспорту субстратів.
  • Дефіцит монокарбоксітранслокази.
  • Порушення транспорту карнітин-ацилкарнітину (первинна м'язова недостатність карнітину, системна недостатність карнітину, змішані форми дефіциту карнітину, вторинна карнітіновая недостатність, недостатність карнітпальмітоілтрансферази 1 і 2, комбінована недостатність карнітину і карнітин-пальмітоілтрансферази).
• Дефекти утилізації субстратів.
  • Дефекти окислення пірувату:
    • недостатність піруватдекарбоксилази;
    • недостатність дігідроліпоілтрансацетілази;
    • недостатність дігідроліпоілдегідрогенази;
    • недостатність піруватдегідрогенази;
    • недостатність піруваткарбоксілази;
    • недостатність карнітин-ацетилтрансферази.
• Дефекти метаболізму вільних жирних кислот: дефекти бета-окислення жирних кислот.
• Дефекти дихального ланцюга.
  • Дефекти NADH: KoQ-редуктазної комплексу (з нормальним рівнем карнітину і з карнитиновой недостатністю).
  • Дефекти KoQ цитохром Ь, cl-редуктазної комплексу (недостатність KoQ-10, недостатність Fe-S-протеїнів, недостатність цитохрому Ь, комбінована недостатність цитохромов b і cl).
  • Недостатність цитохрому а, аЗ.
  • Недостатність цитохрому а, аЗ і b.
• Дефекти накопичення і передачі енергії.
  • Порушення окисного фосфорилювання з гіперметаболізмом (хвороба Люфта).
  • Порушення окисного фосфорилювання без гіперметаболізма.
  • Недостатність мітохондріальної АТФази.
  • Недостатність аденіннуклеотідтранслокази.

В даний час прийнята класифікація за етіологічним принципом з виділенням в кожній групі декількох підгруп захворювань. Вона найбільш обгрунтована.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]