Мітохондріальні хвороби

Мітохондріальні захворювання – це велика гетерогенна група спадкових захворювань та патологічних станів, спричинених порушеннями структури, функцій мітохондрій та тканинного дихання. За даними зарубіжних дослідників, частота цих захворювань у новонароджених становить 1:5000.

Код МКХ-10

Метаболічні розлади, клас IV, E70-E90.

Вивчення природи цих патологічних станів розпочалося в 1962 році, коли група дослідників описала 30-річного пацієнта з нетиреоїдним гіперметаболізмом, м'язовою слабкістю та високим базальним обміном. Було висловлено припущення, що ці зміни пов'язані з порушенням процесів окисного фосфорилювання в мітохондріях м'язової тканини. У 1988 році інші вчені вперше повідомили про виявлення мутації в мітохондріальній ДНК (мтДНК) у пацієнтів з міопатією та оптичною нейропатією. Десять років по тому у дітей раннього віку були виявлені мутації в ядерних генах, що кодують комплекси дихального ланцюга. Таким чином, сформувався новий напрямок у структурі дитячих захворювань - мітохондріальна патологія, мітохондріальні міопатії, мітохондріальні енцефаломіопатії.

Мітохондрії – це внутрішньоклітинні органели, які присутні у вигляді кількох сотень копій у всіх клітинах (крім еритроцитів) і виробляють АТФ. Довжина мітохондрій становить 1,5 мкм, ширина – 0,5 мкм. Вони безперервно оновлюються протягом усього клітинного циклу. Органела має 2 мембрани – зовнішню та внутрішню. Від внутрішньої мембрани всередину відходять складки, які називаються кристами. Внутрішній простір заповнений матриксом – основною однорідною або дрібнозернистою речовиною клітини. Він містить кільцеву молекулу ДНК, специфічну РНК, гранули солей кальцію та магнію. На внутрішній мембрані закріплені ферменти, що беруть участь в окисному фосфорилюванні (комплекс цитохромів b, c, a та a3) та переносі електронів. Це енергоперетворююча мембрана, яка перетворює хімічну енергію окислення субстрату в енергію, що накопичується у вигляді АТФ, креатинфосфату тощо. Зовнішня мембрана містить ферменти, що беруть участь у транспорті та окисленні жирних кислот. Мітохондрії здатні до самовідтворення.

Основна функція мітохондрій — аеробне біологічне окислення (тканинне дихання з використанням клітиною кисню) — система використання енергії органічних речовин з поступовим її вивільненням у клітині. У процесі тканинного дихання відбувається послідовний перенос іонів водню (протонів) та електронів через різні сполуки (акцептори та донори) до кисню.

У процесі катаболізму амінокислот утворюються вуглеводи, жири, гліцерин, вуглекислий газ, вода, ацетил-кофермент А, піруват, оксалоацетат, кетоглутарат, які потім вступають у цикл Кребса. Утворені іони водню акцептуються аденіновими нуклеотидами – аденіновими (НАД ⁺ ) та флавіновими (ФАД ⁺ ) нуклеотидами. Відновлені коферменти НАДН та ФАДН окислюються в дихальному ланцюзі, який представлений 5 дихальними комплексами.

Під час процесу переносу електронів енергія накопичується у вигляді АТФ, креатинфосфату та інших макроергічних сполук.

Дихальний ланцюг представлений 5 білковими комплексами, які здійснюють весь складний процес біологічного окислення (табл. 10-1):

• 1-й комплекс – НАДН-убіхінонредуктаза (цей комплекс складається з 25 поліпептидів, синтез 6 з яких кодується мтДНК);
• 2-й комплекс – сукцинат-убіхінон оксидоредуктаза (складається з 5-6 поліпептидів, включаючи сукцинатдегідрогеназу, кодується лише мтДНК);
• 3-й комплекс – цитохром С оксидоредуктаза (переносить електрони від коферменту Q до комплексу 4, складається з 9-10 білків, синтез одного з них кодується мтДНК);
• 4-й комплекс – цитохромоксидаза [складається з 2 цитохромів (a та a3), кодується мтДНК];
• 5-й комплекс – мітохондріальна Н ⁺ -АТФаза (складається з 12-14 субодиниць, здійснює синтез АТФ).

Крім того, електрони від 4 жирних кислот, що зазнають бета-окислення, переносяться білком-транспортером електронів.

У мітохондріях відбувається ще один важливий процес – бета-окислення жирних кислот, в результаті якого утворюються ацетил-КоА та карнітинові ефіри. У кожному циклі окиснення жирних кислот відбувається 4 ферментативні реакції.

Перший етап забезпечують ацил-КоА-дегідрогенази (коротко-, середньо- та довголанцюгові) та 2 переносники електронів.

У 1963 році було встановлено, що мітохондрії мають свій унікальний геном, що успадковується по материнській лінії. Він представлений однією малою кільцевою хромосомою довжиною 16 569 п.н., що кодує 2 рибосомні РНК, 22 транспортні РНК та 13 субодиниць ферментативних комплексів електрон-транспортного ланцюга (сім з них належать до комплексу 1, один до комплексу 3, три до комплексу 4, дві до комплексу 5). Більшість мітохондріальних білків, що беруть участь у процесах окисного фосфорилювання (близько 70), кодуються ядерною ДНК і лише 2% (13 поліпептидів) синтезуються в мітохондріальному матриксі під контролем структурних генів.

Структура та функціонування мтДНК відрізняється від ядерного геному. По-перше, вона не містить інтронів, що забезпечує високу щільність генів порівняно з ядерною ДНК. По-друге, більшість мРНК не містить 5'-3' нетрансльованих послідовностей. По-третє, мтДНК має D-петлю, яка є її регуляторною областю. Реплікація - це двоетапний процес. Також виявлені відмінності в генетичному коді мтДНК від ядерної ДНК. Слід особливо зазначити, що існує велика кількість копій першої. Кожна мітохондрія містить від 2 до 10 копій або більше. Враховуючи той факт, що клітини можуть містити сотні і тисячі мітохондрій, можливе існування до 10 тисяч копій мтДНК. Вона дуже чутлива до мутацій, і наразі виявлено 3 типи таких змін: точкові мутації білків, що кодують гени мтДНК (mit-мутації), точкові мутації генів мтДНК-тРНК (sy/7-мутації) та великі перебудови мтДНК (p-мутації).

У нормі весь клітинний генотип мітохондріального геному ідентичний (гомоплазмія), але коли відбуваються мутації, частина геному залишається ідентичною, тоді як інша частина змінюється. Це явище називається гетероплазмією. Прояв мутантного гена відбувається, коли кількість мутацій досягає певного критичного рівня (порогу), після чого відбувається порушення клітинних біоенергетичних процесів. Це пояснює, що при мінімальних порушеннях першими страждатимуть найбільш енергозалежні органи та тканини (нервова система, мозок, очі, м'язи).

Симптоми мітохондріальних захворювань

Мітохондріальні захворювання характеризуються вираженою різноманітністю клінічних проявів. Оскільки найбільш енергозалежними системами є м'язова та нервова, вони уражаються першими, тому й розвиваються найхарактерніші ознаки.

Симптоми мітохондріальних захворювань

Класифікація

Немає єдиної класифікації мітохондріальних захворювань через невизначеність внеску мутацій ядерного геному в їх етіологію та патогенез. Існуючі класифікації базуються на двох принципах: участь мутантного білка в реакціях окисного фосфорилювання та те, чи кодується мутантний білок мітохондріальною чи ядерною ДНК.

Класифікація мітохондріальних захворювань

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Діагностика мітохондріальних захворювань

Морфологічні дослідження мають особливе значення в діагностиці мітохондріальної патології. Через їхню велику інформативність часто потрібна біопсія м'язової тканини та гістохімічне дослідження отриманих біоптатів. Важливу інформацію можна отримати, одночасно досліджуючи матеріал за допомогою світлової та електронної мікроскопії.

Діагностика мітохондріальних захворювань

[ 9 ], [ 10 ]

Лікування мітохондріальних захворювань

На сьогоднішній день ефективне лікування мітохондріальних захворювань залишається невирішеною проблемою. Це пов'язано з кількома факторами: труднощами ранньої діагностики, поганим вивченням окремих ланок патогенезу захворювань, рідкістю деяких форм патології, тяжкістю стану пацієнта через мультисистемний характер ураження, що ускладнює оцінку лікування, та відсутністю єдиного погляду на критерії ефективності терапії. Методи медикаментозної корекції базуються на досягнутих знаннях про патогенез окремих форм мітохондріальних захворювань.

Лікування мітохондріальних захворювань