Класифікація мітохондріальних хвороб

Немає єдиної класифікації мітохондріальних захворювань через невизначеність внеску мутацій ядерного геному в їх етіологію та патогенез. Існуючі класифікації базуються на двох принципах: участь мутантного білка в реакціях окисного фосфорилювання та те, чи кодується мутантний білок мітохондріальною чи ядерною ДНК.

Виходячи з подвійності кодування мітохондріальних білків процесів тканинного дихання та окисного фосфорилювання (ядерного та суто мітохондріального), за етіологічним принципом виділяють 3 групи спадкових захворювань.

• Мітохондріальні захворювання, спричинені генними мутаціями ядерної ДНК:
  • дефекти транспортних субстратів;
  • дефекти утилізаційних субстратів;
  • дефекти ферментів циклу Кребса;
  • порушення окисного фосфорилювання;
  • порушення дихального ланцюга; o дефекти імпорту білка.
• Мітохондріальні захворювання, що виникають внаслідок мутацій у мітохондріальній ДНК:
  • спорадичні мутації;
  • точкові мутації структурних генів;
  • точкові мутації синтетичних генів.
• Мітохондріальні захворювання, пов'язані з порушенням міжгеномних сигнальних ефектів:
  • множинні делеції мітохондріальної ДНК, але успадковуються аутосомно-домінантним типом;
  • делеції (зменшення кількості) мітохондріальної ДНК, що успадковуються за аутосомно-рецесивним типом.

Також існують набуті мітохондріальні захворювання, пов'язані з впливом токсинів, ліків та старінням.

На цей час патогенез мітохондріальних захворювань вивчений досить добре. У вигляді схеми його можна крок за кроком представити наступним чином: транспорт субстратів, їх окислення, цикл Кребса, функціонування дихального ланцюга, сполучення тканинного дихання та окисного фосфорилювання. Транспорт субстратів здійснюється за допомогою спеціальних транспортних білків - транслоказ, які переносять дикарбонові кислоти, АТФ, АДФ, іони кальцію, глутамат тощо. Основними субстратами мітохондрій є піруват та жирні кислоти, транспорт яких забезпечується карнітинпальмітоїлтрансферазою та карнітином.

Окислення субстратів відбувається за участю ферментів піруватдегідрогеназного комплексу, що складається з 3 ферментів: піруватдегідрогенази, ліпоатацетилтрансферази та ліпаміддегідрогенази з утворенням ацетил-КоА, який включений у цикл Кребса. Утилізація жирних кислот відбувається поетапно в процесі бета-окислення. Під час цих реакцій утворені електрони переносяться в дихальний ланцюг мітохондрій. Повне розкладання пірувату відбувається в циклі Кребса, в результаті чого утворюються молекули НАД⁻¹ та ФАД⁻¹, які переносять свої електрони в дихальний ланцюг. Останній утворений 5 мультиферментними комплексами, 4 з яких транспортують електрони, а п'ятий каталізує синтез АТФ. Дихальний ланцюговий комплекс знаходиться під подвійним контролем ядерного та мітохондріального геномів.

З точки зору патогенезу можна виділити 3 основні групи мітохондріальних захворювань.

• Захворювання процесів окисного фосфорилювання.
• Хвороби бета-окислення жирних кислот.
• Дефекти метаболізму пірувату та циклу Кребса.

З точки зору провідного біохімічного дефекту, мітохондріальні захворювання поділяються на такі групи.

• Дефекти транспортування субстрату.
  • Дефіцит монокарбокситранслокази.
  • Порушення транспорту карнітину-ацилкарнітину (первинний дефіцит м'язового карнітину, системний дефіцит карнітину, змішані форми дефіциту карнітину, вторинний дефіцит карнітину, дефіцит карнітинопальмітоїлтрансферази 1 та 2, комбінований дефіцит карнітину та карнітинопальмітоїлтрансферази).
• Дефекти використання субстрату.
  • Дефекти окислення пірувату:
    • дефіцит пірувадекарбоксилази;
    • дефіцит дигідроліпоїлтрансацетилази;
    • дефіцит дигідроліпоїлдегідрогенази;
    • дефіцит пірувадегідрогенази;
    • дефіцит піруваткарбоксилази;
    • дефіцит карнітинацетилтрансферази.
• Дефекти метаболізму вільних жирних кислот: дефекти бета-окислення жирних кислот.
• Дефекти дихального ланцюга.
  • Дефекти комплексу NADH:KoQ редуктази (як при нормальному рівні карнітину, так і при дефіциті карнітину).
  • Дефекти комплексу цитохрому b KoQ, cl-редуктази (дефіцит KoQ-10, дефіцит білка Fe-S, дефіцит цитохрому b, комбінований дефіцит цитохромів b та cl).
  • Дефіцит цитохрому А, А3.
  • Дефіцит цитохрому a, a3 та b.
• Дефекти в накопиченні та передачі енергії.
  • Порушення окисного фосфорилювання з гіперметаболізмом (хвороба Люфта).
  • Порушення окисного фосфорилювання без гіперметаболізму.
  • Дефіцит мітохондріальної АТФази.
  • Дефіцит аденіннуклеотидтранслокази.

Наразі прийнята класифікація базується на етіологічному принципі, при цьому в кожній групі виділено кілька підгруп захворювань. Вона є найбільш обґрунтованою.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]