Патогенез ювенільного хронічного артриту

Патогенез ювенільного ревматоїдного артриту інтенсивно вивчають в останні роки. В основі розвитку хвороби лежить активація як клітинного, так і гуморального ланки імунітету.

Чужорідний антиген поглинається і переробляється антігенпрезентующімі клітинами (дендритними, макрофагами і іншими), які, в свою чергу, презентують його (або інформацію про нього) Т-лімфоцитів. Взаємодія антигенпрезентующими клітини з CD4 ⁺ лімфоцитами стимулює синтез ними відповідних цитокінів. Інтерлейкін-2 (ІЛ-2), що виробляється при активації Т-хелперів 1-го типу, взаємодіє зі специфічними ІЛ-2-рецепторами на різних клітинах імунної системи. Це викликає клональную експансію Т-лімфоцитів і стимулює зростання В-лімфоцитів. Останнє призводить до масованого синтезу імуноглобулінів G плазматичними клітинами, підвищенню активності природних кілерів і активує макрофаги. Інтерлейкін-4 (ІЛ-4), який синтезується Т-хелперами 2-го типу, викликає активацію гуморального ланки імунітету (синтез антитіл), стимуляцію еозинофілів і тучних клітин, а також розвиток алергічних реакцій.

Активовані Т-лімфоцити, макрофаги, фібробласти і синовіоцити здатні виробляти певний набір прозапальних цитокінів, які відіграють істотну роль у розвитку системних проявів та в підтримці хронічного запалення в суглобах.

Цитокіни при ювенільному ревматоїдному артриті

Цитокіни - це група поліпептидів, які є медіаторами імунної відповіді і запалення. Вони активують ріст, диференціювання і активацію клітин. Цитокіни можуть продукуватися великою кількістю клітин, ті з них, які синтезуються лейкоцитами, називаються інтерлейкіну. В даний час відомо 18 интерлейкинов. Лейкоцити також продукують інтерферон-гамма і фактори некрозу пухлини альфа і бета.

Все інтерлейкіни поділяються на дві групи. До першої групи належать ІЛ-2, ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-9 і ІЛ-10, вони забезпечують иммунорегуляции, зокрема проліферацію і диференціювання лімфоцитів. До другої групи належать ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8 і ФНП-альфа. Ці цитокіни забезпечують розвиток реакцій запалення. Попередник Т-лімфоцитів (ТВО) диференціюється на два основних типи Т-хелпероа. Ступінь поляризації і гетерогенності Т-лімфоцитів відображає природу антигенних стимулів, спрямованих напевні клітини. Поляризація Th1 / 2 визначається при інфекційно хворобах: лейшманіоз, лістеріозі, інфікованості мікобактерія гельмінтами, а також при наявності неінфекційних персистирующих антигенів, зокрема при алергії і аутоімунних хворобах. Більш того, ступінь поляризації лімфоцитів підвищується при хронізації імунних відповідей. Диференціація Т-хелперів виникає в основному під впливом двох цитокінів - ІЛ-12 і ІЛ-4. Іітерлейкін-12 продукується моноцитарна антигенпрезентуючими клітинами, зокрема дендритними, і викликає диференціювання Th0 в Th1, які беруть участь в активації клітинної ланки імунітету. Інтерлейк-4 сприяє диференціювання Th0 в Th2, які активують гуморальну ланку імунітету. Ці 2 шляхи диференціювання Т-лімфоцитів антагоністичні. Наприклад, ІЛ-4 та ІЛ-10, які продукують Тh2 типом, інгібують активацію Тh1-типу.

Тh1 синтезують інтерлейкін-2, інтерферон-гамма і фактор некрозу пухлини-бета, які викликають активацію клітинної ланки імунітету. Th2-тип синтезують ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-б, ІЛ-10 та ІЛ-13 - цитокіни, що сприяють активації гуморального ланки імунітету. Th0 можуть продукувати всі види цитокінів.

Цитокіни умовно поділяються на про- та протизапальні, або Ингитора цитокінів. До прозапальних цитокінів відносяться ІЛ-1, ФНП-альфа, ІЛ-6, інтерферон-гамма, до антизапальною - ІЛ-4, ІЛ-10 та ІЛ-13, також рецептор-антагоніст ІЛ-1, що трансформує ростовий фактор-бета розчинний рецептор до факторів некрозу пухлин. Дисбаланс про- і а запальних цитокінів лежить в основі розвитку процесу запалення може бути гострим, як, наприклад, при хворобі Лайма, коли відзначається еначітельное підвищення ІЛ-1 і ФНП-альфа, а також тривалим, як при аутоімунних захворюваннях. Тривало існуючий дисбаланс цитокінів може бути наслідком наявності персистирующего антигену або генетично детермінованого дисбалансу в цитокінової мережі. При наявності останнього після імунної відповіді на критичний агент, яким може бути вірус, чи бактерія, гомеостаз не відновлюється і розвивається аутоімунне захворювання.

Аналіз особливостей клітинної відповіді при різних варіантах перебігу ювенільного ревматоїдного артриту показав, що при системному варіанті має місце змішаний Thl / Th2-1 відповідь з переважанням активності хелперів першого типу. Пауціартікулярний і поліартікулярний варіанти перебігу ювенільного ревматоїдного артіріта більшою мірою асоціюються з активацією гуморального ланки імунітету і продукцією антитіл »отже, з переважною активністю хелперів 2-го типу.

З огляду на, що біологічний ефект цитокінів залежить від їх концентрації і взаємин з їх інгібіторами, було проведено ряд досліджень, мета яких - виявити кореляцію активності різних варіантів перебігу ювенільного ревматоїдного артриту з цитокінами. Результати, отримані в ході досліджень, були неоднозначними. У більшості робіт було показано, що системний варіант захворювання корелює з підвищенням рівня розчинного рецептора ІЛ-2, а також ІЛ-6 і його розчинного рецептора, який посилює активність самого цитокіну, антагоніста ІЛ-1, синтез якого стимулюється ІЛ-6, Синтез ІЛ -6 також посилюється ФНО-альфа. Аналіз рівнів розчинних рецепторів ФНП 1-го і 2-го типів показав їх підвищення і кореляцію з актівност'ю системного варіанту перебігу ювенільного ревматоїдного артриту.

У хворих же з пауціартікулярним на ювенільний ревматоїдний артрит і спондилоартропатии переважно виявлявся підвищений рівень ІЛ-4 і ІЛ-10, що асоціюється з відсутністю розвитку значних ерозійних змін у суглобах, відповідно інвалідизації пацієнтів, і кращим результатом зтого варіанти перебігу Захворювання на відміну від полиартикулярное і системного ювенільного ревматоїдного артриту.

Иммунопатогенез ювенільного хронічного артриту

Невідомий антиген сприймається і обробляється дендритними клітинами і макрофагами, які, в свою чергу, презентують його Т-лімфоцитам.

Взаємодія антигенпрезентующими клітини (АПК) з СD4 + -лімфоцитів стимулює синтез ними відповідних цитокінів. Інтерлейкін-2, що виробляється при активації Thl, зв'язується зі специфічними ІЛ-2-рецепторами, які експресуються на різних клітинах імунної системи. Взаємодія ІЛ-2 зі специфічними рецепторами викликає клональную експансію Т-лімфоцитів, посилює ріст В-лімфоцитів. Останнє призводить до неконтрольованого синтезу імуноглобулінів G (IgG) плазматичними клітинами, підвищує активність природних кілерних клітин (ЕК) і активує макрофаги. Інтерлейкін-4, що синтезується Тh2-клітинами, призводить до активації гуморального ланки імунітету, що виявляється синтезом антитіл, а також до активації еозинофілів, тучних клітин і розвитку алергічних реакцій.

Активовані Т-лімфоцити, макрофаги, фібробласти і синовіоцити виробляє також прозапальні цитокіни, які відіграють провідну роль у розвитку системних проявів та підтримці хронічного запалення в суглобах.

Різні клінічні і біологічні прояви системного ювенільного ревматоїдного артриту, що включають лихоманку, висип, артрит, лімфаденопатія, атрофію м'язів, схуднення, анемію, синтез гострофазових білків, активацію Т- і В-клітин, фібробластів, клітин синовіальної оболонки і кісткову резорбцію, пов'язують з підвищеним синтезом і активністю інтерлейкіну-1 (ІЛ-1) альфа і бета, фактора yекроза пухлини альфа (ФНП-альфа) і інтерлейкіну-6 (ІЛ-б).

Прозапальні цитокіни не тільки визначають розвиток екстраартікулярних проявів, а й активність ревматоїдного сіновіга.

Ревматоїдний синовит з перших же проявів має тенденцію до хронізації з наступним розвитком деструкції м'яких тканин, хряща і кістки. Причини руйнування хрящової і кісткової тканини привертають особливу увагу. Деструкція всіх компонентів cустава викликається формуванням паннуса, що складається з активованих макрофагів, фібробластів і активно проліферуючих синовіальних клітин. Активовані макрофаги і синовіоцити продукують велику кількість про запальних цитокінів: ІЛ-1, ФНП-альфа, ІЛ-8, гранулоцітомакрофагальний колонієстимулюючий фактор і ІЛ-б. Прозапальні цитокіни відіграють провідну роль у підтримці хронічного запалення і деструкції хряща і кістки при ювенільному ревматоїдному артриті. Інтерлейкін-1 і ФНП-альфа стимулюють проліферацію сіновіоцітов і остеокластів, підсилюють синтез простатандінов, колагенази і стромелизина клітинами синовіальної оболонки, хондроцітамі і остеобластами, а також індукують синтез і екскрецію інших цитокінів клітинами синовіальної мембрани, зокрема ІЛ-6 та ІЛ-8. Інтерлейкін-8 підсилює хемотаксис і активує поліморфноядерні лейкоцити. Активовані лейкоцити виробляють велику кількість протеопітіческіх ферментів, що підсилює процес резорбції хряща і кістки. При ювенільному ревматоїдному артриті не тільки хрящ, але і кістка можуть руйнуватися на відстані від паннуса через вплив цитокінів, які виробляються іміунокомпетентнимі клітинами і клітинами синовіальної оболонки.

Т-лімфоцити, стимульовані в процесі імунної реакції, виробляють остеокластактівірующій фактор, який підвищує функцію остеокластів і тим самим збільшує резорбцію кістки. Виділення цього фактора посилюється під впливом простагландинів. Їхня продукція при ювенільному ревматоїдному артриті значно підвищується різними типами клітин: макрофагами, нейтрофілами, сіновіоцітов, хондроцітамі.

Таким чином, неконтрольовані реакції імунної системи призводять до розвитку хронічного запалення, часом незворотних змін в суглобах, екстраартікулярним проявам та інвалідизації хворих. З огляду на, що етіологічний фактор ювенільного ревматоїдного артриту невідомий, його етіотропна терапія неможлива. З цього випливає закономірний висновок, що контроль над перебігом цього важкого инвалидизирующего процесу можна отримати тільки завдяки патогенетичної терапії, цілеспрямовано впливає на механізми його розвитку, зокрема переважної аномальні реакції імунної системи.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],