Антифосфоліпідний синдром - Причини та патогенез

Причини антифосфоліпідного синдрому невідомі. Найчастіше антифосфоліпідний синдром розвивається при ревматичних та аутоімунних захворюваннях, переважно при системному червоному вовчаку. Підвищений рівень антитіл до фосфоліпідів також спостерігається при бактеріальних та вірусних інфекціях (стрептококи та стафілококи, мікобактерії туберкульозу, ВІЛ, цитомегаловірус, віруси Епштейна-Барр, гепатити С і В та інші мікроорганізми, хоча тромбоз у таких пацієнтів розвивається рідко), злоякісних новоутвореннях, а також при застосуванні деяких ліків (гідралазину, ізоніазиду, пероральних контрацептивів, інтерферонів).

Антифосфоліпідні антитіла – це гетерогенна популяція антитіл до антигенних детермінант негативно заряджених (аніонних) фосфоліпідів та/або до фосфоліпід-зв'язуючих (кофакторних) білків плазми. Сімейство антифосфоліпідних антитіл включає антитіла, що викликають хибнопозитивну реакцію Вассермана; вовчаковий антикоагулянт (антитіла, що подовжують час згортання крові in vitro у фосфоліпід-залежних тестах коагуляції); антитіла, що реагують з кардіоліпіном aPL та іншими фосфоліпідами.

Взаємодія антитіл з фосфоліпідами – це складний процес, у якому центральну роль відіграють білки-кофактори. З білків-кофакторів плазми, що зв'язують фосфоліпіди, найбільш відомим є бета _-2- глікопротеїн 1 (бета _-2 ГП-І), який має антикоагулянтні властивості. Під час взаємодії бета _-2 ГП-І з фосфоліпідами мембран ендотеліальних клітин та тромбоцитів утворюються «неоантигени», з якими реагують циркулюючі антитіла до фосфоліпідів, що призводить до активації тромбоцитів, пошкодження судинного ендотелію з втратою його антитромбогенних властивостей, порушення процесів фібринолізу та пригнічення активності білків природної антикоагулянтної системи (білків С та S). Таким чином, у пацієнтів з антифосфоліпідним синдромом відзначається стійка активація системи гемостазу, що розвивається внаслідок підвищеної активності протромботичних та пригнічення антитромботичних механізмів та призводить до рецидивуючих тромбозів.

Для пояснення причини розвитку тромбозу у пацієнтів з антифосфоліпідним синдромом запропоновано гіпотезу «подвійного удару». Згідно з нею, циркулюючі антитіла до фосфоліпідів («перший удар») сприяють гіперкоагуляції, створюючи передумови для розвитку тромбозу, а утворення тромбів індукується додатковими факторами («другий удар»), які розглядаються як локальні тромботичні механізми.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патоморфологія антифосфоліпідного синдрому

Морфологічна картина нефропатії, пов'язаної з антифосфоліпідним синдромом, характеризується поєднанням гострих та хронічних вазооклюзивних змін.

• Гострі зміни представлені тромботичною мікроангіопатією з фібриновими тромбами в клубочкових капілярах та прегломерулярних судинах, яка спостерігається лише у 30% біоптатів нирок пацієнтів з нефропатією, пов'язаною з антифосфоліпідним синдромом.
• Деякі ознаки хронічних змін виявляються майже у всіх біоптатах. До них належать артеріосклероз та артеріолосклероз внутрішньониркових судин, фіброзна гіперплазія інтими міжчасточкових артерій та їх гілок внаслідок проліферації міофібробластів, які набувають вигляду «цибулевої лушпиння», організовані тромби з ознаками реканалізації або без них (див. «Тромботична мікроангіопатія»). Поєднання гострих та хронічних змін у біопсії нирки відображає рецидив утворення тромбов у судинному руслі нирок та вказує на можливість розвитку гострої тромботичної мікроангіопатії у пацієнтів із хронічною вазооклюзивною патологією.

Основні морфологічні зміни при нефропатії, пов'язаній з антифосфоліпідним синдромом

Локалізація	Різкі зміни	Хронічні зміни
Кулі кульок	Розширення мезангіума Мезангіоліз Колапс капілярних петель Зморщування базальних мембран Двоконтурні мембрани Субендотеліальні відкладення Внутрішньокапілярний тромбоз Інфаркт	Потовщення базальної мембрани Ретракція капілярного пучка Розширення простору капсули Боумена Ішемія капілярної петлі Сегментарний або глобальний гломерулосклероз
Артерії, артеріоли	Свіжі оклюзійні тромби Набряк та ендотеліальна дегенерація Мукоїдне набрякання субендотелію Некроз	Організуючі тромби Реканалізація тромбів Мікроаневризми Субендотеліальний фіброз Концентрична гіперплазія інтими та м'язового шару Проліферація міофібробластів Дифузний фіброз

В результаті прогресування тромботичної мікроангіопатії розвивається фіброзна оклюзія уражених судин з появою в найважчих випадках вогнищ ішемічної атрофії кіркової речовини в басейні цих судин. У вогнищах кіркової ішемії виявляється цілий комплекс змін усіх елементів ниркової паренхіми: масивний інтерстиціальний фіброз, канальцева атрофія, судинна оклюзія внаслідок фіброзної гіперплазії інтими та/або організованих тромбів (рідше свіжих тромбів). Клубочки зменшені в розмірах, склеротичні, зібрані в групи або, навпаки, кістозно збільшені, позбавлені капілярних петель або мають виражену ретракцію капілярного пучка. Особливістю морфологічної картини нефропатії, пов'язаної з антифосфоліпідним синдромом, є наявність склеротичних та "псевдокістозних" клубочків в одній біопсії.

Поєднання артеріосклерозу, фіброзної гіперплазії судинної інтими та вогнищевої атрофії кори, а також інтерстиціального фіброзу з тубулярною атрофією, незалежно від наявності чи відсутності тромботичної мікроангіопатії, дозволяє з високою ймовірністю припустити діагноз нефропатії, пов'язаної з антифосфоліпідним синдромом. Таким чином, тромботична мікроангіопатія є лише морфологічним еквівалентом гострого перебігу тромботичного процесу у внутрішньониркових судинах. Поняття «нефропатія, пов'язана з антифосфоліпідним синдромом», включає тромботичну мікроангіопатію, але не обмежується нею.

Поряд із вазооклюзивними змінами в біоптатах нирок при антифосфоліпідному синдромі часто спостерігається подвійне контурування базальної мембрани клубочкових капілярів, іноді – картина вогнищевого гломерулосклерозу. Імуногістохімічне дослідження виявляє відкладення фібрину в стінках судин і клубочках, в деяких випадках у поєднанні з відкладеннями С3-компонента комплементу та IgM в інтимі артерій.