Антифосфоліпідний синдром

Антифосфоліпідний синдром (АФС) характеризується специфічним клінічним та лабораторним симптомокомплексом, що включає венозні та/або артеріальні тромбози, різні форми акушерської патології (перш за все, звичне невиношування вагітності), тромбоцитопенію, а також інші неврологічні, гематологічні, шкірні, серцево-судинні синдроми за наявності антифосфоліпідних антитіл (аФЛ) у циркулюючій крові. До аФЛ належать вовчаковий антикоагулянт (ЛА) та антитіла до кардіоліпіну (аКЛ), що реагують з антигенними детермінантами негативно заряджених мембранних фосфоліпідів або фосфоліпідзв'язуючих білків (бета2-глікопротеїн-1, анексин V).

АФС виникає окремо або в поєднанні з іншими аутоімунними захворюваннями, особливо системним червоним вовчаком (СЧВ).

АФС визначається на основі консенсусних критеріїв міжнародної класифікації, прийнятої в Сіднеї у 2006 році [ 1 ]. Він вимагає клінічних критеріїв, таких як судинний (венозний або артеріальний) тромбоз або захворюваність під час вагітності, та лабораторного критерію, що ґрунтується на персистуючих антифосфоліпідних антитілах, присутніх два або більше разів з інтервалом щонайменше 12 тижнів. Антифосфоліпідні антитіла, прийняті в лабораторних критеріях, включають вовчаковий антикоагулянт (ЛАК), антикардіоліпін (АКЛ) та антитіла IgG та IgM проти β2-глікопротеїну I (анти-β2GPI).

Епідеміологія

Зафіксована щорічна захворюваність на АФС становила 2,1 на 100 000 осіб, тоді як оціночна поширеність становила 50 на 100 000 населення [ 2 ].

За даними американських авторів, частота антифосфоліпідного синдрому в популяції сягає 5%. Серед пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності антифосфоліпідний синдром становить 27-42%, за даними інших дослідників – 30-35%, а без лікування загибель ембріона/плода спостерігається у 85-90% жінок з аутоантитілами до фосфоліпідів. Частота виникнення вторинного антифосфоліпідного синдрому у жінок у 7-9 разів вища, ніж у чоловіків, що, ймовірно, пояснюється більшою схильністю жінок до системних захворювань сполучної тканини.

Виняткова важливість лікування антифосфоліпідного синдрому полягає в тому, що основним ускладненням захворювання є тромбоз. Особливо важливо, щоб:

• 22% жінок з антифосфоліпідним синдромом мають в анамнезі тромбоз, 6,9% – тромбоз судин головного мозку;
• 24% усіх тромботичних ускладнень виникають під час вагітності та в післяпологовому періоді.

Ризик тромботичних ускладнень зростає під час вагітності та в післяпологовому періоді, оскільки відбувається фізіологічне підвищення коагуляційного потенціалу крові на тлі гіперволемії.

Причини антифосфоліпідного синдрому

Антифосфоліпідний синдром може бути первинним, коли немає ознак аутоімунного захворювання, або вторинним по відношенню до аутоімунних процесів, таких як системний червоний вовчак (СЧВ), у 40% випадків.[ 3 ]

Незважаючи на активне вивчення механізмів розвитку АФС, етіологія цього захворювання залишається неясною. Відомо, що інфекційні агенти в деяких випадках можуть бути тригерами для вироблення aPL. [ 4 ]

Збільшення титрів aPL спостерігається на тлі вірусних інфекцій [вірус гепатиту С, ВІЛ, цитомегаловірус, аденовірус, вірус оперізувального герпесу (Herpes zoster), краснуха, кір тощо], бактеріальних інфекцій (туберкульоз, стафілококові та стрептококові інфекції, сальмонельоз, хламідіоз), спірохетозу (лептоспіроз, сифіліс, бореліоз), паразитарних інфекцій (малярія, лейшманіоз, токсоплазмоз).

Генетичні фактори ризику підвищують ризик тромбозу, пов'язаного з антифосфоліпідними антитілами, такі як мутації факторів згортання крові. Повідомлялося про асоціацію нульових алелів HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 та C4 з антифосфоліпідним синдромом.[ 5 ] Сімейні та популяційні дослідження показали, що локуси, найімовірніше пов'язані з схильністю до розвитку aPL та APS, - це HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 та DQ8, і зокрема, ті, що найбільш представлені в кількох етнічних групах, здається, є HLA-DR4 та HLA-DRw53.[ 6 ]

Одним із перших генетичних факторів ризику антифосфоліпідного синдрому, виявлених поза межами HLA-регіону, був поліморфізм гена β2GPI. Нещодавній метааналіз [ 7 ] виявив зв'язок між поліморфізмом Val/Leu247 гена β2GPI та антифосфоліпідним синдромом, а функціональні дослідження виявили кореляцію між цим варіантом та продукцією антитіл проти β2GPI. [ 8 ]

Інші гени, які можуть відігравати певну роль в етіології АФС, включають гени, залучені до запальної реакції, такі як Toll-подібний рецептор 4 (TLR4) та Toll-подібний рецептор 2 (TLR2) [ 9 ], [ 10 ], а також до адгезії тромбоцитів, такі як субодиниця інтегрину альфа 2 (GP Ia) та субодиниця інтегрину бета 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] у пацієнтів, які перенесли тромботичні події. Інші гени включають гени, залучені до каскаду згортання крові, такі як рецептор білка С (PROCR) та Z-залежний інгібітор білка (ZPI) [ 13 ], [ 14 ].

Загалом у 22 дослідженнях було виявлено 16 генів, пов'язаних з тромботичним PAPS: PF4V1 (варіант 1 тромбоцитарного фактора 4), SELP (селектин P), TLR2 (Toll-подібний рецептор 2), TLR4 (Toll-подібний рецептор 4), SERPINE1 (член родини Serpin E1), B2GP1 (бета-2-глікопротеїн I), GP Ia (субодиниця інтегрину альфа 2), GP1BA (альфа-субодиниця тромбоцитарного глікопротеїну Ib), F2R (рецептор фактора згортання крові II), F2RL1 (рецептор 1, подібний до рецептора фактора згортання крові II), F2 (фактор згортання крові II), TFPI (інгібітор шляху тканинного фактора), F3 (фактор згортання крові III), VEGFA (фактор росту судинного ендотелію A), FLT1 (тирозинкіназа 1, пов'язана з FMS) та TNF (фактор некрозу пухлини).[ 15 ],[ 16 ]

Патогенез

В основі патогенезу лежать венозні та артеріальні тромбози (незапальні), які можуть виникати в будь-якій частині судинного русла.

Незважаючи на активне вивчення патогенезу антифосфоліпідного синдрому, залишається невідомим, чи призводить сама лише наявність aPL до розвитку тромбозу, чому тромбоз не проявляється у деяких пацієнтів з підвищеними титрами aPL, і чому катастрофічний антифосфоліпідний синдром розвивається не у всіх випадках. Запропонована двофакторна гіпотеза розглядає наявність aPL як потенційний фактор ризику тромбозу, що реалізується за наявності іншого тромбофільного фактора.

Розрізняють первинні (генетично зумовлені) та вторинні (набуті, симптоматичні) форми тромбофілії, які відрізняються одна від одної етіологією, характером порушень гемостазу, ускладненнями та прогнозом, вимагаючи диференційованого підходу до профілактики та лікування, але часто протікаючи зі схожими клінічними проявами.

Первинні (генетично зумовлені) та набуті варіанти тромбофілії у пацієнтів з венозним тромбозом

Первинна (генетично обумовлена) тромбофілія: -

• поліморфізм G1691A в гені фактора згортання крові V (фактор V Лейдена);
• поліморфізм G20210A в гені протромбіну (фактор згортання крові II);
• гомозиготний генотип 677TT у гені, що кодує метилентетрагідрофолатредуктазу;
• дефіцит природних антикоагулянтів [антитромбіну III (AT III), білків C та S];
• синдром липких тромбоцитів;
• гіпергомоцистеїнемія;
• підвищена активність або кількість фактора згортання крові VIII;
• рідкісні причини (дисфібриногенемія, дефіцит факторів XII, XI, кофактора гепарину II, плазміногену).

Набуті стани:

• злоякісні новоутворення;
• хірургічні втручання;
• травми (особливо переломи довгих кісток);
• вагітність та післяпологовий період;
• прийом пероральних контрацептивів, замісна терапія в постменопаузальному періоді;
• іммобілізація;
• мієлопроліферативні захворювання (справжня поліцитемія, тромбоцитемія, мієлопроліферативні зміни, есенціальна тромбоцитемія);
• гіпергомоцистеїнемія;
• застійна серцева недостатність;
• нефротичний синдром (втрата AT III з сечею);
• гіперв'язкість;
• макроглобулінемія (хвороба Вальденстрема);
• мієломна хвороба;
• антифосфоліпідний синдром;
• постійний центральний венозний катетер;
• запальне захворювання кишечника;
• ожиріння.

АФС як варіант гематогенної тромбофілії (провідним критерієм є венозний тромбоз) є поширеною формою гематогенної тромбофілії. Його частка серед флеботромбозів різної локалізації становить від 20 до 60%. Однак справжня поширеність АФС у популяції пацієнтів з венозним тромбозом залишається неясною. Наразі АФС є загальномедичною проблемою, вивчення якої давно вийшло за межі ревматичних захворювань, зокрема системного червоного вовчака (СЧВ), при якому ця форма аутоімунної гематогенної тромбофілії вивчена найбільш ретельно. Через непередбачуваність та різноманітність клінічних проявів АФС можна назвати однією з найзагадковіших форм гематогенної тромбофілії в клініці внутрішніх хвороб.

Тромботичні стани при АФС можуть бути спричинені наступними механізмами.

Пригнічення активності фізіологічних антикоагулянтів білками С і В, AT III (зниження гепаринзалежної активації), що призводить до тромбінемії.

Пригнічення фібринолізу:

• збільшення інгібітора активатора плазміногену (PA1);
• пригнічення фібринолізу, залежного від фактора XII/

Активація або пошкодження ендотеліальних клітин:

• посилення прокоагулянтної активності ендотеліальних клітин;
• підвищена експресія тканинного фактора та молекул адгезії;
• знижений синтез простацикліну;
• збільшення вироблення фактора фон Віллебранда;
• порушення функціональної активності тромбомодуліну, індукція апоптозу ендотеліальних клітин.

Активація та агрегація тромбоцитів зумовлені взаємодією aPL з білково-фосфоліпідними комплексами мембранних поверхонь тромбоцитів, посиленням синтезу тромбоксану та підвищенням рівня фактора активації тромбоцитів.

Здатність антиендотеліальних антитіл та антитіл до бета-глікопротеїну-1 реагувати з різними антигенами ендотеліальної клітинної мембрани внутрішньоклапанних капілярів та поверхневого ендокарда з розвитком гістіоцитарно-фібропластичної інфільтрації клапанів, вогнищевого фіброзу та кальцифікації, а також деформації клапанів.

В експериментальній моделі втрати плода, пов'язаної з aPL, були отримані дані, що підтверджують велике значення фактора некрозу пухлини-α (TNF-α) у цьому.

Симптоми антифосфоліпідного синдрому

Клінічні прояви АФС [ 17 ]

Часті (>20% випадків)

• Венозна тромбоемболія.
• Тромбоцитопенія.
• Викидень або втрата плода.
• Серцевий напад або транзиторна ішемічна атака.
• Мігрень.
• Сітка Livedo.

Рідкісні (10-20% випадків)

• Захворювання серцевих клапанів.
• Прееклампсія або еклампсія.
• Передчасні пологи.
• Гемолітична анемія.
• Ішемічна хвороба серця.

Дуже рідко (<10% випадків)

• Епілепсія.
• Деменція.
• Хорея.
• Оклюзія артерії сітківки.
• Легенева гіпертензія.
• Венозна виразка ноги.
• Гнгрен.
• Остеонекроз.
• Нефропатія.
• Мезентеріальна ішемія.

<1% випадків

• Кровотеча в наднирниках.
• Поперечний мієліт.
• Синдром Бадда-Кіарі.
• Синдром Снеддона.
• Синдром респіраторного дистрессу.
• Синдром Аддісона.
• Регенеративна вузлова гіперплазія печінки.
• Остеонекроз.
• Некроз шкіри.

Хоча серцеві прояви АФС не включені до діагностичних критеріїв цього захворювання, ураження серця залишаються важливими проявами нетромботичної васкулопатії та можуть варіюватися від безсимптомних уражень клапанів до загрозливого для життя інфаркту міокарда.

Кардіологічні прояви антифосфоліпідного синдрому

Діагноз	Частота виникнення при АФС, %
Патологія клапанів Вегетації (псевдоінфекційний ендокардит) Потовщення, фіброз та кальцифікація стулок клапана Дисфункція клапанів (зазвичай недостатність)	- Більше ніж 1 Більше ніж 10 Більше ніж 10
Інфаркт міокарда: тромбоз великих гілок коронарних артерій, внутрішньоміокардіальний тромбоз, рестеноз після аортокоронарного шунтування, рестеноз після перкутанної транслюмінальної коронарної ангіопластики	Більше ніж 1 Більше ніж 1
Порушення систолічної або діастолічної функції шлуночків (хронічна ішемічна дисфункція)	Більше ніж 1
Внутрішньосерцевий тромбоз	Менше ніж 1
Артеріальна гіпертензія	Більше 20
Легенева гіпертензія	Більше ніж 1

Артеріальна гіпертензія при антифосфоліпідному синдромі

Часта клінічна ознака антифосфоліпідного синдрому (до 28-30%). Може бути спричинений внутрішньонирковою ішемією внаслідок тромботичної мікроангіопатії, тромбозу великих ниркових судин, інфаркту нирки, тромбозу черевної аорти. Часто артеріальна гіпертензія при АФС буває лабільною, в деяких випадках – стабільно злоякісною. Для клініцистів важливим є поєднання артеріальної гіпертензії з таким характерним ураженням шкіри, як ретикулярне ліведо та тромбоз судин головного мозку, що називається синдромом Снеддона.

Пошкодження клапанів серця виявляється у 30-80% пацієнтів як з АФС при ВКВ, так і з первинним АФС. Потовщення стулок клапана (у мітральній чашечці) є найпоширенішим серцевим проявом у пацієнтів з позитивним аФС навіть за відсутності судинної або акушерської патології як при первинному, так і при вторинному АФС (при ВКВ). Потовщення тристулкового клапана зустрічається приблизно у 8% випадків. Вважається, що ураження клапанів частіше зустрічаються при первинному АФС і пов'язані з титром аФС. Ураження клапанів при АФС нагадують такі при ВКВ: потовщення стулок клапана (більше 3 мм), асиметричні вузлуватие розростання вздовж краю закриття клапана або на передсердній поверхні мітрального та/або шлуночкового шару аортальних клапанів. Зміни можуть варіюватися від незначних до грубих деформацій клапанів (набагато рідше), що супроводжуються нападами серцевої астми та тяжкою недостатністю кровообігу, що потребують хірургічного лікування. Незважаючи на те, що пошкодження клапанів серця не входить до переліку сучасних діагностичних критеріїв АФС, у разі клапанних порушень необхідний пильний медичний нагляд через значну ймовірність розвитку інсультів та транзиторних ішемічних атак у пацієнтів з первинно існуючою гіперкоагуляцією, спричиненою дією аПЛ.

Важливою ознакою вважається кальцифікація мітрального та аортального клапанів серця, яка вважається маркером та потужним предиктором атеросклеротичного ураження коронарних артерій.

Тромботична або атеросклеротична оклюзія коронарних судин

Основою ішемічної хвороби серця при АФС є артеріальний тромбоз, який може супроводжувати атеросклероз коронарних артерій або, що найцікавіше, бути проявом тромботичної васкулопатії за відсутності запального чи атеросклеротичного захворювання судинної стінки. Частота інфаркту міокарда при первинному АФС досить низька, тоді як при вторинному АФС поширеність атеросклерозу периферичних артерій та коронарних артерій перевищує аналогічний показник у популяції. Діагностику АФС слід проводити у молодих пацієнтів з коронарною патологією або інфарктом міокарда, особливо за відсутності об'єктивних факторів ризику ішемічної хвороби серця.

Систолічна та/або діастолічна дисфункція

Досліджень небагато, і справжня поширеність невідома. Є повідомлення про те, що при ПАФС діастолічна функція лівого або правого шлуночка порушена більшою мірою, тоді як при ВКВ порушена систолічна функція лівого шлуночка. Дослідники припускають, що в основі систолічної та діастолічної дисфункції лежить хронічна ішемічна кардіоміопатія на тлі тромботичної васкулопатії.

Легенева гіпертензія часто розвивається у зв'язку з легеневою тромбоемболічною хворобою у пацієнтів з венозними тромбозами та нерідко призводить до правошлуночкової недостатності та легенево-серцевої недостатності. Особливістю є схильність до рецидивуючих тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з АФС. У пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією, поряд з визначенням генетично детермінованих маркерів тромбофілії, також слід проводити скринінг на АФС через можливість розвитку тромбозу в мікроциркуляторному руслі.

Внутрішньосерцеві тромби можуть утворюватися в будь-якій камері серця та клінічно імітувати пухлини серця (міксому).

Форми

Розрізняють такі форми антифосфоліпідного синдрому:

Первинний АФС як самостійне захворювання, що триває тривалий час без будь-яких ознак іншої переважної патології. Цей діагноз вимагає певної пильності від лікаря, оскільки первинний АФС з часом може трансформуватися в ВКВ.

Вторинний АФС, що розвивається в рамках ВКВ або іншого захворювання.

Катастрофічний АФС, що характеризується поширеним тромбозом, що призводить до поліорганної недостатності, синдромом дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром).

Ускладнення і наслідки

Катастрофічний антифосфоліпідний синдром (КАФС) – це рідкісне та потенційно небезпечне для життя ускладнення антифосфоліпідного синдрому (АФС), яке потребує невідкладної допомоги. Цей стан зустрічається менш ніж у 1% людей з АФС. [ 18 ]

Діагностика антифосфоліпідного синдрому

У 2006 році діагностичні критерії антифосфоліпідного синдрому були переглянуті.[ 19 ]

Клінічні критерії

Судинний тромбоз

• Один (або більше) клінічних епізодів артеріального, венозного або дрібного судинного тромбозу в будь-якій тканині чи органі. Тромбоз має бути задокументований (ангіографічно, доплерівськи або патологічно), за винятком поверхневих тромбозів. Патологічне підтвердження має бути представлене без значного запалення стінки судини.
• Патологія вагітності
  • Один або декілька випадків внутрішньоутробної смерті морфологічно нормального плода після 10-го тижня вагітності (нормальна морфологія плода документується ультразвуковим дослідженням або безпосереднім обстеженням плода).
  • Один або декілька випадків передчасних пологів морфологічно нормального плода до 34-го тижня вагітності внаслідок тяжкої прееклампсії, або еклампсії, або тяжкої плацентарної недостатності.
  • Три або більше послідовних випадків спонтанних абортів до 10-го тижня вагітності (за винятком анатомічних дефектів матки, гормональних порушень, хромосомних аномалій матері або батька).

Лабораторні критерії

• Антитіла до кардіоліпіну ізотипів IgG та/або ізотипів IgM, визначені в сироватці крові в середніх або високих титрах щонайменше 2 рази протягом 12 тижнів за допомогою стандартизованого імуноферментного аналізу,
• Антитіла до ізотипів IgG та/або ізотипів IgM бета2-глікопротеїну-1, визначені в сироватці крові в середніх або високих титрах щонайменше двічі протягом 12 тижнів за допомогою стандартизованого імуноферментного аналізу.
• Вовчаковий антикоагулянт у плазмі у двох або більше дослідженнях, проведених з інтервалом щонайменше 12 тижнів, згідно з рекомендаціями Міжнародного товариства з тромбозу та гемостазу (Група з дослідження антитіл, залежних від ЛА/фосфоліпідів):
• збільшення часу згортання крові у фосфоліпід-залежних коагуляційних тестах (АЧТЧ, час згортання каоліну, протромбіновий час, проби з отрутою гадюки Рассела, текстариновий час);
• відсутність корекції на збільшення часу згортання крові скринінгових тестів при змішуванні з донорською плазмою;
• скорочення або корекція збільшення часу згортання крові при скринінгових тестах з додаванням фосфоліпідів;
• виключення інших коагулопатій, таких як інгібітор фактора VIII або гепарин (які подовжують фосфоліпід-залежні коагуляційні проби).

Певний АФС діагностується за наявності одного клінічного або лабораторного критерію. У разі виявлення аФС без клінічних проявів або клінічних ознак без лабораторного підтвердження протягом періоду менше 12 тижнів або більше 5 років, діагноз «АФС» слід поставити під сумнів. Концепція «серонегативного варіанту» АФС обговорюється різними дослідниками, але цей термін не є загальноприйнятим. [ 20 ]

Діагностика вроджених (поліморфізм генів, що кодують фактор згортання крові V, метилентетрагідрофолатредуктазу, протромбін, плазміноген тощо) та набутих факторів ризику тромбозу не виключає можливості розвитку антифосфоліпідного синдрому.

Залежно від наявності певного APL, пацієнтів з APS можна розділити на такі групи:

• категорія I – позитивний результат на більше ніж один лабораторний маркер (у будь-якій комбінації);
• категорія IIa – лише BA-позитивні;
• категорія IIb – лише aCL-позитивні;
• Категорія IIc – позитивний результат лише на антитіла до бета1-глікопротеїну-1.

Під час опитування пацієнток доцільно уточнити наявність тромбозу та акушерської патології у близьких родичів, наявність або відсутність набутих факторів ризику тромбозу (травма, хірургічне втручання, тривалі перельоти, прийом гормональних контрацептивів тощо), а також з'ясувати акушерський анамнез. Через ризик розвитку АФС необхідно бути особливо пильними щодо пацієнток молодого та середнього віку, у яких розвинулися тромбоемболічні ускладнення за відсутності можливих набутих факторів ризику тромбозу та які мали схильність до рецидивів.

Фізичний огляд

З огляду на різноманітність клінічної картини, обстеження пацієнта має бути спрямоване на діагностику ознак захворювання, пов'язаного з ішемією або тромбозом різних органів і систем, та пошук основного захворювання, що сприяло розвитку АФС.

Основними та найчастішими (20-30%) клінічними симптомами антифосфоліпідного синдрому є тромбоз глибоких вен кінцівок, спонтанні викидні на ранніх термінах вагітності, тромбоцитопенія, ретикулярна лімфатична та велотронна дисфункція, мігрень, гостре порушення мозкового кровообігу та транзиторні ішемічні атаки, тромбоемболія легеневої артерії, спонтанні викидні на пізніх термінах вагітності, потовщення або дисфункція клапанів серця, гемолітична анемія. За даними Науково-дослідного інституту ревматології, з частотою понад 1% зустрічаються: прееклампсія, еклампсія, епілепсія, виразки гомілок, тимчасова сліпота, інфаркт міокарда, тромбоз артерій нижніх кінцівок, тромбоз вен верхніх кінцівок, псевдоваскулітні ураження, гангрена пальців рук і ніг, кардіоміопатія, стенокардія, вегетації на клапанах, ураження нирок, мультиінфарктна деменція, некроз шкіри, аваскулярний некроз кістки, легенева гіпертензія, тромбоз підключичної вени, гостра енцефалопатія, рестеноз після аортокоронарного шунтування (АКШ), ураження шлунково-кишкового тракту (ішемія стравоходу та кишечника), тромбоз артерій сітківки, інфаркт селезінки, легеневий мікротромбоз, оптична нейропатія. До більш рідкісних проявів антифосфоліпідного синдрому належать тимчасова амнезія, тромбоз мозкових вен, церебральна атаксія, внутрішньосерцевий тромбоз, інфаркт підшлункової залози, хвороба Аддісона, ураження печінки (синдром Бадда-Кіарі), тромбоз вен сітківки, крововиливи в нігтьове ложе та післяпологовий кардіопульмональний синдром.

Лабораторна діагностика АФС (Міжнародні попередні критерії класифікації АФС, Сідней, 2005) базується на виявленні вовчакового антикоагулянту та визначенні титрів aPL. Паралельно проводяться скринінгові тести тестової та нормальної плазми (АЧТЧ, час згортання плазми каоліну, тест з розведеною отрутою гадюки Рассела, протромбіновий час з розведеним тромбопластином), підтверджувальні тести зі сумішшю тестової та нормальної плазми (стійка гіпокоагуляція за даними скринінгових тестів) та тестової плазми з надлишком компенсуючих фосфоліпідів (нормалізація часу згортання за даними скринінгових тестів).

Наразі немає доведеного зв'язку між значеннями загальних антитіл до комплексу бета2-глікопротеїн-1 з білками-кофакторами (фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол, фосфатидилетаноламін, фосфатидилхолін, протромбін тощо) та розвитком АФС. Помірне та значне підвищення рівня антитіл IgG та IgM класу ACL та IgG та IgM класу бета2-глікопротеїн-1, визначене у двох вимірюваннях з інтервалом не менше 6 тижнів (вони вважаються лабораторними критеріями АФС), вважається клінічно значущим.

У пацієнтів з АФС рекомендується визначити рівень гомоцистеїну, незалежного фактора ризику розвитку атеросклерозу та тромбозу (рецидивний венозний тромбоз, інсульт, інфаркт міокарда, захворювання сонних артерій). Також можливе обстеження на наявність генетично зумовленої та іншої набутої тромбофілії з метою визначення ризику тромбозу та його рецидиву.

Інструментальні методи включають:

• Ультразвукове доплерівське сканування кровоносних судин та венографія: використовуються для місцевої діагностики венозного та артеріального тромбозу;
• Доплерівська ехокардіографія: дозволяє діагностувати зміни клапанів як при АФС, так і при ВКВ (ендокардит Лібмана-Сакса), внутрішньосерцеві тромби, наявність та ступінь легеневої гіпертензії. Істотною відмінністю між ураженням клапана та ревматичним вальвулітом є потовщення стулки клапана при АФС, що поширюється на середню частину та основу стулки. Пошкодження хорд при АФС вкрай нехарактерне;
• радіоізотопна сцинтиграфія легень та ангіопульмонографічне дослідження: верифікація легеневої емболії та визначення необхідності тромболітичної терапії;
• ЕКГ, 24-годинний холтерівський моніторинг (підтвердження ішемії міокарда), моніторинг артеріального тиску;
• катетеризація серця та коронарна ангіографія: показані пацієнтам для оцінки стану коронарного кровотоку, а також наявності атеросклеротичних уражень коронарних артерій;
• Магнітно-резонансна томографія серця та великих судин: незамінний метод диференціації внутрішньосерцевих тромбозів та пухлин серця (міксом). У деяких випадках може бути альтернативним методом вивчення життєздатності та перфузії міокарда;
• комп'ютерна томографія, мультиспіральна та електронно-променева томографія серця: діагностика та кількісна оцінка кальцифікації коронарних артерій як маркера коронарного атеросклерозу, а також тромбів у камерах серця.

Лікування антифосфоліпідного синдрому

Лікування антифосфоліпідного синдрому (АФС) спрямоване на зниження ризику утворення більшої кількості тромбів. [ 21 ]

Через неоднорідність механізмів розвитку антифосфоліпідного синдрому наразі немає єдиних міжнародних стандартів лікування та профілактики тромботичних ускладнень, які в першу чергу визначають прогноз цієї форми гематогенної тромбофілії.

Оскільки в основі розвитку АФС лежить тромботична васкулопатія від капілярів до великих судин, що проявляється тромбозами з високим ризиком рецидиву, всім пацієнтам з АФС, особливо з ознаками серцево-судинного ураження, навіть за відсутності набутих факторів ризику тромбозу, слід проходити профілактичне антикоагулянтне лікування антифосфоліпідним синдромом. При розвитку АФС у пацієнтів з ВКВ у лікуванні поряд з антикоагулянтною дією використовуються глюкокортикоїди та цитостатичні препарати. Однак тривале лікування глюкокортикоїдами має прокоагулянтну активність, тобто підвищує ризик тромбозу.

Наразі більшість авторів рекомендують за відсутності клінічних симптомів у пацієнтів з клапанною патологією, спричиненою АФС, призначати антитромбоцитарну терапію – низькі дози ацетилсаліцилової кислоти. У разі тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з пошкодженням клапанних структур, внутрішньосерцевими тромбозами, легеневою гіпертензією, порушеннями систолічної або діастолічної функції лівого шлуночка необхідні більш активні заходи для формування стабільної гіпокоагуляції. Цього можна досягти тривалим прийомом антагоністів вітаміну К. За наявності комбінованих форм гематогенної тромбофілії (АФС + генетично зумовлена), а також набутих факторів ризику тромбозу, профілактичне антикоагулянтне лікування може бути необмежено тривалим, часто довічним.

Основним препаратом для профілактичного антикоагулянтного лікування є варфарин, похідне кумарину. Дозу варфарину підбирають індивідуально, як і при інших гематогенних тромбофіліях, залежно від стандартизованого МНО, що визначається протромбіновим часом, з урахуванням чутливості використовуваного тромбопластину. При гострому тромбозі варфарин призначають одночасно з гепарином у мінімальному дозуванні, доки МНО не досягне 2,0 за один день до припинення прийому гепарину. Згодом оптимальні значення МНО для АПС становлять 2,0-3,0 за відсутності додаткових факторів ризику тромбозу та 2,5-3,5 - при високому ризику рецидивного тромбозу (наявність набутих та спадкових факторів ризику тромбозу). Основною проблемою тривалого застосування варфарину є ризик геморагічних ускладнень, які в деяких випадках потребують корекції дози цього препарату або його припинення. Також при АПС може зростати ризик некрозу варфарину (рикошетний тромбоз на 3-8-й день початку застосування кумарину), в основі якого лежить тромбоз дрібних судин шкіри. Це важке ускладнення посилюється у пацієнтів з початково порушеною активністю природних антикоагулянтів – білків C та S, зокрема через V Leiden поліморфізм, який сприяв резистентності фактора згортання крові V до активованого білка, що ще раз підкреслює необхідність цілеспрямованого тестування на інші варіанти тромбофілії у пацієнтів з АФС. У разі виявлення вищезазначених комбінацій тромбофілії переважно зосередитися на призначенні низькомолекулярних гепаринів (НМГ).

Головною відмінною рисою НМГ є переважання фракцій з молекулярною масою менше 5400 Да та майже повна відсутність великомолекулярних компонентів, які переважають у звичайному (нефракціонованому) гепарині. НМГ переважно пригнічують фактор Ха (анти-Ха активність), а не тромбін (анти-IIa активність), саме тому антитромботичний ефект зумовлений слабкою антикоагулянтною активністю. Ця характеристика цих препаратів дозволяє використовувати дози, що ефективно запобігають венозному тромбозу та тромбоемболічним ускладненням при мінімально вираженій гіпокоагуляції (обмежувальний фактор при тривалому лікуванні пацієнтів з венозним тромбозом).

Висока біодоступність (близько 90%) та середня тривалість антитромботичного ефекту після одноразового введення (близько 24 годин) дозволяють обмежитися однією-двома ін'єкціями на добу та полегшують застосування НМГ у тих пацієнтів, які потребують тривалої профілактики тромбозів. Значно нижча спорідненість НМГ до антигепаринового фактора тромбоцитів визначає їх менш виражену здатність викликати таке грізне ускладнення, як гепариніндукована тромботична тромбоцитопенія.

• Тромбоцитопенія, індукована гепарином I типу (зниження кількості тромбоцитів не більше ніж на 20%), розвивається протягом перших годин або днів після введення гепаринів, зазвичай протікає безсимптомно та не є протипоказанням для подальшого лікування.
• Тромбоцитопенія, індукована гепарином II типу, є серйозним ускладненням, спричиненим імунною реакцією у відповідь на введення гепарину, що протікає з серйозними геморагічними ускладненнями, що вимагає негайного припинення прийому гепаринів та переведення на непрямі антикоагулянти.

НМГ, як і звичайні гепарини, не здатні проникати через плаценту всередину плода, і це дозволяє використовувати їх під час вагітності для профілактики та лікування тромбозів у вагітних жінок у комплексній терапії гестозу, невиношування вагітності у жінок з генетично зумовленою тромбофілією та атопічного синдрому.

Альтернативні методи лікування

Описано кілька альтернативних методів лікування на додаток до антикоагулянтної терапії, таких як статини та гідроксихлорохін (ГХ). ГХ має деякі ефекти in vitro, які можуть допомогти в лікуванні АФС, такі як зниження в'язкості крові та агрегації тромбоцитів. Крім того, він може мати імунологічні ефекти, такі як пригнічення активації внутрішньоклітинного Toll-подібного рецептора (TLR), а також зниження продукції IL-1, IL-2, IL-6 та TNF-α. [ 22 ] Більше того, ГХ зменшує активацію та експресію ендосомальної NADPH-оксидази 2 (NOX2) в ендотеліальних клітинах пуповинної вени людини (HUVEC), стимульованих TNFα або сироваткою жінок з прееклампсією. Нарешті, він запобігає втраті білка zonula occludens 1 (ZO-1), тим самим зменшуючи підвищену проникність моношару HUVEC, викликану TNFα або сироваткою прееклампсії. [ 23 ], [ 24 ]

Препарати амінохіноліну, поряд з протизапальною активністю, імуномодулюючими, антипроліферативними властивостями, мають антитромботичний та гіполіпідемічну дію, що важливо при лікуванні АФС як при ВКВ, так і при первинному варіанті. На тлі прийому препаратів амінохіноліну знижується частота загострень ВКВ та активність захворювання. Гідроксихлорохін (плаквеніл) призначають у дозі 200-400 мг/добу, при порушеннях функції печінки та нирок дозу слід зменшити. Найбільш суттєві побічні ефекти гідроксихлорохіну пов'язані з порушенням зору; порушеннями акомодації або конвергенції, диплопією, відкладенням препарату в рогівці, токсичним ураженням сітківки. Після початку лікування необхідний офтальмологічний контроль кожні 3 місяці. Крім того, для контролю слід проводити клінічні та біохімічні аналізи крові один раз на місяць.

Біологічні агенти також знайшли своє місце в лікуванні ВКВ. Препарат ритуксимаб (химерні моноклональні антитіла до антигену CD 20 В-клітин), який раніше використовувався для лікування лімфом та ревматоїдного артриту, також виявився ефективним у пацієнтів з високою активністю ВКВ при катастрофічному АФС.

Препаратами вибору для лікування артеріальної гіпертензії та недостатності кровообігу у пацієнтів з АФС є інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину.