Біполярний афективний розлад: лікування

Лікування біполярного афективного розладу проводиться в основному нормотіміческімі засобами ( «стабілізаторами афекту»), такими як препарати літію, карбамазепін або вальпроєва кислота.

Але іноді вдаються і до порівняно новим препаратам: Оланзапін, рисперидону, ламотриджину, габапентину, антагоністів кальцію. У лікуванні виділяють кілька періодів: період «гострої» стабілізації, що передбачає купірування маніакального епізоду, іноді за допомогою декількох препаратів; період стабілізації і період тривалої профілактичної терапії з метою попередження нових епізодів.

[1], [2], [3]

Препарати літію

Літій застосовується в медицині вже тривалий час, з різним успіхом його пробували використовувати при самих різних захворюваннях. На початку 1900-х років літій часто включали до складу популярних патентованих засобів, які допомагають «від всіх хвороб». Препарати, що містять літій, рекомендувалися для лікування різних станів: від звичайного нездужання до всіляких «дисфункцій нервової системи». Літій також застосовувався для лікування подагри, а в 1940-х роках навіть використовувався в якості замінника солі. У 1949 році Cade успішно застосував літій для лікування стану, яке він назвав «психотическим збудженням». Це відкриття могло б зробити переворот в терапії біполярного розладу, який в той час фактично нічим не лікували. Однак це сталося тільки в 1970 р, коли FDA дозволила використовувати препарати літію для лікування гострої манії. Численні подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження показали, що при гострій манії препарати літію в середньому ефективні у 70-80% хворих. Однак в останніх дослідженнях ефективність літію виявилася нижче, що можна пояснити більш високою часткою хворих, резистентних до терапії або мають змішану манію, при якій монотерапія літієм не настільки успішна. Проте літій залишається найбільш вивченим препаратом з групи нормотіміческіх засобів.

Літій застосовується при біполярному афективному розладі і як профілактичний засіб. Як показали плацебо-контрольовані дослідження, на тлі тривалої терапії препаратами літію приблизно у 70% хворих знизилося число і інтенсивність афективних епізодів. Приблизно у 50% хворих, різко припинили профілактичний прийом літію, протягом 5 місяців розвивається рецидив. При більш поступове скасування літію частота рецидивів зменшується з 94% (за 5-річний період) до 53%.

Деякі індивідуальні особливості хворих дозволяють прогнозувати ефект літію. Наприклад, при класичній ( «чистої») манії ефективність літію істотно вище, ніж при змішаній або дисфорических манії. З іншого боку, літій менш ефективний при наявності коротких (швидких) циклів. Препарати літію викликають поліпшення у 60% хворих з біполярним аффективном розладом, що не мають коротких циклів, і тільки у 18-25% хворих з подібними циклами. Супутнє зловживання психотропними речовинами віщує низьку ефективність літію, однак якщо препарати виявилися безуспішними в минулому, це не означає, що нова спроба їх застосування буде неефективною.

Хоча у літію один з найнижчих терапевтичних індексів серед інших психотропних препаратів, він успішно використовується багатьма хворими з біполярним афективним розладом. Терапевтична концентрація літію в плазмі зазвичай становить 0,6-1,2 ммоль / л, хоча у більш молодих хворих іноді потрібна вища концентрація, а у літніх пацієнтів - більш низька. До найчастішим побічним ефектам літію відносяться спрага, поліурія, зниження пам'яті, тремор, збільшення маси тіла, сонливість, втомлюваність, діарея. Причиною припинення прийому препарату частіше бувають такі побічні ефекти (в порядку убування частоти): зниження пам'яті, збільшення маси тіла, тремор і порушення координації, поліурія, сонливість і стомлюваність. Тремор, викликаний літієм, може посилюватися кофеїном, на що слід звертати увагу пацієнта. Зазвичай тремор добре знімається бета-адреноблокаторами. Літій здатний викликати побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (наприклад, нудоту або неоформлений стілець), а також провокувати загострення псоріазу або вугрів. Крім того, нерідко літій викликає доброякісний гранулоцітоз. На тлі лікування літієм може порушуватися функція щитовидної залози, при цьому в 5% випадків розвивається клінічно явний гіпотиреоз, а в 30% випадків виявляється підвищений рівень ТТГ. У 15-30% хворих спостерігається підвищений титр антитиреоїдних аутоантитіл. На тлі прийому літію може розвинутися і гіперпаратиреоз, але набагато рідше, ніж гіпотиреоз.

Літій зменшує реабсорбцію води в дистальних канальцях і збірних трубочках, що призводить до порушення концентрує функції нирок і розвитку поліурії. Це, в свою чергу, викликає полідипсія і (якщо хворі п'ють цукровмісних газовані напої або соки) збільшення маси тіла. Однак немає переконливих даних, що літій в терапевтичних дозах викликає необоротну дисфункцію нирок.

Вплив літію на серце призводить до сплощення і інверсії зубця Т, брадикардія, подовження періоду реполяризації синусового вузла. Оскільки в даний час існують інші нормотіміческое засоби, що викликають менше побічних ефектів з боку серцево-судинної системи, у хворих з синусовою брадикардією або слабкістю синусового вузла слід утриматися від застосування препаратів літію або використовувати їх з крайньою обережністю.

Крім стандартних препаратів літію (наприклад, ескаліта, літоната, літотабса), в даний час випускаються лікарські форми з контрольованим вивільненням (наприклад, Ескален CR) або повільним вивільненням (літобід). Зазначені препарати містять карбонат літію. Однак випускається і цитрат літію - у вигляді сиропу (Цібалья S). При цьому в 300 мг карбонату літію або 5 мл цитрату літію міститься 8 мекв літію. Літій повністю всмоктується при прийомі всередину, його максимальна концентрація в плазмі досягається через 1-1,5 год. (При використанні стандартного препарату) або через 4-4,5 год. (При використанні форм з контрольованим і з повільним вивільненням). Виводиться літій переважно нирками. Період полуелімінаціі становить 18-24 год ..

Нестероїдні протизапальні препарати можуть підвищувати концентрацію літію в плазмі, виняток становлять аспірин і суліндак. Діуретики та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту також здатні підвищувати сироваткову концентрацію літію, збільшуючи виділення нирками натрію і тим самим зменшуючи екскрецію літію.

Використання препаратів літію при гострій манії

Літій і раніше широко використовується для лікування манії, але оскільки його ефект проявляється тільки через 5-10 днів, часто виникає потреба в додаткових засобах. Перед призначенням літію необхідні ЕКГ, дослідження функції нирок і щитовидної залози. Жінкам з збереженій репродуктивною функцією слід також зробити тест на вагітність, так як літій володіє тератогенним дією. Лікування літієм зазвичай починають з дози 600-1200 мг / сут, яку подрібнюють на кілька прийомів. Терапевтична концентрація літію в плазмі (0,8-1,2 мекв / л) у більшості пацієнтів досягається при дозі 1200-1800 мг / сут. У період титрування дози концентрацію літію визначають кожні 4-5 днів. Розроблено різні методики для визначення дози літію, необхідної для досягнення терапевтичної концентрації в сироватці. Згідно з однією з них, сироваткову концентрацію літію вимірюють через 24 ч. Після початку терапії, згідно з іншою - через 12, 24 і 36 ч. Відповідно до третьої, необхідно взяти дві проби крові, пробу сечі через 4 години після початку терапії і оцінити кліренс креатиніну. Незважаючи на різноманітність методик, багато клініцистів як і раніше підбирають дозу емпірично, враховуючи терапевтичний і побічні ефекти. Концентрацію препарату в сироватці прийнято оцінювати через 12 годин після прийому останньої дози. Якщо на тлі тривалої терапії літієм стан хворого залишається стабільним, то концентрацію літію, а також функції нирок і щитовидної залози зазвичай перевіряють раз в 6-12 місяців. В 1 таблетці ескаліта, літоната, літотабса і літобіда міститься 300 мг препарату, в одній таблетці ескаліта CR - 450 мг; 5 мл рідкого препарату Цібалья-S еквівалентні 300 мг карбонату літію.

Токсична дія літію може проявитися при концентрації, яка зазвичай вважається терапевтичної, особливо у літніх пацієнтів. Перші ознаки інтоксикації - атаксія, розмашистий тремор, дизартрія. Підвищена концентрація літію може викликати більш серйозні наслідки: зміна або пригнічення свідомості аж до розвитку коми, фасцікуляціі, миоклонии; можливий і летальний результат. До факторів ризику інтоксикації, що сприяє підвищенню сироватковоїконцентрації літію, відносяться прийом великої дози, зниження кліренсу (при ураженні нирок, взаємодії з іншими лікарськими засобами, гіпосолевой дієті), зменшення обсягу розподілу (дегідратація). До факторів, що збільшує сприйнятливість організму до токсичної дії літію, відносяться похилий вік, соматичні або неврологічні захворювання. При легкому токсичну дію лікування полягає у скасуванні препарату і забезпеченні достатньої гідратації. У більш важких випадках для виведення літію використовують форсований діурез, а при загрозі життю - гемодіаліз. При підозрі на передозування літію слід не менше двох разів визначити його рівень в плазмі з інтервалом не менше 4 годин, причому другий завмер повинен виявитися нижче, ніж перший. Однак при прийомі холинолитического препарату через гальмування моторики шлунково-кишкового тракту всмоктування літію може сповільнюватися, тому концентрація досягає піку з деякою затримкою.

Було прийнято вважати, що прийом літію під час вагітності різко підвищує ризик розвитку у плода аномалії Ебштейна. Але, як показали недавні дослідження, цей ризик виявився нижчим, ніж вважалося раніше. Перш ніж призначати будь-психотропний препарат під час вагітності, слід ретельно зважувати можливу користь і ризик. При цьому слід врахувати, що літій під час вагітності, мабуть, більш безпечний для плода, ніж карбамазепін або вальпроєва кислота. При вагітності дозу літію зазвичай підвищують у зв'язку зі збільшенням обсягу розподілу. Оскільки пологи супроводжуються значними коливаннями обсягів рідких середовищ, необхідна відповідна корекція дози. Багато лікарів призначають профілактичне лікування літієм вагітним пацієнткам з біполярним розладом незадовго до планованих пологів, оскільки в післяпологовому періоді високий ризик рецидиву.

Вальпроєва кислота

При лікуванні біполярного афективного розладу виявився ефективним цілий ряд протиепілептичних препаратів, в тому числі вальпроєва кислота (депакот), карбамазепін (тегретол), ламотриджин (ламіктал), габапентин (Нейронтін), клоназепам. Вальпроєва кислота в даний час отримала дозвіл FDA на використання в якості засобу для купірування гострої манії при біполярному розладі. До того, як Meunier виявив її протиепілептичні властивості, вальпроєва кислота використовувалася в якості розчинника для лікарських засобів. Трьома роками пізніше, в 1966 році, Lambert вперше повідомив про її ефективності при біполярному розладі. Для лікування біполярного афективного розладу в США найчастіше застосовують дівальпроекс-натрій (депакот), який містить вальпроат натрію івальпроевую кислоту в співвідношенні 1: 1. Препарат укладений в оболонку, растворяющуюся в кишечнику. Вальпроєва кислота вьптускается і в чистому вигляді (депакин), але цей препарат частіше викликає побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, ніж дівальпроекс-натрій.

Вальпроєва кислота майже повністю всмоктується при прийомі всередину. Максимальна концентрація досягається через 1-4 години після прийому вальпроєвої кислоти і приблизно через 3-4 години після прийому дівальпроекса-натрію. При використанні капсул дівальпроекса-натрію з дрібними частинками, укладеними в оболонку ( «краплями» - sprinkles), концентрація досягає піку приблизно на 1,5 години пізніше. Прийом їжі також затримує всмоктування вальпроєвоїкислоти. При сироватковоїконцентрації 40 мкг / мл 90% вальпроєвої кислоти зв'язується з білками плазми, вто час як при концентрації 130 мкг / мл з білками плазми пов'язане тільки 82% речовини. Зв'язування вальпроєвої кислоти з білками знижено у людей з хронічними захворюваннями печінки, нирок і у літніх осіб. Деякі препарати (наприклад, аспірин) можуть витісняти вальпроєву кислоту із зв'язку з білками. Так як препарат переважно метаболізується в печінці, при її ураженнях елімінація вальпроєвоїкислоти обмежується, що вимагає зниження дози. Період полуелімінаціі вальпроєвоїкислоти коливається від 6 до 16 годин. Лікувальний ефект вальпроєвоїкислоти пов'язували з різними механізмами, в тому числі з посиленням ГАМК-ергіческой передачі, зміною іонного струму в натрієвих або калієвих каналах мембран нейронів, зниженням кругообігу дофаміну, зменшенням іонного струму через канали, пов'язані з глутаматних NMDA-рецепторами.

У контрольованих дослідженнях було показано, що при гострій манії вальпроєва кислота по ефективності перевершує плацебо і не поступається препаратам літію. У 3-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні була показана ефективність вальпроєвоїкислоти у хворих з гострою манією, які або не реагували на лікування літієм, або погано переносили його. Схожі результати були отримані і в іншому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому порівнювали ефективність вальпроєвоїкислоти і літію. У цьому дослідженні госпіталізованим хворим з маніакальною розладом (відповідно до Research Diagnostic Criteria) були призначені плацебо, вальпроєва кислота (початкова доза 250 мг, потім її збільшували до 2500 мг / добу) або карбонат літію. На 7-й, 14-й і 21-й дні дослідження середня доза вальпроєвоїкислоти склала відповідно 1116, 1683 і 2006 мг / сут, адоза літію - 1312, 1869, 1984 мг / сут. Результати показали, що по ефективності вальпроєва кислота перевершує плацебо і відповідає літію.

Щоб домогтися більш швидкого ефекту при гострій манії, лікування можна починати з ударної (насичує) дози - 20 мг / кг. У невеликому відкритому дослідженні відзначено, що ця методика привела до значного поліпшення у 53% хворих при добрій переносимості. При використанні цієї методики ефект настає настільки ж швидко, як і при призначенні галоперидолу. Швидка відповідь дає можливість використовувати один і той же препарат як для лікування в гострій фазі, так і для профілактики.

Проспективні плацебо-контрольовані дослідження ефективності вальпроєвоїкислоти при профілактичної терапії біполярного афективного розладу поки не проводилися. Результати відкритих досліджень свідчать, що вальпроат ефективний при тривалому лікуванні і зменшує кількість і інтенсівностьаффектівних епізодів. У проспектівномоткритом дослідженні, в яке билвключен 101 пацієнт з біполярним афективним розладом I або II типів, які мали короткі цикли, вальпроєва кислота виявилася еффектівнойв 87% випадків, як при лікуванні острихманіакальних і змішаних станів, так і при профілактичної терапії. Як і багато ін ші нормотіміческое засоби, вальпроеваякіслота більш ефективно предупреждаетманіакальние і змішані епізоди, ніж депресивні епізоди. За результатами чотирьох відкритих досліджень тільки у 58 з 195 (30%) хворих з депресивним епізодом було відзначено істотне поліпшення на тлі терапії вальпроєвої кислотою.

Вальпроєва кислота має переваги перед літієм в лікуванні хворих з короткими циклами, змішаної або дисфорических манією, вторинної манією. Залишається неясним, чи є відмінності в ефективності між вальпроєвої кислотою і літієм при лікуванні хворих з «чистою» манією, а також мають довгі цикли.

Як правило, вальпроєва кислота добре переноситься. З побічних ефектів найчастіше зустрічаються розлади шлунково-кишкового тракту, незначне збільшення рівня печінкових трансаміназ, неврологічні порушення, такі як тремор або седативну дію. Розлад шлунково-кишкового тракту може проявлятися нудотою, блювотою, диспепсією, анорексією, діареєю. Зазвичай ці побічні ефекти сильніше виражені на початку лікування і з часом зменшуються. Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту можна зменшити при використанні спеціальних капсул дівальпроекса-натрію, а також за допомогою призначення на короткий термін блокаторів гістамінових Н2-рецепторів або цизаприду (пропульсіда). Більшість лікарів при підвищенні рівня трансаміназ в 2-3 рази в порівнянні з нормою не вживають будь-яких інших заходів, за винятком зниження дози, та й то лише в тому випадку, якщо це клінічно виправдано. На тлі лікування вальпроєвої кислотою іноді спостерігається оборотна тромбоцитопенія, яка може привести до збільшення часу кровотечі і появи петехий і синців. У хворих можливо також підвищення апетиту і збільшення маси тіла. Повідомлялося також про розвиток печінкової недостатності на тлі прийому вальпроєвої кислоти, однак ризику цього ускладнення в основному схильні діти до 2 років, які страждають на епілепсію. Використання вальпроєвоїкислоти в першому триместрі вагітності викликає дефекти розвитку нервової трубки в 1-1,5% випадків. Крім того, у дітей, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час вагітності, виявляються також вроджені вади серця. Однак більшість цих відомостей було отримано, в основному, при дослідженні жінок, які страждають на епілепсію, а для цієї групи характерна більш висока частота вроджених вад, ніж в середньому по популяції.

Можлива взаємодія вальпроєвоїкислоти з препаратами, інтенсивно зв'язуються з білками плазми. Крім того, вальпроєва кислота здатна взаємодіяти з препаратами, що впливають на згортання крові. На відміну від багатьох інших антиконвульсантів, вальпроат не є індуктором мікросомальних ферментів печінки, хоча може гальмувати метаболізм інших препаратів.

Вальпроєва кислота випускається в різних формах і дозуваннях. Одна капсула дівальпроекса-натрію, що складається з дрібних частинок в оболонці (депакот-sprinkles), містить 125 мг активної речовини, капсули дівальпроекса-натрію з уповільненим вивільненням (депакот) - 125, 250 і 500 мг. Вальпроєва кислота (депакин) випускається в капсулах по 250 мг або у вигляді розчину (250 мг / 5 мл).

Перш ніж призначити вальпроєву кислоту, слід провести обстеження, що включає печінкові проби і клінічний аналіз крові (з визначенням кількості тромбоцитів). Жінки з збереженій репродуктивною функцією повинні пройти тест на вагітність, так як вальпроат має тератогенну дію. Лікування зазвичай починають з дози 500-1000 мг / сут, яку подрібнюють на кілька прийомів, але іноді призначають ударну (насичуючу) дозу - 20 мг / кг. У період титрування дози слід регулярно вимірювати концентрацію препарату в сироватці (наприклад, з інтервалом в 12 годин). Мінімальна терапевтична концентрація в плазмі - зазвичай близько 50 мкг / мл, терапевтичний діапазон - від 50 до 120 мкг / мл. При лікуванні вальпроєвої кислотою рекомендують приймати полівітаміни з цинком і селеном для профілактики випадіння волосся, яке може бути викликане дією препарату. На початку лікування необхідно регулярно (1 раз в 1-2 тижні) проводити клінічний аналіз крові (включаючи дослідження тромбоцитів), а також печінкові тести. При тривалій терапії, після того як стан хворого стабілізувався, ці показники можна оцінювати з інтервалом близько 6 місяців. На тлі лікування можливе тимчасове підвищення рівня трансаміназ, але воно зазвичай не буває клінічно значущим. При відміні препарату показники повертаються до норми. Однак рівень трансаміназ потрібно регулярно досліджувати, поки показники не стабілізуються. Те саме можна сказати і до гематологічним показниками. Хворого слід попередити, що про появу кровоточивості він повинен негайно повідомити лікаря.

Карбамазепін

Карбамазепін (тегретол, финлепсин) стали використовувати в Європі з 60-х років для лікування епілепсії та пароксизмальних больових синдромів, перш за все невралгії трійчастого нерва. Про його ефективності при БПАР вперше стало відомо в 1971 році. У 1974 році карбамазепін був дозволений в США для лікування епілепсії, а пізніше і для лікування невралгії трійчастого нерва. До теперішнього часу використання карбамазепіну для лікування біполярного розладу не отримало схвалення FDA, хоча даний препарат часто використовується для цих цілей.

За хімічною структурою карбамазепін відноситься до сімейства іміностільбенов і за структурою нагадує трициклічніантидепресанти. У численних дослідженнях доведено його ефективність при генералізованих судомних і психомоторних епілептичних припадках. Протисудомні властивості карбамазепіну, мабуть, пов'язані з його здатністю зменшувати полісінагггіческій відповідь і блокувати посттетаніческой потенціації. Механізм дії карбамазепіну при БПАР залишається неясним, хоча антиманиакальное ефект препарату намагалися пояснити його впливом на натрієві канали, функціонування систем, які пов'язані з ацетилхоліном, аденозином, аспартатом, дофамином, ГАМК, глутамат, норадреналіном, серотоніном, субстанцією Р. Карбамазепін також діє на систему «другого посередника», знижуючи активність аденілатциклази і гуанілатциклази, а також фосфоінозітоловой системи.

Всмоктування карбамазепіну після прийому всередину вельми вариабельно, в середньому його біодоступність становить 75-85%. При прийомі препарату у формі суспензії його концентрація в плазмі досягає піку через 1,5 год, стандартних таблеток - через 4-5 годин, а при прийомі форми з повільним вивільненням - від 3 до 12 годин.

Близько 75% препарату, що всмоктався зв'язується з білками плазми. Концентрація карбамазепіну в лікворі приблизно дорівнює концентрації в плазмі вільного препарату. Метаболізм карбамазепіну переважно здійснюється в печінці системою цитохрому Р450. Первинний метаболіт - 10,11-епоксид утворюється за участю ізоферменту CYP3A4. Він володіє приблизно такий же активністю, як і первинний препарат, а його концентрація становить приблизно 50% від концентрації карбамазепіну. При одночасному прийомі вальпроєвої кислоти та карбамазепіну відбувається накопичення 10,11-епоксиду. Як багато антиконвульсанти, карбамазепін є індуктором мікросомальних ферментів печінки. Індукція ізоферменту CYP3A4 може призвести до цілого ряду клінічно значущих лікарських взаємодій. Через те, що карбамазепін прискорює свій власний метаболізм, через 3-5 тижнів лікування період його полуелімінаціі знижується з 25- 65 год до 12-17 год. Це робить необхідним поступове збільшення його дози, щоб підтримати терапевтичну концентрацію препарату в крові, досягнуту на початку лікування. Інтенсивність метаболізму карбамазепіну швидко повертається до норми, якщо призупинити прийом препарату. Після 7-денних лікарських «канікул» аутоіндукції знижується більш ніж на 65%. Таким чином, якщо хворий самостійно припинив прийом препарату, то при поновленні лікування йому повинна бути призначена більш низька доза, ніж та, яку він брав до відміни препарату. А в подальшому необхідно поступове підвищення дози у міру розвитку аутоіндукції.

Ефективність карбамазепіну при біполярному розладі доведена в ряді досліджень, проведених на невеликих групах хворих, де її порівнювали з ефективністю плацебо, препаратів літію та нейролептиків. Згідно з даними цих досліджень, монотерапія карбамазепіном виявилася ефективною при гострій манії в 50% випадків, тоді як літій був ефективний в 56% випадків, а нейролептики - в 61% випадків. Однак відмінності в ефективності препаратів не були статистично достовірними. Ефект карбамазепіну проявляється настільки ж швидко, як у нейролептика, але трохи швидше, ніж у літію. Як і інші нормотіміческое засоби, карбамазепін менш ефективний при депресії, поліпшення відзначається тільки у 30-35% хворих. Карбамазепін особливо ефективний при лікуванні БПАР з короткими циклами. Наявність коротких циклів, змішаної або дисфорических манії дозволяють прогнозувати хорошу реакцію на карбамазепін. Відсутність поліпшення при прийомі іншого антиконвульсанта не означає, що неефективним виявиться і карбамазепін.

До найбільш частих побічних ефектів карбамазепіну, обумовленим його впливом на ЦНС, відносяться запаморочення, сонливість, розлад координації, сплутаність свідомості, головний біль, стомлюваність. При поступовому збільшенні дози їх ймовірність зводиться до мінімуму. Токсична дія карбамазепіну може проявлятися атаксією, запамороченням, двоїнням, сонливістю. При високій сироватковоїконцентрації карбамазепіну можуть з'явитися ністагм, офтальмоплегія, мозочкові симптоми, порушення свідомості, судоми, порушення дихання. Нудота, блювота і шлунково-кишкові розлади якщо і виникають, то частіше - на самому початку лікування. У деяких пацієнтів знижується число лейкоцитів, але воно зазвичай не падає нижче 4000. І іноді спостерігається тромбоцитопенія. Виражене пригнічення кровотворення має характер ідіосинкразії і виникає у 1 з 10000-125000 хворих. Карбамазепін може викликати висипання - в цій ситуації багато лікарів відміняють препарат. При лікуванні карбамазепіном іноді виникає гіпонатріємія, що пов'язано з його антидиуретическим ефектом. Частота гипонатриемии становить від 6 до 31%, у літніх ризик її розвитку вище.

Карбамазепін володіє тератогенним ефектом і при використанні в першому триместрі вагітності підвищує ризик розвитку дефектів нервової трубки, гіпоплазії нігтьових пластинок, дефектів лицевого черепа і затримки розвитку.

Карбамазепін взаємодіє з рядом інших препаратів, що обумовлено його здатністю індукувати цитохром Р450 (CYP3F4). Особливу увагу потрібно звернути на те, що карбамазепін може знижувати ефективність оральних контрацептивів.

Перш ніж призначати карбамазепін, хворого необхідно обстежити, в тому числі провести клінічний аналіз крові (з визначенням кількості тромбоцитів) і оцінити функцію печінки. У жінок з збереженій репродуктивною функцією необхідний тест на вагітність. Лікування зазвичай починають з дози 200-400 мг / суг, яка призначається в 2-3 прийоми. Але іноді лікування починають з ударної (насичує) дози - 20 мг / кг. У період титрування дози сироваткову концентрацію препарату слід вимірювати кожні 12 годин. Терапевтична концентрація в плазмі зазвичай становить від 4 до 12 мкг / мл (проте ці величини - результат екстраполяції даних, отриманих у хворих на епілепсію). Терапевтична доза карбамазепіну зазвичай коливається від 1000 до 2000 мг / сут. Оскільки чіткої відповідності між реакцією на лікування і концентрацією препарату в сироватці немає, дозу слід підбирати, орієнтуючись на отриманий ефект, а не на намічену сироваткову концентрацію препарату. Через аутоіндукції метаболізму після 3-5 тижнів може знадобитися збільшення дози (іноді в два рази). Карбамазепін випускається у формі жувальних таблеток по 100 мг, стандартних таблеток по 200 мг і таблеток з уповільненим вивільненням по 100, 200 і 400 мг, а також у формі суспензії з концентрацією 100 мг / 5 мл.

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Інші препарати для лікування біполярного афективного розладу

Клозапин (Клозаріл, лепонекс, азалептин) і оланзапін (зіпрекса) - атипові нейролептики, які, за наявними даними, ефективні при гострій манії. Однак необхідність щотижневого визначення числа лейкоцитів в крові (через загрозу агранулоцитозу), а також можливі побічні ефекти обмежують застосування клозапіну, і його призначають тільки в резистентних до лікування випадках БПАР. На відміну від клозапина, оланзапін не вимагає щотижневого аналізу крові і має більш сприятливий профіль побічних ефектів. В даний час в плацебо-контрольованих дослідженнях оцінюється ефективність монотерапії оланзапіном при гострій манії. Терапевтична доза оланзапіну при гострій манії зазвичай становить 10-20 мг - вся доза може бути прийнята одноразово перед сном.

Ламотриджин (ламіктал) і габапентин (Нейронтін) - два антиконвульсанта нового покоління, які можуть бути ефективними при манії, хоча відповідні контрольовані дослідження ще не проводилися. Лікування цими препаратами не вимагає контролю їх сироватковоїконцентрації. Габапентин застосовується для лікування епілепсії з 1993 року. Незважаючи на те, що за структурою він схожий з у-аміномасляної кислотою, механізм його дії до кінця не ясний. Біодоступність габапентину - близько 60%, хоча при більш високих дозах вона знижується. Лише невелика частина препарату зв'язується з білками плазми (<3%). Період полуелімінаціі становить 5-7 ч. Габапентин виводиться з сечею в незмінному вигляді. Найбільш часті побічні ефекти габапентину - сонливість, запаморочення, нестійкість, ністагм, тремор, двоїння в очах. Початкова доза габапентину - 300 мг / добу, потім її підвищують на 300 мг кожні 3-5 днів. Терапевтична доза при лікуванні БПАР зазвичай становить 900-3200 мг / сут. Габапентин, мабуть, не взаємодіє з вальпроєвої кислотою або карбамазепіном.

Уламотріджіна, що застосовується для лікування епілепсії з 1994 року, також виявлена нормотіміческое активність. Як і габапентин, ламотриджин має сприятливий спектр побічних ефектів, однак на даний момент даних про його ефективність при біполярному афективному розладі недостатньо. Ламотриджин діє шляхом пригнічення потенціал-залежних натрієвих каналів. Крім того, він є слабким антагоністом 5-НТ3-рецепторів. Біодоступність ламотриджину становить 98% і не залежить від прийому їжі. Сироваткова концентрація досягає максимуму через 1,4-4,8 год після прийому препарату всередину. Найбільш часті побічні ефекти ламотриджину - запаморочення, головний біль, двоїння в очах, нестійкість, нудота. Можливі також блювота, порушення акомодації, сонливість, висип. Поява висипки вимагає особливої уваги, так як може бути передвісником розвитку синдрому Стевенса-Джонсона і, рідше, токсичного епідермального некролізу з можливим летальним результатом.

Ламотриджин може взаємодіяти з вальпроєвої кислотою і карбамазепіном. При мотонотерапіі початкова доза ламотриджину становить 25-50 мг / сут, в подальшому її підвищують на 25-50 мг кожні 1-2 тижні. Терапевтична доза, яка визначається по клінічного ефекту, коливається від 100 до 400 мг / сут. Дози, що перевищують 50 мг / сут, призначають в кілька прийомів. При комбінації з вальпроєвої кислотою початкова доза ламотриджину повинна бути нижче - 12,5 мг / сут, а потім її поступово підвищують. Так як вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину, швидке збільшення дози ламотриджину в цьому випадку частіше викликає висипання. Але при одночасному прийомі карбамазепіну, що прискорює метаболізм ламотриджину, дозу останнього, навпаки, слід збільшувати швидше.

У лікуванні біполярного афективного розладу використовують також антагоністи кальцію, хоча їх роль до кінця не ясна. Найбільший досвід накопичено при застосуванні верапамілу. Нимодипин може бути корисний у хворих з ультракороткими циклами.

Клоназепам (антелепсин) - високопотенційний бензодиазепин, який використовують при гострій манії і в самостійному застосуванні, і як допоміжний засіб (на початку лікування). У контрольованих дослідженнях ефективність клоназепама була вище, ніж ефективність плацебо і літію, порівнянна з ефективністю галоперидолу, але поступалася лоразепамом. Однак загальна кількість хворих, включених в ці дослідження, було вкрай мало. Маючи в своєму розпорядженні широким арсеналом нормотіміческіх засобів, клініцисти на сьогоднішній день частіше використовують бензодіазепіни для посилення ефекту інших антиманиакальное препаратів, ніж в якості монотерапії.

Депресія при біполярному розладі

Лікування депресії при біполярному афективному розладі не настільки добре вивчено як лікування манії, незважаючи на те, що депресивні і змішані епізоди часто призводять до вираженої дезадаптації хворого. Крім того, ефективність лікування депресії при біполярному афективному розладі оцінити досить важко через часті спонтанних ремісій, частого переходу в манію, а також одночасного призначення декількох препаратів, що в даний час, скоріше, правило, ніж виняток. Підхід до лікування депресії у хворого з БПАР залежить від її тяжкості і терапії, одержуваної до моменту розвитку депресивної фази. В першу чергу слід відновити прийом нормотіміческое препарату або збільшити його дозу аж до верхньої межі терапевтичного діапазону (при гарній переносимості).

Якщо депресивний епізод розвинувся на фоні прийому літію, потрібно виміряти рівень препарату в плазмі, а також дослідити функцію щитовидної залози, щоб виключити гіпотиреоз, який може викликати літій. Призначення літію як антидепресант при біполярному афективному розладі буває успішним приблизно в 30% випадків - приблизно у такого ж відсотка хворих викликають поліпшення вальпроєва кислота і карбамазепін. Ефективні при депресивній фазі БПАР і антидепресанти. У подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях антидепресанти викликали поліпшення у 48-86% хворих. Ефективно зменшували прояви депресії у хворих з БПАР имипрамин, дезипрамін, моклобемід, бупропіон, транілціпромін, флуоксетин.

Однак застосування антидепресантів при БПАР стримує можливість індукції манії. Ретроспективний огляд результатів клінічних випробувань показав, що перехід від депресивної до маніакальної фази відбувається у 3,7% хворих, які приймали сертралін або пароксетин, у 4,2% хворих, які приймали плацебо, і у 11,2% хворих, які приймали ТЦА. У реєстраційних дослідженнях СИОЗС при лікуванні великої депресії, обсесивно-компульсивного розладу і панічного розладу індукція манії відзначалася в 1% випадків.

У деяких пацієнтів антидепресанти сприяють вкорочення циклів біполярного афективного розладу. Wihr (1988) оцінював ефект антидепресантів у 51 хворого з короткими циклами і 19 хворих з довгими циклами, переважна більшість серед яких складали жінки. У 73% хворих з короткими циклами перший епізод гіпоманії або манії стався на тлі лікування антидепресантами, у той час як у хворих з довгими циклами такий зв'язок спостерігалася лише в 26% випадків. Приблизно у половини (51%) хворих з короткими циклами на тлі лікування антидепресантами зміна циклів прискорюється, а після їх скасування - сповільнюється. ТЦА частіше провокують перехід до манії і менш ефективні, ніж СИОЗС або інгібітори МАО. Нещодавно проведене контрольоване подвійне сліпе дослідження продемонструвало ефективність застосування препарату, призначеного на тлі субоптимального рівня літію, при депресії у хворих з БПАР. У той же час у хворих з оптимальним рівнем літію в плазмі додавання паркосетіна не привело до посилення антидепресивної ефекту.

Таким чином, застосування антидепресантів для лікування депресії при біполярному афективному розладі пов'язане з ризиком розвитку манії або гіпоманії, а також можливим прискоренням зміни циклів. У зв'язку з цим, в першу чергу при розвитку депресії, при біполярному афективному розладі необхідно оптимізувати терапію нормотіміческімі засобами, а також оцінити функцію щитовидної залози. Якщо ці заходи не принесли успіху, то можна використовувати антидепресанти або ЕСТ. СИОЗС і бупропіон рідше викликають манію або гіпоманію, ніж інгібітори МАО і ТЦА. Ведення спеціальних карт, що відображають динаміку циклів і ефективність лікувальних заходів, дозволяє більш ефективно лікувати дане захворювання, що супроводжує більшість хворих протягом усього їхнього життя, що залишилося.

[10], [11], [12]

Алгоритми лікування гострої манії

Ефективність лікування гострої манії залежить від правильності діагностики біполярного афективного розладу (яка особливо важка при III стадії манії), особливості динаміки циклів (короткі або довгі цикли), типу манії (класична або змішана). Правильний вибір лікування вимагає врахування всіх цих факторів.

Успішне лікування значно покращує якість життя хворого з великою депресією або біполярним афективним розладом. В цьому розділі основна увага була приділена лікарським методам лікування цих станів, але для більшості пацієнтів оптимальне сполучення фармакотерапії та психотерапії. Наприклад, психотерапія може бути спрямована на нормалізацію взаємин хворих з оточуючими і створення у нього настрою на чітке виконання призначень лікаря.

Хоча в даний час лікарі своєму розпорядженні велику кількість ефективних засобів для лікування афективних розладів, психофармакологічні метод лікування з'явився в їх арсеналі порівняно недавно. Протягом тисячоліть співчуття хворому, спілкування з ним, турбота були головним знаряддям в руках лікаря. І сьогодні, незважаючи на те, що фармакотерапія може врятувати життя хворому з афективним розладом, це лише один з компонентів загальної системи лікування.

[13], [14], [15]