Діагностика синдромів, зумовлених абераціями статевих хромосом

Стать у людей визначається парою хромосом, X та Y. Жіночі клітини містять дві X-хромосоми, тоді як чоловічі клітини містять одну X та одну Y-хромосому. Y-хромосома є однією з найменших у каріотипі та містить лише кілька генів, які не беруть участі в регуляції статі. X-хромосома, з іншого боку, є однією з найбільших у C-групі та містить сотні генів, більшість з яких не беруть участі у визначенні статі.

Оскільки одна з двох Х-хромосом у кожній соматичній клітині жінки генетично інактивована на ранніх ембріональних стадіях розвитку (тільця Барра), жіночі та чоловічі організми збалансовані за кількістю функціонуючих зчеплених зі статтю генів, оскільки чоловіки мають одну Х-хромосому та, відповідно, один набір генів Х-хромосоми. У жінок, незалежно від кількості Х-хромосом у геномі, одна залишається активною, а решта інактивовані. Кількість тілець Барра завжди на одну менша за кількість Х-хромосом.

Інактивація Х-хромосоми має велике значення для клінічної практики. Саме цей фактор визначає, що аномалії в кількості Х-хромосом клінічно відносно більш доброякісні, ніж аномалії в аутосомах. Жінка з трьома Х-хромосомами може мати нормальний розумовий та фізичний розвиток, на відміну від пацієнток з аутосомними абераціями (синдром Дауна, трисомії 13 та 18), які проявляють дуже важкі клінічні симптоми. Так само відсутність однієї з аутосом є летальною, тоді як відсутність однієї з Х-хромосом, хоча й супроводжується розвитком специфічного синдрому (Шерешевського-Тернера), може вважатися відносно доброякісним станом.

Інактивація Х-хромосоми також може пояснити гетерогенність клінічної картини у гетерозигот за Х-зчепленими рецесивними захворюваннями. Жінки, гетерозиготні за генами гемофілії або м'язової дистрофії, іноді мають схильність до кровотеч або м'язової слабкості відповідно. Згідно з гіпотезою Лайона, інактивація Х-хромосоми є випадковою подією, так що у кожної жінки в середньому інактивується 50% материнських і 50% батьківських Х-хромосом. Випадковий процес підпорядковується нормальному розподілу, тому в рідкісних випадках можуть інактивуватися майже всі материнські або, навпаки, майже всі батьківські Х-хромосоми. Якщо нормальний алель випадково інактивується в більшості клітин певної тканини гетерозиготної жінки, то симптом захворювання у неї буде таким самим, як і у гомозиготного чоловіка.

Синдром Тернера (гонадна дисгенезія). Захворювання спричинене порушенням розбіжності статевих хромосом, в результаті чого виникає повна або часткова моносомія хромосоми X. Типові клінічні прояви пов'язані з каріотипом 45, X0. У багатьох новонароджених спостерігається виражений лімфатичний набряк тильної поверхні кистей і стоп, а також задньої поверхні шиї, останній майже патогномонічний для синдрому Тернера. Для дівчаток старшого віку та дорослих характерні низький зріст, крилоподібні складки шиї, бочкоподібна форма грудної клітки, множинні невуси, коарктація аорти, аменорея, недорозвинення молочних залоз та зовнішніх статевих органів.

У деяких випадках виявляється мозаїчний варіант синдрому Шерешевського-Тернера, тобто деякі клітини організму містять набір хромосом 45, X0, інша частина - 46, XX, або 45, X0/47, XXX. Фенотип у таких випадках варіюється від типового для синдрому Шерешевського-Тернера до майже нормального, багато жінок фертильні. Каріотипування дозволяє діагностувати захворювання.

Іноді у пацієнтів із синдромом Шерешевського-Тернера каріотипування виявляє, що одна з Х-хромосом має нормальну форму, тоді як інша утворює кільце. Цей варіант розвивається через втрату фрагментів короткого та довгого плечей.

У деяких пацієнтів одна Х-хромосома є нормальною, а інша — ізохромосомою з довгим плечем. Остання утворюється внаслідок втрати коротких плечей з подальшим утворенням нової хромосоми, що містить лише довгі плечі.

У кількох сім'ях хлопчики мали багато ознак синдрому Шерешевського-Тернера, але каріотипи цих дітей були нормальними, тобто 46, XY. Фенотип синдрому Шерешевського-Тернера у хлопчиків з нормальним каріотипом називався синдромом Нунан. Цей синдром характеризується деякими фенотипічними відмінностями від синдрому Шерешевського-Тернера: пацієнти мають вищий зріст, їхній статевий розвиток нормальний, вони фертильні, стеноз легеневої артерії виявляється частіше, ніж коарктація аорти, розумова відсталість зазвичай не є тяжкою.

Усім пацієнтам із синдромом Шерешевського-Тернера потрібне каріотипування для виключення мозаїцизму з наявністю клітинної лінії з хромосомою Y, тобто каріотип 46, XY/45, X0. У таких випадках у деяких пацієнтів виявляється інтерсексуальність. Через високий ризик розвитку гонадобластоми у таких пацієнтів їм рекомендується проводити профілактичне видалення гонад у дитячому віці.

Синдром трисомії X (47, XXX). У жінок з цим синдромом під час каріотипування виявляються три Х-хромосоми, а під час дослідження статевого хроматину в клітинах цервікального епітелію можна знайти два тільця Барра. Пацієнтки характеризуються незначним зниженням інтелекту, фертильність часто зберігається (можливе народження здорових дітей з нормальним каріотипом), в деяких випадках виявляються порушення мовлення.

У клінічній практиці у жінок також рідше зустрічаються аномалії хромосом X: 48, XXXX та 49, XXXXX. Такі пацієнтки не мають специфічного фенотипу, а ризик розумової відсталості та вроджених вад розвитку зростає зі збільшенням кількості хромосом X.

Синдром Клайнфельтера (47,XXY) – досить поширений тип хромосомної аномалії (спостерігається у 1 з 700 новонароджених хлопчиків). Пацієнти зазвичай високого зросту, мають євнухоїдний тип статури та гінекомастію. Статеве дозрівання настає у звичайний час. Більшість чоловіків мають нормальний інтелект, але безплідні (ймовірно, всі пацієнти з 47,XXY безплідні).

Можливі варіанти синдрому Клайнфельтера з 3, 4 і навіть 5 Х-хромосомами (інтелект знижується зі збільшенням їх кількості). Деякі пацієнти мають каріотип 46, ХХ, і в цьому випадку невелика частина Y-хромосоми переноситься на одну з Х-хромосом або аутосому. Транслокацію не завжди можна виявити за допомогою каріотипування; діагноз підтверджується за допомогою ДНК-зондів, специфічних для Y-хромосоми. Мозаїцизм при синдромі Клайнфельтера зустрічається дуже рідко.

Синдром 47, XYY. Клінічні прояви синдрому незначні, можливі порушення мовлення. Каріотипування виявляє у пацієнтів дві Y-хромосоми.

Х-зчеплена розумова відсталість (синдром ламкої Х-хромосоми). Існує багато Х-зчеплених мутантних генів, які викликають розумову відсталість без вроджених вад розвитку (переважно у чоловіків). У деяких із цих пацієнтів Х-хромосома має структурну особливість під час каріотипування: довге плече різко звужується ближче до кінця, а потім різко розширюється, внаслідок чого кінець довгого плеча з'єднується з рештою хромосоми тонкою «ніжкою». Під час приготування препаратів хромосом ця «ніжка» часто ламається, тому для її виявлення необхідно використовувати спеціальний метод культивування клітин.

Інтерсексуальність. Інтерсексуальність визначається генетично. У разі подвійності будови зовнішніх статевих органів необхідно провести каріотипування. За допомогою цитогенетичного методу можна виявити три основні причини інтерсексуальності.

• Хромосомні аномалії.
• Маскулінізація 46, XX (жіночий псевдогермафродитизм).
• Недостатня маскулінізація 46, XY (чоловічий псевдогермафродитизм).

Аномалії статевих хромосом включають різні форми мозаїцизму (з Y-хромосомою або без неї), синдроми дисгенезу гонад (каріотип 46,XX та 46,XY) та справжній гермафродитизм (каріотип лімфоцитів часто 46,XX, а в клітинах гонад він мозаїчний). Подвійність геніталій також можлива при трисоміях 13 та 18 та аномаліях інших аутосом.

Найпоширенішою причиною жіночого псевдогермафродитизму є вроджена вірилізуюча форма гіперплазії кори надниркових залоз (адреногенітальний синдром). Адреногенітальний синдром – це група розладів, спричинених дефіцитом ферментів біосинтезу гормонів у корі надниркових залоз, що успадковуються аутосомно-рецесивно. Екзогенні андрогени (наприклад, якщо у вагітної жінки є пухлина, що секретує андрогени) також можуть спричиняти маскулінізацію плода.

Причиною чоловічого псевдогермафродитизму може бути дефіцит деяких ферментів при вродженій гіперплазії кори надниркових залоз, що призводить до утворення неактивних андрогенів, нездатних забезпечити чоловічий фенотип у плода чоловічої статі. Крім того, існує група синдромів андрогенрезистентності, що виникають через дефекти генів (зазвичай Х-зчеплених), що кодують андрогенні рецептори (наприклад, синдром тестикулярної фемінізації).

[ 1 ], [ 2 ]