Діагностика синдромів, обумовлених абераціями статевих хромосом

Пол у людини визначається парою хромосом - Х і Y. У клітинах жінок міститься дві хромосоми X, в клітинах чоловіків - одна хромосома Х і одна Y. Хромосома Y - одна з найменших в каріотипі, в ній виявлено лише кілька генів, що не відносяться до регуляції статі. Хромосома X, навпаки, одна з найбільших в групі С, містить сотні генів, більшість з яких не має відношення до детермінації статі.

Завдяки тому, що одна з двох хромосом Х в кожній соматичній клітині жінки генетично інактивується на ранніх ембріональних стадіях розвитку (тільця Барра), жіночі та чоловічі організми врівноважуються за кількістю функціонуючих генів, зчеплених зі статтю, так як у чоловіків одна хромосома Х і, відповідно , один набір генів хромосоми Х. У жінок, незалежно від числа хромосом Х в геномі, активної залишається одна, а решта инактивируются. Кількість тілець Барра завжди на одне менше, ніж кількість хромосом Х.

Інактивація хромосоми Х має важливе значення для клінічної практики. Саме цей фактор визначає те, що аномалії за кількістю хромосом Х клінічно протікають відносно більш доброякісно, ніж аномалії аутосом. У жінки з трьома хромосомами X розумовий і фізичний розвиток можуть бути нормальними, на відміну від хворих з абераціями аутосом (синдром Дауна, трисомії 13 і 18), що виявляються дуже важкими клінічними симптомами. Аналогічним чином відсутність однієї з аутосом летально, в той час як відсутність однієї з хромосом Х, хоча і супроводжується розвитком специфічного синдрому (Шерешевського-Тернера), може розглядатися як відносно доброякісний стан.

Інактивацією хромосоми Х також можна пояснити гетерогенність клінічної картини у гетерозигот по Х-зчепленим рецесивним хвороб. У жінок, гетерозиготних по генам гемофілії або м'язової дистрофії, іноді виявляють відповідно схильність до кровотеч або м'язову слабкість. Відповідно до гіпотези Лайон, інактивація хромосоми Х - випадкова подія, тому у кожної жінки в середньому інактивується 50% материнських і 50% батьківських хромосом Х. Випадковий процес підпорядковується нормальному розподілу, тому в окремих випадках можуть инактивироваться практично всі материнські або, навпаки, практично всі батьківські хромосоми Х. Якщо випадково інактивується нормальний аллель в більшості клітин певної тканини гетерозиготной жінки, то ознака захворювання у неї буде таким же, як у гомозиготного чоловіки.

Синдром Шерешевського-Тернера (гонадний дисгенез). В основі розвитку захворювання лежить порушення розбіжності статевих хромосом, внаслідок чого виникає повна або часткова моносомія по хромосомі Х. Типові клінічні прояви пов'язують з каріотипом 45, Х0. У багатьох новонароджених відзначають виражений лімфатичний набряк тильної поверхні кистей і стоп, а також задньої поверхні шиї, останнім майже патогномонічні для синдрому Шерешевського-Тернера. Для дівчаток старшого віку і дорослих характерні низький зріст, крилоподібні складки шиї, бочкообразная грудної клітки, множинні невуси, коарктація аорти, аменорея, недорозвинення молочних залоз і зовнішніх статевих органів.

У ряді випадків виявляють мозаїчний варіант синдрому Шерешевського-Тернера, тобто частина клітин організму містять набір хромосом 45, Х0, інша частина - 46, ХХ, або 45, Х0 / 47, ХХХ. Фенотип в таких випадках варіює від типового для синдрому Шерешевського-Тернера до практично нормального, багато жінок фертильності. Каріотипування дозволяє діагностувати захворювання.

Іноді у хворих з синдромом Шерешевського-Тернера при каріотипування виявляють, що одна з хромосом Х має нормальну форму, а інша утворює форму кільця. Такий варіант розвивається внаслідок втрати фрагментів короткого і довгого плечей.

У деяких хворих одна з хромосом Х нормальна, а друга представлена ізохромосома по довгому плечу. Остання утворюється в результаті втрати коротких плечей з подальшим формуванням нової хромосоми, що містить тільки довгі плечі.

У кількох сім'ях у хлопчиків були відзначені багато ознак синдрому Шерешевського-Тернера, однак каріотипи цих дітей виявилися нормальними, тобто 46, ХY. Фенотип синдрому Шерешевського-Тернера у хлопчиків з нормальним каріотипом отримав назву синдрому Нунан. Для цього синдрому характерні деякі фенотипічні відмінності від синдрому Шерешевського-Тернера: хворі мають більш високий зріст, їх статевий розвиток нормальне, вони фертильності, частіше виявляється стеноз легеневої артерії, ніж коарктация аорти, розумова відсталість зазвичай не важка.

Всім хворим з синдромом Шерешевського-Тернера необхідне проведення каріотипування для виключення мозаїцизму з наявністю клітинної лінії з хромосомою Y, тобто кариотипа 46, ХY / 45, Х0. У таких випадках у частини пацієнтів виявляють інтерсексуальність. Через великий ризик розвитку гонадобластома у таких пацієнтів їм показано профілактичне видалення гонад в дитячому віці.

Синдром трисомії X (47, ХХХ). У жінок з цим синдромом при каріотипування виявляють три хромосоми Х, а в клітинах шийного епітелію при дослідженні статевогохроматину можна виявити два тільця Барра. Для хворих характерне невелике зниження інтелекту, фертильність нерідко збережена (можливо народження здорових дітей з нормальним каріотипом), в окремих випадках виявляють порушення мови.

У клінічній практиці у жінок спостерігають і більш рідкісні аномалії хромосом Х: 48, ХХХХ і 49, ХХХХХ. Специфічний фенотип у таких хворих відсутня, а ризик розумової відсталості і вроджених вад розвитку зростає зі збільшенням кількості хромосом Х.

Синдром Кляйнфелтера (47, ХХY) відноситься до досить поширеним типам хромосомних аномалій (спостерігають у 1 з 700 новонароджених хлопчиків). Для хворих типові високий зріст, евнуховідное статура, гінекомастія. Статеве дозрівання наступає в звичайний час. Більшість чоловіків мають нормальним інтелектом, але безплідні (ймовірно, всі пацієнти 47, ХХY стерильні).

Можливі варіанти синдрому Кляйнфелтера з 3, 4 і навіть 5 хромосомами Х (інтелект знижується в міру збільшення їх кількості). У деяких пацієнтів каріотип 46, ХХ, в таких випадках має місце перенесення невеликої частини хромосоми Y на одну з хромосом Х або аутосому. Транслокацию не завжди вдається виявити при каріотипування, діагноз підтверджують за допомогою ДНК-зондів, специфічних до хромосомі Y. Мозаїцизм по синдрому Кляйнфелтера спостерігають дуже рідко.

Синдром 47, ХYY. Клінічні прояви синдрому незначні, можливі порушення мови. При каріотипування у пацієнтів виявляють дві хромосоми Y.

Х-зчеплена розумова відсталість (синдром ломкою хромосоми Х). Існує безліч Х-зчеплених мутантних генів, що викликають розумову відсталість без вроджених вад розвитку (переважно у чоловіків). У частині таких пацієнтів при каріотипування хромосома Х має структурну особливість: довге плече недалеко від кінця різко звужується, а потім також різко розширюється, в результаті кінець довгого плеча з'єднаний з іншою хромосомою тонким «стебельком». При приготуванні хромосомних препаратів цей «стеблинка» часто рветься, тому для його виявлення необхідно використовувати особливий метод культивування клітин.

Інтерсексуальність. Інтерсексуальність детермінована генетично. При подвійності будови зовнішніх статевих органів необхідно провести каріотипування. За допомогою цитогенетичного методу вдається ідентифікувати три основні причини інтерсексуальності.

• Хромосомні аномалії.
• Маскулінізація 46, ХХ (жіночий псевдогермафродитизм).
• Недостатня маскулінізація 46, ХY (чоловічий псевдогермафродитизм).

Аномалії статевих хромосом включають різні форми мозаїцизму (за участю або без участі хромосоми Y), синдроми гонадного дисгенеза (каріотип 46, ХХ і 46, ХY) і істинний гермафродізму (каріотип лімфоцитів часто 46, ХХ, а в клітинах гонад мозаїчний). Двоїстість геніталій також можлива при трисоміях 13 і 18 і аномаліях інших аутосом.

Найбільш часта причина жіночого псевдогермафродитизму - вроджена вірілізірующая форма гіперплазії кори надниркових залоз (адреногенітальний синдром). Адреногенітальний синдром - група порушень, обумовлених недостатністю ферментів біосинтезу гормонів в корі надниркових залоз, успадкованих аутосомно-рецесивно. Причиною маскулінізації плода можуть бути також екзогенні андрогени (наприклад, при наявності у вагітної пухлини, секретирующие андрогени).

Причиною чоловічого псевдогермафродитизму може бути недостатність деяких ферментів при вродженої гіперплазії кори надниркових залоз, що веде до утворення неактивних андрогенів, які не здатні забезпечити чоловічий фенотип у плода чоловічої статі. Крім того, існує група синдромів резистентності до андрогенів, що виникають внаслідок дефектів генів (частіше X-зчеплених), що кодують рецептори андрогенів (наприклад, синдром тестикулярной фемінізації).

[1], [2]