Фебрильна нейтропенія

Фебрильна нейтропенія, або «нейтропенічна лихоманка», – це стан, при якому рівень нейтрофілів у плазмі крові людини падає досить раптово та у дуже важкій формі (менше п’ятисот).

Прогресування цього стану є небезпечним для життя.

[ 1 ]

Причини фебрильної нейтропенії

Важкий стан пацієнта та ймовірність ще більших проблем зі здоров'ям, що виражаються ускладненнями бактеріального та інфекційного генезу, безпосередньо залежать від рівня нейтрофілів у сироватці крові. Низький рівень цих клітин крові з групи лейкоцитів визначає тяжкість нейтропенії. Причинами фебрильної нейтропенії можуть бути:

• Наслідки цитостатичної хіміотерапії, яка проводилася у зв'язку з діагнозом лейкемії.
• Дещо рідше після подібної процедури, але у зв'язку з діагностикою ракових новоутворень в інших уражених ділянках.
• Дуже рідко повідомлялося про випадки захворювання після променевої терапії.
• Вроджені патології. Наприклад, такі як:
  • Нейтропенія має циклічний характер.
  • Вроджений імунодефіцит.
  • Агранулоцитоз – це повна або часткова відсутність нейтрофілів.
  • Мієлокахексія – це вроджена нездатність нейтрофілів залишати кістковий мозок.
  • Дискератоз – це фізіологічний розлад, який викликає порушення процесу зроговіння, вражаючи деякі клітини епідермісу.
• Інфекція, локалізація якої не була встановлена своєчасно через те, що не було реакції організму пацієнта на подразнення. Але за відсутності реакції сам запальний процес протікає досить важко. Він має високу швидкість поширення, що призводить до летального результату.
• Гострий фарингіт або уретрит.
• Фебрильна нейтропенія може бути викликана анаеробними мікроорганізмами (наприклад, клостридіями, Bacillus fragilis або Pseudomonas aeruginosa), а також стрептококами, стафілококами, мікроскопічними грибками, Candida spp. Дуже рідко, але все ж траплялися випадки, коли «провокатором» патології був цитомегаловірус або вірус герпесу.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Симптоми фебрильної нейтропенії

Патологічний стан проявляється дуже швидко. Візуальна реакція, виражена симптомами, може з'явитися буквально за лічені години. Бувають випадки, коли нейропенія розвивалася протягом десятків хвилин. Симптоми фебрильної нейтропенії:

• На тлі різкого падіння абсолютної кількості нейтрофілів (це показник менше 500) або гранулоцитів (це показник менше 1000) спостерігається різке підвищення температури тіла пацієнта до 38 °C і більше.
• Загальне зниження тонусу в усьому тілі, аж до тяжкого астенічного синдрому включно.
• Дрібний тремор.
• Підвищена частота серцевих скорочень.
• Зниження артеріального тиску. Цей прояв може призвести до шоку або серцево-судинного колапсу.
• Може виникнути сильне потовиділення.

Виходячи з вищесказаного, можна коротко зробити висновок, що фебрильна нейтропенія є симптомом виключення, діагноз патології ставиться без патогномонічних симптомів. Якщо згодом вдається визначити запальний вогнище, то діагноз уточнюється та коригується. Наприклад, мова може йти про розвиток сепсису бактеріальної етіології або пневмонії.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Фебрильна нейтропенія у онкологічних хворих

Особи з онкологічним анамнезом будь-якої локалізації належать до групи ризику щодо інфікування. У таких пацієнтів спостерігається значно вищий відсоток гнійно-запальних ускладнень, ніж у пацієнтів, не обтяжених такою патологією. Цей ризик інфікування у таких пацієнтів значною мірою залежить від характеру онкологічного захворювання, його локалізації, тяжкості перебігу, а також деяких факторів, що сприяють його розвитку. Виходячи з цього, фебрильна нейтропенія у онкологічних пацієнтів виникає значно частіше, ніж у пацієнтів з іншими захворюваннями.

Після трансплантації кісткового мозку та імуносупресивного лікування у людей з діагнозом гемобластоз (пухлини, що розвиваються з кровотворних клітин), дуже часто спостерігається гранулоцитопенія (зменшення кількості нейтрофілів (гранулоцитів) у крові). Також спостерігається пригнічення процесу захоплення крові та тканин спеціальними клітинами (фагоцитами), а також знищення патогенів та загиблих клітин. Такий дисбаланс призводить до порушення гуморального та/або клітинного захисту. Це значно послаблює організм, роблячи його «легкодоступним» для патогенних мікроорганізмів.

Фебрильна нейтропенія у онкологічних хворих із солідними пухлинами зустрічається значно рідше, оскільки імуносупресія після цитостатичної терапії виражена слабо. Гранулоцитопенія в такій клінічній картині проявляється протягом короткого часу, ймовірність інфекційного ураження незначна, але повністю виключити її не можна. Пацієнт також може заразитися внаслідок природної непрохідності: штучного або вродженого дефекту анатомічних оболонок, наслідків використання шунтів, катетерів, протезів, а також при недостатньому функціонуванні рецепторів центральної нервової системи. Але таке ураження, як правило, не супроводжується якоюсь значною інфекцією.

Чим довше та важче протікає патологія, тим вищий ризик інфекції. Але на розглянутий показник також можуть впливати обрані для терапії препарати, частота прийому доз під час хіміотерапевтичного лікування.

Також визначено певну переважну локалізацію вогнищ інфекції у пацієнтів, які страждають на гемобластоз: близько 34% випадків інфекції зумовлені порушенням кровотоку; 22% вражають глотку, гортань та ротову порожнину. Близько 13% – це захворювання дихальних шляхів, переважно пневмонія, з яких приблизно один відсоток – синусит. Такий самий відсоток (13%) – це інфекція м’яких тканин та епідермісу шкіри. Близько семи відсотків – це ураження шлунково-кишкового тракту, п’ять відсотків – флебіт та внутрішньосудинні катетери. Близько трьох відсотків – це інфекція сечовивідної системи, всі інші випадки становлять близько двох відсотків. Водночас, у більш ніж половині випадків не вдалося визначити локалізацію вогнища запалення.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Діагностика фебрильної нейтропенії

Навіть найменша підозра на цей патологічний стан вимагає термінового комплексного обстеження. Діагностика фебрильної нейтропенії включає:

• Обов’язковим є аналіз сечі та калу. Результати аналізів можуть показати наявність запального процесу в організмі пацієнта (підвищена ШОЕ, С-реактивний білок).
• Клінічний аналіз зразків крові.
• Візуальний огляд носоглотки та глотки за допомогою необхідного інструменту.
• Лабораторне дослідження блювотних мас та легеневого або іншого мокротиння.
• Аналіз інших біологічних рідин пацієнта.

• Дослідження для виявлення та встановлення природи бактерій, виділених з матеріалів пацієнта.
• Бактеріоскопічне дослідження — це метод дослідження рідких мазків, нанесених на предметне скло.
• Пальпація лімфатичних вузлів.
• Аускультація та рентген грудної клітки.
• Огляд шкіри та візуально доступних слизових оболонок.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Лікування фебрильної нейтропенії

Якщо у спеціаліста є хоча б найменша підозра на дану патологію та проведені необхідні діагностичні заходи, лікування фебрильної нейтропенії починається негайно, навіть за відсутності певної етіології захворювання та ерадикації збудника.

Призначається емпірична антибіотикотерапія. У цьому випадку перевага надається антибіотикам широкого спектру дії.

Класична комбінована терапія – це використання протигрибкового препарату та трьох антибіотиків. Варто зазначити, що такий підхід ефективно охоплює практично весь спектр можливих збудників інфекційних захворювань. Наприклад, такий комплекс препаратів однаково ефективно пригнічує як стрептококи, анаеробні мікроорганізми, так і стафілококи.

Якщо збудник ще достеменно не відомий, і, природно, чутливість до конкретного антибіотика не визначена, то в протокол первинного лікування вводяться комбінації, приклад однієї з яких наведено нижче.

1. Ліки, що належать до групи аміноглікозидів (переважно призначають антибіотики другого або третього покоління). До них належать, наприклад, амікацин або гентаміцин.

Гентаміцин – високоактивний препарат, який ефективно пригнічує аеробні грамнегативні бактерії та негативно впливає на синтез бактеріального білка, вводиться пацієнту внутрішньом’язово або внутрішньовенно (спосіб введення визначає лікуючий лікар). Дорослому пацієнту препарат призначають разово з розрахунку 1–1,7 мг на кілограм ваги пацієнта, добова кількість – від 3 до 5 мг на кілограм ваги. Препарат вводять від двох до чотирьох разів на день. Тривалість лікування – сім–десять днів. Для дітей, яким вже виповнилося два роки, дозу розраховують виходячи з такого показника: 3–5 мг/кг, розділених на три прийоми. Для дітей віком до двох років добова доза препарату становить від 2 до 5 мг/кг, розділена на три прийоми протягом дня. Для новонароджених та недоношених дітей таку ж добову дозу ділять на два прийоми.

Препарат не слід призначати при підвищеній чутливості до гентаміцину та інших аміноглікозидних антибіотиків, а також під час вагітності та годування груддю, тяжкої ниркової недостатності або слухового невриту.

Потужний напівсинтетичний антибіотик амікацин вводиться крапельно або струминно. Спосіб введення – внутрішньовенно або внутрішньом’язово кожні вісім годин по 5 мг на кілограм ваги дитини або через 12 годин, але в дозуванні 7,5 мг на кілограм маси тіла пацієнта. Максимальна кількість препарату, яку можна використовувати протягом доби, становить 15 мг на кілограм, але не більше 1,5 г на добу. Тривалість лікувального курсу при внутрішньовенному введенні становить від трьох до семи днів, при внутрішньом’язовому – від семи до десяти днів.

Початкова доза препарату для недоношених дітей становить 10 мг/кг, потім 7,5 мг/кг. Дозу приймають через 18 годин або через добу. Для новонароджених дозування таке ж, а інтервал між прийомами становить 12 годин. Коригування дози потрібне, якщо у пацієнта в анамнезі є ниркова недостатність.

Не рекомендується приймати цей препарат при підвищеній чутливості до гентаміцину та інших аміноглікозидних антибіотиків, а також під час вагітності та годування груддю, тяжкої ниркової недостатності або слухового невриту.

2. Початковий протокол лікування повинен включати інгібітори, захищені амінопеніциліном. Наприклад, можна використовувати ампіцилін-сульбактам або калію амоксицилін-клавуланат.

Препарат калію амоксицилін-клавуланат призначають перорально, внутрішньом'язово. Кількість призначеного препарату розраховується з розрахунку на амоксицилін. Схема прийому та дози приймаються суворо індивідуально. Вони залежать від тяжкості патології, локалізації, назви виявленого збудника та його чутливості до хімічних сполук. Доза призначається одноразово залежно від віку пацієнта.

• новонароджені до трьох місяців – добова доза – 30 мг на кілограм ваги дитини, розділена на два прийоми.
• Дітям старше трьох місяців – добова доза – 25 мг на кілограм ваги дитини, розділені на два прийоми (легка інфекція) або 20 мг/кг тричі на день. При тяжкій інфекції – 45 мг/кг, розділені на два прийоми, або 40 мг/кг тричі на день.
• підлітки старше 12 років та дорослі пацієнти: 0,5 г двічі на день або 0,25 г тричі протягом дня.

Максимальна кількість речовини, що вводиться на добу, становить 0,6 г; для дітей віком до 12 років добовий максимум становить 10 мг на кілограм ваги пацієнта.

Цей препарат протипоказаний до застосування при інфекційному мононуклеозі, жовтяниці, фенілкетонурії (порушення обміну амінокислот, насамперед фенілаланіну), порушеннях функції печінки та індивідуальній непереносимості цефалоспоринів та інших бета-лактамних препаратів.

3. Потрібен цефалоспорин третього покоління або карбапенем. Може бути призначений цефтазидим або цефтріаксон, меропенем або іміпенем.

Потужний антибіотик широкого спектру дії цефтріаксон вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово.

Добова доза для дорослих пацієнтів та підлітків старше 12 років відповідає цифрам від 1 до 2 г одноразово або 0,5 - 1 г двічі на день (кожні 12 годин). Добова доза не повинна перевищувати 4 г.

Для новонароджених до двох місяців препарат вводять з розрахунку від 20 до 50 мг на кілограм ваги немовляти.

Для маленьких дітей віком до 12 років добова кількість розраховується від 20 до 80 мг на кілограм ваги малюка. Для дітей, вага яких перевищує 50 кг, призначається доросла доза.

Якщо розрахована доза становить 50 мг/кг, цефтриаксон вводять внутрішньовенно інфузійно протягом півгодини. Тривалість лікування визначає лікар залежно від тяжкості патології.

Препарат не призначають при підвищеній чутливості до компонентів препарату або інших пеніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемів.

Ще однією оптимальною комбінацією препаратів для стартового періоду можна назвати:

• Один потужний бета-лактамний антибіотик широкого спектру дії, що належить до однієї з груп: цефалоспорини третього покоління, інгібітори амінопеніцилін-протективні препарати або карбапенеми.
• Аналогічно до запропонованого вище протоколу, вводять один аміноглікозидний препарат.
• А також фторхінолони III-IV покоління. З хімічних сполук, що належать до цих препаратів, можна назвати спарфлоксацин або моксифлоксацин.

Спарфлоксацин призначають перорально вранці одноразово. Перший день – 0,4 г, потім 0,2 г. Тривалість лікувального курсу призначає лікар і коригується залежно від тяжкості патології, але зазвичай триває десять днів. У разі ниркової недостатності дозування препарату зменшують.

Спарфлоксацин протипоказаний у разі гіперчутливості до його компонентів, наявності в анамнезі дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, схильності до епілептичних нападів та гострої ниркової недостатності.

Потрібні сильні протигрибкові препарати. Це може бути флуконазол або кетоконазол; для посилення фармакодинаміки використовуваних антибактеріальних препаратів рекомендується паралельно призначати метронідазол.

Флуконазол призначають перорально у формі капсул. Залежно від конкретного збудника, кількість препарату призначається в дещо різних дозуваннях, але в середньому, як правило, початкова кількість становить 0,4 г, згодом кількісне введення можна зменшити до 0,2 г або залишити незмінним. Препарат призначають один раз на добу. Тривалість терапії становить від шести до восьми тижнів.

Препарат не слід призначати, якщо у пацієнта в анамнезі є підвищена непереносимість компонентів препарату, а також жінкам під час вагітності та лактації, та дітям віком до п'яти років.

Протипротозойний та протимікробний препарат метронідазол застосовується в дозуванні залежно від джерела ураження. Дозу призначають у кількості 0,25 - 0,5 г, приймають двічі на день. Тривалість терапії становить від п'яти до восьми днів. За медичної необхідності лікування можна повторити з перервою в три-чотири тижні. Добова кількість введеного препарату може коливатися від 0,75 до 1 г.

Метронідазол не рекомендується застосовувати, якщо в анамнезі пацієнта є лейкопенія, порушення функції печінки, органічне ураження центральної нервової системи, індивідуальна непереносимість компонентів препарату, вагітність та грудне вигодовування.

Якщо є підозра, що збудником запального процесу є ентерококи або стафілококи, краще одразу включити ванкоміцин до протоколу лікування, замінивши його препаратами групи аміноглікозидів, оскільки їх спільне застосування небажане, виходячи з того, що такий тандем взаємно посилює нефротоксичність хімічних сполук.

Ванкоміцин вводять пацієнту внутрішньовенно. Дорослий пацієнт отримує 0,5 г кожні шість годин або 1 г кожні 12 годин. Щоб запобігти провокуванню у пацієнта колапсових реакцій, зазначений об'єм слід вводити приблизно щогодини. Для маленьких пацієнтів добову дозу призначають з розрахунку 40 мг на кілограм ваги дитини. Швидкість введення аналогічна. Якщо пацієнт страждає від проблем з виведенням сечі (ниркова недостатність), дозування коригують з урахуванням кліренсу креатиніну.

У деяких випадках препарат призначають перорально, тоді дорослій добову дозу препарату вводять від 0,5 до 2 г, розділену на три-чотири прийоми, для маленьких пацієнтів – 40 мг на кілограм ваги дитини, розділену на три-чотири прийоми.

Розглянутий препарат не рекомендується використовувати у випадках невриту слухового нерва, індивідуальної непереносимості компонентів препарату, протягом першого триместру вагітності та під час грудного вигодовування.

Максимальна кількість препарату, дозволена до прийому протягом доби, не повинна перевищувати 4 г.

Якщо є обґрунтовані підозри на мікрофлору типу Pseudomonas як джерело патології, краще негайно призначити препарат тикарцилін або щось подібне до нього.

Спосіб застосування та дозування цього лікарського засобу призначає лікар, виходячи з загальної клінічної картини та віку пацієнта. Препарат не слід призначати, якщо у пацієнта в анамнезі є гіперчутливість до тикарциліну або бета-лактамних антибіотиків.

Якщо збудника було виявлено, то терапію коригують на основі цих знань. Була проведена інтенсивна триденна терапія, а стан пацієнта не покращився – у лікування вводять амфотерицин B. При його призначенні прийом аміноглікозидів припиняють, щоб запобігти розвитку ураження нирок.

У разі діагнозу фебрильної нейтропенії призначення жарознижувальних препаратів не допускається. Наслідки їх застосування змінюють клінічну картину захворювання, не дозволяючи оцінити фактичну динаміку терапії.

Профілактика

Люди з низьким рівнем імунного захисту мають підвищений ризик інвазії патогенною флорою, яка, залежно від локалізації, викликає різні інфекційні та запальні захворювання. Щоб зменшити ризик ураження, необхідно, перш за все, піклуватися про імунну систему. Необхідна профілактика фебрильної нейтропенії:

• Необхідна корекція раціону.
• У раціоні обов'язково повинні бути овочі та фрукти, багаті вітамінами та мінералами.
• Регулярне провітрювання житлових приміщень та їх вологе прибирання.
• Повний відпочинок.
• Легкі фізичні навантаження та прогулянки на свіжому повітрі.
• Необхідно мінімізувати контакти між медичним персоналом, який мав симптоми вірусної застуди, та пацієнтами з імунодефіцитом в анамнезі.
• Не слід ігнорувати загальні правила особистої гігієни.
• Чищення та миття туалетів, раковин та інших поверхонь слід проводити з використанням дезінфікуючих розчинів.
• Страви пацієнтів з ослабленим імунітетом, після миття, слід обробляти в духовці при температурі 70 - 80 ºС.
• Свіжі фрукти та овочі необхідно ретельно мити або термічно обробляти перед обробкою або вживанням.
• Краще стерилізувати молоко, ніж пастеризувати його.
• Профілактика фебрильної нейтропенії за допомогою антимікробних препаратів.
• Вибіркове знезараження за допомогою адсорбуючих препаратів (активованого вугілля).
• Медикаментозна профілактика фебрильної нейтропенії після хіміотерапії з використанням дикарбаміну.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Прогноз

Безпосередній та довгостроковий прогноз фебрильної нейтропенії безпосередньо залежить від тяжкості ураження та своєчасності адекватної терапії. Прогноз доброякісного, легкого перебігу сприятливий майже у всіх випадках. Якщо патологія викликана злоякісним новоутворенням, обтяженим лімфоцитопенією, прогноз менш сприятливий.

Близько 21% пацієнтів з розглянутою патологією, що розвинулася на тлі онкологічних захворювань різної локалізації, очікує несприятливий прогноз.

Вроджена фебрильна нейтропенія може мати хороший прогноз лише у разі довічної профілактичної терапії або успішної трансплантації кісткового мозку. Єдиним винятком може бути вроджена нейтропенія хронічного характеру та доброякісної етіології, яка має низьку ймовірність інфекційного зараження.

[ 22 ], [ 23 ]