Фенілкетонурія

Фенілкетонурія - це клінічний синдром, що включає розумову відсталість з когнітивними і поведінковими порушеннями, які викликаються підвищенням рівня фенілаланіну в крові. Первинною причиною є недостатня активність фенілаланінгідроксилази. Діагноз грунтується на виявленні високого рівня фенілаланіну і нормального або низького рівня тирозину. Лікування складається з довічного дотримання дієти з низьким вмістом фенілаланіну. Прогноз відмінний при своєчасній діагностиці.

[1], [2], [3], [4], [5]

Чим викликається фенілкетонурія?

Фенілкетонурія найбільш поширена серед білого населення і відносно рідше зустрічається серед євреїв ашкеназі, китайців і чорношкірих. Тип успадкування аутосомно-рецесивний; частота становить приблизно 1/10 000 народжень серед білого населення.

Надлишок фенілаланіну, що надходить з їжею (т. Е. Який не використовується для синтезу білка), в нормі перетворюється в тирозин під дією фенілаланінгідроксилази; тетрагідробіоптеріна (ВН4) є необхідним кофактором для цієї реакції. Якщо в результаті однієї або декількох мутацій розвивається дефіцит або відсутність фенілаланінгідроксилази, відбувається накопичення фенілаланіну, що надходить з їжею; головним органом, що страждають від підвищеного рівня фенілаланіну, є головний мозок, внаслідок порушення мієлінізації. Частина надлишкового фенілаланіну перетворюється в фенілкетони, які виводяться із сечею, що і зумовило назву фенілкетонурія. Ступінь дефіциту ферменту і отже тяжкості гіперфенілаланінемії варіює серед пацієнтів в залежності від конкретної мутації.

Симптоми фенілкетонурії

Велика частина дітей народжується нормальними, проте у них протягом декількох місяців повільно розвиваються симптоми фенілкетонурії, що пов'язано з поступовим накопиченням фенілаланіну. Відмітною ознакою фенілкетонурії при відсутності лікування є виражена затримка розумового розвитку. У дітей також відзначаються виражена гіперактивність, порушення ходи і психози, а також неприємний, мишачий запах тіла, з'являється в результаті виділення з сечею і потім фенілоцтової кислоти (продукт розпаду фенілаланіну). У пацієнтів також відзначається тенденція мати світліші шкіру, волосся і очі, ніж у здорових членів сім'ї, у деяких може з'являтися висип, схожа на інфантильну екзему.

Форми фенілкетонурії

Незважаючи на те що практично всі випадки (98-99%) фенілкетонурії є наслідком дефіциту фенілаланінгідроксилази, також фенілаланін може накопичуватися, якщо не синтезується ВН4 внаслідок дефіциту дегідробіптерінсінтетази або не відновлюється у зв'язку з дефіцитом дігідроптерідінредуктази. На додаток, оскільки ВН4 також є кофактором для тирозингідроксилази, яка бере участь в синтезі допаміну і серотоніну, дефіцит ВН4 порушує синтез нейротрансмітерів, викликаючи неврологічні симптоми, незалежно від накопичення фенілаланіну.

[6], [7], [8]

Діагностика фенілкетонурії

У США і багатьох розвинених країнах все новонароджені проходять скринінгове обстеження на фенілкетонурію через 24-48 годин після народження із застосуванням одного з декількох методів скринінгу в крові; при отриманні результатів, що відрізняються від нормальних, діагноз підтверджують безпосереднім вимірюванням рівня фенілаланіну. При класичної фенілкетонурії у пацієнтів часто рівень фенілаланіну перевищує 20 мг / дл (1,2 мкмоль / л). При частковому дефіциті рівень фенілаланіну зазвичай становить менше 8-10 мг / дл, якщо дитина отримує звичайну їжу (рівень більше 6 мг / дл вказує на необхідність лікування); диференційний діагноз з класичної фенілкетонурії вимагає визначення активності печінкової фенілаланінгідроксилази, при якому її рівень виявляється рівним 5-15% від нормального, або мутаційного аналізу, що ідентифікує легкі мутації гена. Дефіцит ВН4 відрізняється від інших форм фенілкетонурії підвищенням концентрації біоптеріна або неоптерина в сечі, крові або лікворі або у всіх цих біологічних рідинах; виявлення цієї форми важливо, так як стандартне лікування фенілкетонурії не запобігає пошкодження головного мозку в цих випадках.

У дітей з сімей з позитивним сімейним анамнезом фенілкетонурія може виявлятися пренатально при використанні прямого дослідження мутацій після хоріонбіопсіі або амніоцентезу.

[9], [10], [11], [12], [13],

Лікування фенілкетонурії

Лікування складається з довічного обмеження надходження з їжею фенілаланіну. Всі природні білки містять близько 4% фенілаланіну, тому дієта повинна включати низькобілковий продукти (наприклад, фрукти, овочі, певні злаки); білковий гідролізат, оброблений для того, щоб видалити фенілаланін; і суміші амінокислот, які не містять фенілаланін. Прикладами комерційних продуктів, що не містять фенілаланіну, є XPhe продукти (ХР Analog для грудних дітей, ХР Maxamaid для дітей від 1 року до 8 років, ХР Maxamum для дітей старше 8 років); Phenex I і II; PhenilFree I і II; ФКУ1, 2, 3; PhenylAde (різні); Loflex; PlexylO. Невелика кількість фенілаланіну необхідно для зростання і обміну речовин; воно вводиться додатково мірними порціями природного білка у вигляді молока або нізкобелковую продуктів.

Постійний контроль за рівнем фенілаланіну в крові необхідний; рекомендований рівень становить 2-4 мг / дл (120-240 мкмоль / л) для дітей молодше 12 років і 2-10 мг / дл (120-600 мкмоль / л) для дітей старше 12 років. Планування харчування і лікування необхідно розпочинати у жінок дітородного віку до настання вагітності для того, щоб забезпечити хороший результат для дитини.

У дітей з дефіцитом ВН4 лікування також включає тетрагідробіоптеріна 1-5 мг / кг всередину 3 рази на день; леводопу, карбідопу і 5ОН триптофан і фолієву кислоту 10-20 мг всередину один раз в день у випадках дефіциту дігідроптерідінредуктази. Проте цілі і підходи до лікування такі ж, як при фенілкетонурії.

Який прогноз має фенілкетонурія?

Якщо адекватне лікування починається в перші дні життя дитини, фенілкетонурія не розвивається. Лікування фенілкетонурії, розпочате після 2-3 років, може бути ефективним тільки для контролю вираженою гіперактивності і некупіруемого судомного синдрому. Діти, народжені матерями з погано контрольованою фенілкетонурії (тобто з наявністю високого рівня фенілаланіну) під час вагітності, мають високий ризик розвитку микроцефалии і затримки розвитку.