Фенілкетонурія

Фенілкетонурія – це клінічний синдром розумової відсталості з когнітивними та поведінковими порушеннями, спричинений підвищеним рівнем фенілаланіну в крові. Основною причиною є дефіцитна активність фенілаланінгідроксилази. Діагностика ґрунтується на виявленні високого рівня фенілаланіну та нормального або низького рівня тирозину. Лікування полягає в довічній дотриманні дієти з низьким вмістом фенілаланіну. Прогноз чудовий за умови своєчасної діагностики.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Що викликає фенілкетонурію?

Фенілкетонурія найчастіше зустрічається серед білих і відносно рідко зустрічається серед євреїв-ашкеназі, китайців та чорношкірих. Тип успадкування є аутосомно-рецесивним; частота становить приблизно 1/10 000 народжень серед білих.

Надлишок фенілаланіну з їжею (тобто того, що не використовується для синтезу білка) зазвичай перетворюється на тирозин фенілаланінгідроксилазою; тетрагідробіоптерин (BH4) є важливим кофактором цієї реакції. Якщо фенілаланінгідроксилаза дефіцитна або відсутня в результаті однієї або кількох мутацій, фенілаланін з їжею накопичується; основним органом, на який впливає підвищений рівень фенілаланіну, є мозок через порушення мієлінізації. Частина надлишку фенілаланіну перетворюється на фенілкетони, які виводяться з сечею, що й дає назву фенілкетонурія. Ступінь дефіциту ферментів, а отже, і тяжкість гіперфенілаланінемії, варіюється у пацієнтів залежно від конкретної мутації.

Симптоми фенілкетонурії

Більшість дітей народжуються нормальними, але симптоми фенілкетонурії розвиваються повільно протягом кількох місяців через поступове накопичення фенілаланіну. Ознакою нелікованої фенілкетонурії є тяжка розумова відсталість. У дітей також спостерігається тяжка гіперактивність, порушення ходи та психоз, а також неприємний мишачий запах тіла через виділення фенілоцтової кислоти (продукту розпаду фенілаланіну) з сечею та потом. Пацієнти також, як правило, мають світлішу шкіру, волосся та очі, ніж здорові члени сім'ї, а в деяких може розвинутися висип, подібний до дитячої екземи.

Форми фенілкетонурії

Хоча практично всі випадки (98-99%) фенілкетонурії є наслідком дефіциту фенілаланінгідроксилази, фенілаланін також може накопичуватися, якщо BH4 не синтезується через дефіцит дегідробепторинсинтетази або не регенерується через дефіцит дигідроптеридинредуктази. Крім того, оскільки BH4 також є кофактором тирозингідроксилази, яка бере участь у синтезі дофаміну та серотоніну, дефіцит BH4 порушує синтез нейромедіаторів, викликаючи неврологічні симптоми, незалежні від накопичення фенілаланіну.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Діагностика фенілкетонурії

У Сполучених Штатах та багатьох розвинених країнах усіх новонароджених обстежують на фенілкетонурію через 24–48 годин після народження за допомогою одного з кількох методів скринінгу крові; якщо отримують аномальні результати, діагноз підтверджують шляхом безпосереднього вимірювання рівня фенілаланіну. При класичній фенілкетонурії у пацієнтів часто спостерігається рівень фенілаланіну понад 20 мг/дл (1,2 мкмоль/л). При частковому дефіциті рівень фенілаланіну зазвичай становить менше 8–10 мг/дл, якщо немовля перебуває на звичайному раціоні (рівень понад 6 мг/дл вказує на необхідність лікування); диференціальна діагностика з класичною фенілкетонурією вимагає тесту на активність фенілаланінгідроксилази в печінці, який показує рівні від 5 до 15% від норми, або аналізу мутацій, що виявляє легкі мутації в гені. Дефіцит BH4 відрізняється від інших форм фенілкетонурії підвищеним рівнем біоптерину або неоптерину в сечі, крові або спинномозковій рідині, або в усіх цих випадках; виявлення цієї форми є важливим, оскільки стандартне лікування фенілкетонурії не запобігає пошкодженню мозку в цих випадках.

У дітей з сімей з позитивним сімейним анамнезом фенілкетонурію можна виявити пренатально за допомогою прямого тестування на мутації після біопсії ворсин хоріона або амніоцентезу.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Лікування фенілкетонурії

Лікування полягає в довічній забороні фенілаланіну в їжі. Усі натуральні білки містять близько 4% фенілаланіну, тому раціон повинен включати продукти з низьким вмістом білка (наприклад, фрукти, овочі, деякі зернові); гідролізат білка, оброблений для видалення фенілаланіну; та суміші амінокислот, що не містять фенілаланіну. Прикладами комерційних продуктів без фенілаланіну є продукти XPhe (XP Analog для немовлят, XP Maxamaid для дітей віком від 1 до 8 років, XP Maxamum для дітей старше 8 років); Phenex I та II; PhenilFree I та II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (різні); Loflex; PlexylO. Невелика кількість фенілаланіну необхідна для росту та метаболізму; її доповнюють відміряними порціями натурального білка у вигляді молока або продуктів з низьким вмістом білка.

Необхідний регулярний моніторинг рівня фенілаланіну в крові; рекомендований рівень становить 2-4 мг/дл (120-240 мкмоль/л) для дітей віком до 12 років та 2-10 мг/дл (120-600 мкмоль/л) для дітей старше 12 років. Планування харчування та лікування слід розпочинати у жінок дітородного віку до вагітності, щоб забезпечити хороший результат для дитини.

У дітей з дефіцитом BH4 лікування також включає тетрагідробіоптерин 1-5 мг/кг перорально 3 рази на день; леводопу, карбідопу та 5OH триптофан і фолієву кислоту 10-20 мг перорально один раз на день у випадках дефіциту дигідроптеридинредуктази. Однак цілі та підходи до лікування такі ж, як і при фенілкетонурії.

Який прогноз при фенілкетонурії?

Якщо адекватне лікування розпочато в перші дні життя, фенілкетонурія не розвивається. Лікування фенілкетонурії, розпочате після 2-3 років, може бути ефективним лише для контролю тяжкої гіперактивності та непіддатливих до купірування судом. Діти, народжені матерями з погано контрольованою фенілкетонурією (тобто з високим рівнем фенілаланіну) під час вагітності, мають високий ризик розвитку мікроцефалії та затримки розвитку.