Фенілпіролідон олігофрен або фенілкетонурія

За статистикою, у одного з 10-15 тисяч новонароджених виявляється генетично обумовлена нейрокогнітівного патологія - фенилпировиноградная олігофренія, яка розвивається через вродженого порушення метаболізму незамінної амінокислоти фенілаланіну.

Захворювання було вперше виявлено в 30-х роках минулого століття в Норвегії лікарем Іваром Фелінга (Ivar Foelling), який назвав її гіперфенілаланінеміей. Зараз патологію прийнято називати фенілкетонурію, її код за МКХ 10 - E70.0.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Причини фенилпировиноградной олігофренії

Генетичні причини фенилпировиноградной олігофренії - рецесивне успадкування дитиною від батьків-носіїв двох мутованих алелей ферменту фенілаланін гідроксилази (фенілаланін-4-монооксігінази). Внаслідок цього у дитини повністю або частково відсутня даний фермент, необхідний для розщеплення феніалаланіна (протеіногенних α-аміно-β-фенілпропіоновой кислоти) до тирозину [2-аміно-3- (4-гідроксифеніл) пропановой кислоти].

Генетики встановили, що патогенез даного захворювання пов'язаний з більш ніж 500 різними гомозиготними або гетерозиготними структурними мутаціями в хромосомі 12 - в генах печінкового ферменту фенілаланін гідроксилази 12q23.2 або 12q22-q24.1. Генна мутація призводить до того, що рівень цього ферменту, необхідного для окислення міститься в білкової їжі фенілаланіну, знижується в 4 і більше разів.

В результаті, з одного боку, відбувається накопичення в крові токсичних для розвитку головного мозку надлишків фенілаланіну. При цьому фенілаланін, який не може перетворюватися в тирозин, розпадається шляхом дезамінування з отриманням фенилпировиноградной кислоти (2-оксо-3-фенілпропіоновой кислоти або фенілпірувата). Ця кислота, в свою чергу, перетворюється в фенілоцтової кислоти (фенілацетат) і фенілмолочная (феніллактат), які чинять негативний вплив на клітини головного мозку і ЦНС.

З іншого боку, первинні причини фенилпировиноградной олігофренії (вроджена вада фенілаланін гідроксилази і його наслідок - надлишок фенілалаланіна) призводять до зниження в головному мозку рівнів інших амінокислот (триптофану, треоніну, метіоніну, валіну, ізолейцину, лейцину), що повністю порушує процес біосинтезу передають нервові імпульси нейротрансмітерів - дофаміну і норадреналіну - і викликає прогресуюче порушення розумового і фізичного розвитку дітей.

[8], [9], [10], [11]

Симптоми фенилпировиноградной олігофренії

Надлишок фенілаланіну в організмі проявляється у немовлят, і його перші ознаки: млявість і сонливість; проблеми з ссанням; судоми; блювота; ураження епідермісу екзематозного характеру; затхлий (мишачий) запах тіла, сечі і дихання (через підвищений вміст фенілацетат, окисляющегося в фенілкетони).

Спостерігаються такі типові симптоми фенилпировиноградной олігофренії, як затримка росту; м'язові гіперкінези, тремор або зниження м'язового тонусу; психотичні напади, супроводжувані невмотивованої дратівливістю і озлобленням; зниження інтелектуальних можливостей або розумова відсталість.

Також у дітей з фенілкетонурією виражена гипопигментация - значно більше світла і тонка шкіра, колір волосся і очей в порівнянні з батьками. Безпосередньою причиною даного симптому є недолік тирозину, при окисленні якого в меланоцитах епідермісу утворюється пігмент меланін.

Як відзначають фахівці в галузі дитячої психіатрії, клінічна картина фенилпировиноградной олігофренії залежить від ступеня пошкодження клітин мозку, і немовля з патологією може здаватися нормальним протягом перших кількох місяців життя. Якщо захворювання не було виявлено відразу після народження, і дитина тривалий час не отримував лікування, то випливають наслідки: необоротне ушкодження мозку і його ускладнення у вигляді важкої або глибокої розумової відсталості (імбецильності або ідіотії).

І тоді можуть бути наступні симптоми фенилпировиноградной олігофренії: низький зріст, черепно-лицьові аномалії (мікроцефалія, видатна вперед верхня щелепа, широко розставлені зуби, порушення розвитку зубної емалі), підвищення м'язового тонусу і сухожильних рефлексів, гіперактивність, погана координація рухів і незграбна хода, підвищена дратівливість та інші поведінкові і неврологічні проблеми аж до психічних розладів.

Діагностика олігогідратів фенілпіридинону

Надзвичайно важливі рання діагностика фенилпировиноградной олігофренії і невідкладне лікування, які знижують ризик розвитку розумової відсталості з 80-90% до 6-8% (за даними CLIMB - Національного інформаційного центру по метаболічним хвороб, Великобританія).

Для цього у немовлят на третій-четвертий день після народження (у виняткових обставинах між 5 і 8 днем) повинен проводитися неонатальний скринінг на фенілкетонурію шляхом мікробіологічного аналізу крові на вміст фенілаланіну - так званий тест Гатрі (Guthrie test).

Біохімічні аналізи сечі на наявність фенілпірувата також виявляють фенілкетонурію у новонароджених, але цей аналіз слід робити тільки через 10-12 діб з моменту народження. Тому міжнародним діагностичним стандартом є визначення концентрації фенілаланіну в плазмі крові.

Сучасна інструментальна діагностика на базі таких нових технологій, як тандемна мас-спектрометрії, дозволяє виявляти багато вроджені порушення обміну речовин, що ведуть до дефектів інтелекту. Таким чином забезпечується диференціальна діагностика генетичних патологій метаболічного характеру, в тому числі: галактоземии, кетонурии (порушення метаболізму лейцину, ізолейцину і валіну), гомоцистинурии, глутаровой ацидурія, ізовалеріанової ацидемії, серповидно-клітинної анемії, тірозінеміі, вродженого гіпотиреозу і ін.

[12], [13], [14], [15], [16],

Лікування олігогідратів фенілпіридину

Дієтотерапія - практично єдине ефективне лікування фенилпировиноградной олігофренії, що дає можливість нормально розвиватися мозку. Але при початку лікування дітей старше трьох-чотирьох років, вже виникли симптоми патології дієтотерапія не усуне.

Грудні діти з дефіцитом фенілаланін гідроксилази не можуть вживати материнське молоко, і для них існують спеціальні суміші без фенілаланіну - Лофеналак (Lofenalac), Афенілак (Afenilak), Aminogran, Milupa pku1 (pku2 і pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Дієта виключає вживання м'яса, риби, птиці, молока, яєць, сиру, сиру, морозива, бобових, горіхів і багатьох інших продуктів, що містять білок. В якості харчового замінника заборонених продуктів для підтримки балансу протеїнів в організмі застосовується гідролізат казеїну - витягнута з молочного білка суміш амінокислот без фенілаланіну (препарати Берлофан або Іпофенат).

Якщо раніше лікарі вважали, що прийом сумішей без фенілаланіну і дотримання спеціальної дієти повинні тривати до 10 років (тобто до закінчення процесів мієлінізації мозку), то в даний час відомо, що припинення лікування може призвести до більш інтенсивного перебігу фенилпировиноградной олігофренії і незворотних наслідків. У той час як пацієнти, що дотримують обмеження в харчуванні, не показують будь-яких симптомів.

На сьогоднішній день ліки для лікування фенилпировиноградной олігофренії (фенілкетонурії) представлені препаратом Куваєв (Kuvan) на основі сапроптеріна дигідрохлориду - синтетичного замінника кофактора ферменту фенілаланін гідроксилази тетрагідробіоптеріна (BH4). Таблетки Куваєв, розчинені у воді, приймаються раз на добу - вранці, під час їжі. Доза розраховується індивідуально - відповідно до маси тіла пацієнта (по 10 мг на кілограм). Серед побічних ефектів лікарського засобу зазначаються водянисті виділення з носа, закладеність носа, головний біль, біль в гортані, блювота, пронос, зрідка - біль в області живота. Прийом даного препарату не скасовує антіфенілаланіновой дієти. В інструкції до ліків відзначається, що його застосування дітям молодше чотирьох років не досліджувалося.

При цьому лікування фенилпировиноградной олігофренії ведеться при постійному моніторингу рівня фенілаланіну в крові.

Фенілпіровиноградна олігофренія або фенілкетонурія - захворювання спадкове і не може бути попереджено. Однак при плануванні народження дітей можлива профілактика - ферментний аналіз крові і генетичний аналіз на встановлення носійства мутантного гена майбутніми батьками. Аналізи на фенілаланін в крові також можливо проводити під час вагітності.

Як пише Журнал спадкових порушень обміну речовин (Journal of Inherited Metabolic Disease), «прогноз пацієнтів з даною патологією при відсутності лікування - максимальна тривалість життя до 30 років в статусі інваліда з важкими порушеннями функцій мозку (оскільки рівень фенілаланіну в крові буде збільшуватися з плином часу ), а при лікуванні - до похилого віку, із здобуттям вищої утворення та успішною кар'єрою ».