Фотодинамічна терапія раку

В останні роки в лікуванні онкологічних захворювань все більша увага приділяється розробці таких методів, як фотодинамічна терапія раку. Суть методу полягає в селективному накопиченні фотосенсибілізатора після внутрішньовенного або місцевого введення з подальшим опроміненням пухлини лазерним або нелазерним джерелом світла з довжиною хвилі, що відповідає спектру поглинання сенсибілізатора. У присутності кисню, розчиненого в тканинах, відбувається фотохімічна реакція з утворенням синглетного кисню, який пошкоджує мембрани та органели пухлинних клітин і викликає їх загибель.

Фотодинамічна терапія раку, крім прямого фототоксичного впливу на пухлинні клітини, також порушує кровопостачання пухлинної тканини через пошкодження ендотелію судин у зоні впливу світла, цитокінові реакції, спричинені стимуляцією вироблення фактора некрозу пухлини, активацією макрофагів, лейкоцитів та лімфоцитів.

Фотодинамічна терапія раку має перевагу над традиційними методами лікування завдяки селективному знищенню злоякісних пухлин, можливості проведення кількох курсів лікування, відсутності токсичних реакцій, імуносупресивної дії, місцевих та системних ускладнень, а також можливості проведення лікування в амбулаторних умовах.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Як проводиться фотодинамічна терапія при раку?

Фотодинамічна терапія раку проводиться за допомогою сенсибілізаторів, які, крім високої ефективності, мають також інші характеристики: відповідний спектральний діапазон та високий коефіцієнт поглинання сенсибілізатора, флуоресцентні властивості, фотостабільність до впливу випромінювання, що використовується для проведення такого методу лікування, як фотодинамічна терапія раку.

Вибір спектрального діапазону пов'язаний з глибиною терапевтичного впливу на новоутворення. Найбільшу глибину впливу можуть забезпечити сенсибілізатори з довжиною хвилі спектрального максимуму, що перевищує 770 нм. Флуоресцентні властивості сенсибілізатора відіграють важливу роль у розробці тактики лікування, оцінці біорозподілу препарату та контролі результатів.

Основні вимоги до фотосенсибілізаторів можна сформулювати наступним чином:

• висока селективність до ракових клітин та слабке затримування в нормальних тканинах;
• низька токсичність та легке виведення з організму;
• слабке накопичення в шкірі;
• стабільність під час зберігання та введення в організм;
• хороша люмінесценція для надійної діагностики пухлин;
• високий квантовий вихід триплетного стану з енергією щонайменше 94 кДж/моль;
• інтенсивний максимум поглинання в області 660 - 900 нм.

Фотосенсибілізатори першого покоління, що належать до класу гематопорфіринів (фотофрин-1, фотофрин-2, фотогем тощо), є найпоширенішими препаратами для фотодіабетичної терапії в онкології. У медичній практиці похідні гематопорфірину, які називаються фотофрином у США та Канаді, фотосаном у Німеччині, NrD у Китаї та фотогемом у Росії, широко використовуються у всьому світі.

Фотодинамічна терапія раку ефективна із застосуванням цих препаратів при таких нозологічних формах: обструктивне злоякісне новоутворення стравоходу, пухлини сечового міхура, ранні стадії пухлини легень, стравохід Барретта. Повідомляється про задовільні результати лікування ранніх стадій злоякісних новоутворень області голови та шиї, зокрема, гортані, ротової та носової порожнин, носоглотки. Однак Фотофрин має й ряд недоліків: неефективне перетворення світлової енергії в цитотоксичні продукти; недостатня селективність накопичення в пухлинах; світло з необхідною довжиною хвилі не проникає дуже глибоко в тканини (максимум 1 см); зазвичай спостерігається шкірна фотосенсибілізація, яка може тривати кілька тижнів.

У Росії було розроблено перший вітчизняний сенсибілізатор Фотогем, який пройшов клінічні випробування між 1992 і 1995 роками та був схвалений для медичного застосування в 1996 році.

Спроби обійти проблеми, що виникали під час використання Фотофріну, призвели до розробки та вивчення фотосенсибілізаторів другого та третього поколінь.

Одними з представників другого покоління фотосенсибілізаторів є фталоціаніни – синтетичні порфірини зі смугою поглинання в діапазоні 670 – 700 нм. Вони можуть утворювати хелатні сполуки з багатьма металами, переважно з алюмінієм та цинком, і ці діамагнітні метали посилюють фототоксичність.

Через дуже високий коефіцієнт екстинкції в червоному спектрі фталоціаніни видаються дуже перспективними фотосенсибілізаторами, але суттєвими недоліками в їх використанні є тривалий період фототоксичності шкіри (до 6 - 9 місяців), необхідність суворого дотримання світлового режиму, наявність певної токсичності, а також тривалі ускладнення після лікування.

У 1994 році розпочалися клінічні випробування препарату фотосенс-алюміній-сульфофталоціанін, розробленого колективом авторів на чолі з членом-кореспондентом Російської академії наук (РАН) Г. Н. Ворожцовим. Це було перше використання фталоціанінів у такому лікуванні, як фотодинамічна терапія раку.

Представниками другого покоління сенсибілізаторів також є хлорини та хлориноподібні сенсибілізатори. Структурно хлорин є порфірином, але має на один подвійний зв'язок менше. Це призводить до значно більшого поглинання на довжинах хвиль, зміщених далі в червоний спектр, порівняно з порфіринами, що певною мірою збільшує глибину проникнення світла в тканини.

Фотодинамічна терапія раку проводиться з використанням кількох хлоринів. До їх похідних належить новий сенсибілізатор фотолон. Він містить комплекс тринатрієвих солей хлорину Е-6 та його похідних з низькомолекулярним медичним полівінілпіролідоном. Фотолон вибірково накопичується в злоякісних пухлинах і при локальному впливі монохроматичного світла з довжиною хвилі 666 - 670 нм забезпечує фотосепсибілізуючий ефект, що призводить до пошкодження пухлинної тканини.

Фотолон також є високоінформативним діагностичним інструментом для спектрофлуоресцентних досліджень.

Бактеріохлорофілід серин – сенсибілізатор третього покоління, один з небагатьох відомих водорозчинних сенсибілізаторів з робочою довжиною хвилі, що перевищує 770 нм. Бактеріохлорофілід серин забезпечує достатньо високий квантовий вихід синглетного кисню та має прийнятний квантовий вихід флуоресценції в ближньому інфрачервоному діапазоні. За допомогою цієї речовини було проведено успішне фотодинамічне лікування меланоми та деяких інших новоутворень на експериментальних тваринах.

Які ускладнення фотодинамічної терапії при раку?

Фотодинамічна терапія раку часто ускладнюється фотодерматозами. Їх розвиток зумовлений накопиченням фотосенсибілізатора (окрім пухлини) у шкірі, що призводить до патологічної реакції під впливом денного світла. Тому пацієнти після ФДТ повинні дотримуватися світлового режиму (захисні окуляри, одяг, що захищає відкриті частини тіла). Тривалість світлового режиму залежить від типу фотосенсибілізатора. При використанні фотосенсибілізатора першого покоління (похідні гематопорфірину) цей період може становити до одного місяця, при використанні фотосенсибілізатора другого покоління з фталоціанінів – до шести місяців, хлорів – до кількох днів.

Окрім шкіри та слизових оболонок, сенсибілізатор може накопичуватися в органах з високою метаболічною активністю, зокрема в нирках та печінці, з порушенням функціональної здатності цих органів. Цю проблему можна вирішити, використовуючи місцевий (внутрішньотканинний) метод введення сенсибілізатора в пухлинну тканину. Це виключає накопичення препарату в органах з високою метаболічною активністю, дозволяє збільшити концентрацію фотосенсибілізатора та позбавляє пацієнтів необхідності дотримуватися світлового режиму. При місцевому введенні фотосенсибілізатора зменшується витрата препарату та вартість лікування.

Перспективи застосування

Наразі фотодинамічна терапія раку широко використовується в онкологічній практиці. У науковій літературі є повідомлення про застосування фотодинамічної терапії раку при хворобі Барретта та інших передракових процесах слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Згідно з ендоскопічними дослідженнями, у всіх пацієнтів з епітеліальною дисплазією слизової оболонки стравоходу та хворобою Барретта після ФДТ не спостерігалося залишкових змін слизової оболонки та підлеглих тканин. У всіх пацієнтів, які отримували ФДТ, спостерігалася повна абляція пухлини з обмеженням росту пухлини слизовою оболонкою шлунка. Водночас ефективне лікування поверхневих пухлин за допомогою ФДТ дозволило оптимізувати лазерні технології паліативного лікування обструктивних процесів у стравоході, жовчовивідних шляхах та колоректальній патології, а також подальше встановлення стентів у цієї категорії пацієнтів.

У науковій літературі описані позитивні результати після ФДТ з використанням нового фотосенсибілізатора фотодитазину. При пухлинах легень фотодинамічна терапія раку може стати методом вибору при двосторонньому ураженні бронхіального дерева у випадках, коли хірургічне втручання на протилежній легені неможливе. Проводяться дослідження щодо застосування ФДТ при злоякісних новоутвореннях шкіри, м’яких тканин, шлунково-кишкового тракту, метастазах злоякісних новоутворень молочної залози тощо. Отримані обнадійливі результати інтраопераційного застосування ФДТ при новоутвореннях черевної порожнини.

Оскільки під час фотодіалізаційної терапії (ФДТ) у поєднанні з гіпертермією, гіперглікемією, біотерапією або хіміотерапією було виявлено збільшення апоптозу трансформованих клітин, ширше використання таких комбінованих підходів у клінічній онкології видається виправданим.

Фотодинамічна терапія раку може бути методом вибору при лікуванні пацієнтів з тяжкою супутньою патологією, функціональною нерезектабельністю пухлин з множинними ураженнями, неефективністю лікування традиційними методами та паліативними втручаннями.

Удосконалення лазерної медичної технології шляхом розробки нових фотосенсибілізаторів та засобів транспортування світлових потоків, оптимізація методів покращать результати фотодіалізаційної терапії пухлин різної локалізації.