Фотодинамічна терапія раку

В останні роки при лікуванні онкологічних захворювань все більшу увагу приділяють розробці таких методів, як фотодинамічна терапія раку. Суть методу полягає у виборчому накопиченні фотосенсибілізатора після внутрішньовенного або місцевого введення з наступним опроміненням пухлини лазерним або нелазерних джерелом світла з довжиною хвилі, відповідної спектру поглинання сенсибілізатора. У присутності кисню, розчиненого в тканинах, відбувається фотохімічна реакція з генерацією синглетного кисню, який пошкоджує мембрани і органели пухлинних клітин і викликає їх загибель.

Фотодинамічна терапія раку крім прямого фототоксичних впливу на пухлинні клітини, також порушує кровопостачання пухлинної тканини за рахунок пошкодження ендотелію кровоносних судин в зоні впливу світла, ЦИТОКІНОВИЙ реакції, обумовлені стимуляцією продукції фактора некрозу новоутворення, активацією макрофагів, лейкоцитів і лімфоцитів.

Фотодинамічна терапія раку вигідно відрізняється від традиційних методів лікування вибірковістю ураження злоякісних пухлин, можливістю проведення курсової лікування, відсутністю токсичних реакцій, імунодепресивної дії, місцевих і системних ускладнень, можливістю проводити лікування в амбулаторних умовах.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Як проводиться фотодинамічна терапія раку?

Фотодинамічної терапія раку проводиться за допомогою використання сенсибілізаторів, які поряд з високою ефективністю мають і інші характеристики: відповідний спектральний діапазон і високий коефіцієнт поглинання сенсибілізатора, флюоресцентні властивості, фотоустойчівость до впливу випромінювання, що використовується для проведення такого методу лікування, як фотодинамічна терапія раку.

Вибір спектрального діапазону пов'язаний з глибиною терапевтичного впливу на новоутворення. Найбільшу глибину впливу можуть забезпечити сенсибілізатори з довжиною хвилі спектрального максимуму, що перевищує 770 нм. Флюоресцентні властивості сенсибілізатора грають важливу роль при виробленні тактики лікування, оцінці біораспределенія препарату, контроль результатів.

Основні вимоги до фотосенсибілізатори можна сформулювати наступним чином:

• висока селективність до ракових клітин і слабка затримка в нормальних тканинах;
• низька токсичність і легке виведення з організму;
• слабке накопичення в шкірі;
• стійкість при зберіганні і введенні в організм;
• хороша люмінесценція для надійної діагностики пухлини;
• високий квантовий вихід триплетного стану з енергією не менше 94 кДж / моль;
• інтенсивний максимум поглинання в області 660 - 900 нм.

Фотосенсибілізатори першого покоління, що відносяться до класу гематопорфірину (фотофріна-1, фотофріна-2, Фотогем і ін.), Є найбільш поширеними препаратами для проведення ФДТ в онкології. У медичній практиці в усьому світі широко використовують похідні гематопорфірину під назвою фотофріна в США і Канаді, фотосайті в Німеччині, НРР в Китаї і Фотогем в Росії.

Фотодинамічна терапія раку ефективна з використанням даних препаратів при наступних нозологічних формах: обструктивному злоякісному новоутворенні стравоходу, пухлинах сечового міхура, ранніх стадіях пухлини легені, езофагіті Барретта. Повідомлено про задовільні результати лікування ранніх стадій злоякісних новоутворень області голови і шиї, зокрема, гортані, ротової і носової порожнини, а також носоглотки. Однак фотофріна має і ряд недоліків: малоефективно перетворення енергії світла в цитотоксические продукти; недостатня вибірковість накопичення в пухлинах; світло з вимагається довжиною хвилі не дуже глибоко проникає в тканини (максимум на 1 см); зазвичай спостерігається шкірна фотосенсибілізація, яка може тривати кілька тижнів.

У Росії був розроблений перший вітчизняний барвник Фотогем, який в період з 1992 по 1995 р пройшов клінічну перевірку і з 1996 р дозволений для медичного застосування.

Спроби обминути проблеми, що проявилися при використанні фотофріна, привели до появи і вивчення фотосенсибилизаторов другого-третього поколінь.

Одним з представників фотосенсибилизаторов другого покоління є фталоцианинов - синтетичні порфірини з смугою поглинання в діапазоні 670 - 700 нм. Вони можуть утворювати хелатні сполуки з багатьма металами, головним чином з алюмінієм і цинком, і ці діамагнітниє метали підсилюють фототоксічность.

Завдяки дуже високому коефіцієнту екстинкції в червоному спектрі фталоцианинов представляються надзвичайно перспективними фотосенсибилизаторами, але значними недоліками при їх використанні є тривалий період шкірної фототоксичности (до 6 - 9 міс), необхідність дуже строго дотримуватися світловий режим, наявність певної токсичності, а також віддалені ускладнення після лікування.

У 1994 р розпочато клінічні випробування препарату Фотосенс-алюміній-сульфофталоціаніна, розробленого колективом авторів на чолі з членом-кореспондентом Російської академії наук (РАН) Г. Н. Ворожцова. Це було перше використання фталоцианинов при такому лікуванні, як фотодинамічна терапія раку.

Представниками другого покоління сенсибілізаторів також є хлорину і хлоріноподобние сенсибілізатори. Структурно хлорин є порфирин, але має на одну подвійну зв'язок менше. Це веде до істотно більшого поглинання на довжинах хвиль, зміщених далі в область червоного спектра в порівнянні з порфиринами, що певною мірою збільшує глибину проникнення світла в тканини.

Фотодинамічна терапія раку проводиться з використанням декількох хлорину. До їх похідних відноситься новий барвник фотолон. Він містить комплекс трінатріевих солей хлорину Е-6 і його похідних з низькомолекулярних медичним полівінілпіролідоном. Фотолон вибірково накопичується в злоякісних пухлинах і при локальному впливі монохроматичного світла з довжиною хвилі 666 - 670 нм забезпечує фотосепсібілізірующій ефект, що призводить до пошкодження пухлинної тканини.

Фотолон є також високоінформативним діагностичним засобом при спектрофлюоресцентном дослідженні.

Бактеріохлорофіллід-серин - барвник третього покоління - один з небагатьох відомих водорозчинних сенсибілізаторів з робочою довжиною хвилі, що перевищує 770 нм. Бактеріохлорофіллід-серин забезпечує досить високий квантовий вихід синглетного кисню і володіє прийнятним квантовим виходом флуоресценції в ближньому інфрачервоному діапазоні. З використанням цієї речовини на експериментальних тварин було проведено успішне фотодинамічної лікування меланоми і деяких інших новоутворень.

Які ускладнення має фотодинамічна терапія раку?

Фотодинамічна терапія раку часто ускладнюється фотодерматоз. Їх розвиток зумовлений накопиченням фотосенсибілізатора (крім пухлини) в шкірі, що призводить під впливом денного світла до виникнення патологічної реакції. Тому пацієнтам після ФДТ необхідно дотримуватися світловий режим (захисні окуляри, одяг, що захищає відкриті долі тіла). Тривалість світлового режиму залежить від виду фотосенсибілізатора. При використанні фотосенсибілізатора першого покоління (похідні гематопорфірину) цей термін може бути тривалістю до одного місяця, при використанні фотосенсибілізатора другого покоління фталоцианинов - до шести місяців, хлорину - до декількох днів.

Крім шкіри і слизових оболонок, барвник може накопичуватися в органах з високою метаболічною активністю, зокрема в нирках і печінці, з порушенням функціональної здатності цих органів. Ця проблема може бути вирішена шляхом використання локального (внутритканевого) способу введення сенсибілізатора в пухлинну тканину. Він виключає накопичення препарату в органах з високою метаболічною активністю, дозволяє збільшити концентрацію фотосенсибілізатора і позбавляє пацієнтів від необхідності дотримуватися світловий режим. При локальному введенні фотосенсибілізатора знижується витрата препарату і вартість лікування.

Перспективи застосування

В даний час фотодинамічна терапія раку широко використовується в онкологічній практиці. У науковій літературі є повідомлення, коли фотодинамічна терапія раку використовувалася при хворобі Баррета і інших передпухлинних процесах слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Відповідно до проведених ендоскопічних досліджень у всіх хворих з епітеліальної дисплазією слизової оболонки стравоходу і хворобою Барретта після проведення ФДТ не було відзначено будь-яких залишкових змін на слизовій оболонці і в підлягають тканинах. Повну абляцию пухлини у всіх пацієнтів, які отримували ФДТ, спостерігали при обмеженні зростання пухлини в межах слизової оболонки шлунка. При цьому ефективне лікування поверхнево-розташованих пухлин методом ФДТ дозволило оптимізувати лазерну технологію паліативного лікування обструктивних процесів стравоходу, жовчовивідних шляхів, і колоректальний патології, а також подальшу установку стента даної категорії пацієнтів.

У науковій літературі описані позитивні результати після ФДТ з застосуванням нового фотосенсибілізатора фотодітазіна. При пухлинах легкого фотодинамічна терапія раку може стати методом вибору при двосторонньому ураженні бронхіального дерева в тих випадках, коли виконання хірургічної операції на протилежному легкому неможливо. Проводять дослідження із застосування ФДТ при злоякісних новоутвореннях шкіри, м'яких тканин, шлунково-кишкового тракту, метастазах злоякісних новоутворень молочної залози та ін. Отримано обнадійливі результати интраоперационного застосування ФДТ новоутворень черевної порожнини.

Оскільки виявлено посилення апоптозу трансформованих клітин при ФДТ в поєднанні з гіпертермією, гіперглікемією, БІОТЕРАПІЇ або хіміотерапією, представляється виправданим більш широке застосування таких комбінованих підходів в клінічній онкології.

Фотодинамічна терапія раку може бути методом вибору при лікуванні хворих з вираженою супутньою патологією, функціональної нерезектабельних пухлин при множині ураженні, неефективності лікування традиційними методами, при паліативних втручань.

Удосконалення лазерної медичної технології за рахунок розробки нових фотосенсибилизаторов і засобів транспортування світлових потоків, оптимізація методик дозволять поліпшити результати ФДТ пухлин різних локалізацій.